卵圓孔未閉并發(fā)心源性栓塞的危險(xiǎn)因素分析、預(yù)測(cè)模型建立及驗(yàn)證

摘要目的：探討卵圓孔未閉（PFO）病人并發(fā)心源性栓塞（CE）的影響因素，構(gòu)建并驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型。方法：回顧性分析2020年1月—2022年6月我院收治的412例PFO病人的臨床資料，按照7∶3的比例分為建模組（288例）與驗(yàn)證組（124例）。在建模組中，依據(jù)病人就診時(shí)是否并發(fā)CE分為并發(fā)組（71例）與未并發(fā)組（217例），采用Logistic回歸分析法篩選PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并據(jù)此構(gòu)建PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。模型分別在建模組和試驗(yàn)組作內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，采用Bootstrap自抽樣法與一致性指數(shù)（C-index）評(píng)價(jià)模型的符合度，并通過(guò)校準(zhǔn)曲線與受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)模型的精準(zhǔn)度與區(qū)分度。結(jié)果：建模組與驗(yàn)證組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；建模組PFO病人CE發(fā)生率為24.65%（71/288）；經(jīng)Logistic回歸分析顯示，男性、年齡、合并高血壓、高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm、纖維蛋白原水平均是PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；內(nèi)部驗(yàn)證與外部驗(yàn)證的C-index分別為0.849，0.837，建模組與驗(yàn)證組的校準(zhǔn)曲線均與理想曲線貼合良好，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.817，0.804，列線圖具有良好的精準(zhǔn)度與區(qū)分度。結(jié)論：男性、年齡、合并高血壓、高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm、纖維蛋白原水平均是PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立的列線圖模型對(duì)PFO病人并發(fā)CE的預(yù)測(cè)效能良好，可高效篩選并發(fā)CE的高危PFO病人。

關(guān)鍵詞卵圓孔未閉；心源性栓塞；影響因素；列線圖模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.026

卵圓孔未閉（PFO）是指胎兒出生后心臟房間隔的原發(fā)隔未與繼發(fā)隔完全融合，是一類常見(jiàn)的先天性心臟疾病，在成年人中的發(fā)病率約為25%［1-2］。心源性栓塞（CE）是指源自心臟的栓子隨血液進(jìn)入腦動(dòng)脈導(dǎo)致的血管堵塞，是一類常見(jiàn)的腦卒中類型，占腦卒中的14%～30%［3］。PFO病人未閉卵圓孔的直徑為1～19 mm，足以使較大的栓子通過(guò)并參與到體循環(huán)中，而當(dāng)血栓運(yùn)輸至腦部堵塞大腦動(dòng)脈干、皮質(zhì)分支時(shí)會(huì)影響腦部血液供應(yīng)，使PFO病人容易并發(fā)CE等腦血管疾?。?］。PFO病人一旦并發(fā)CE，將極大程度增加病人的致死率、致殘率，故識(shí)別PFO病人并發(fā)CE的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床及早干預(yù)至關(guān)重要［5］。列線圖模型是一種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可定量預(yù)測(cè)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確性好、穩(wěn)定性高［6］。本研究回顧性分析412例PFO病人的臨床資料，篩選其并發(fā)CE的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建列線圖模型并驗(yàn)證其效能，以期為臨床準(zhǔn)確、高效篩選并發(fā)CE的高危PFO病人提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2020年1月—2022年6月我院收治的412例PFO病人的臨床資料，將所有病人按照7∶3的比例分為建模組（288例）和驗(yàn)證組（124例）。本研究獲得九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《卵圓孔未閉與心腦血管疾病》［7］中PFO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖造影檢查證實(shí)；PFO并發(fā)CE的診斷方法參照《心源性卒中診斷中國(guó)專家共識(shí)（2020）》［8］中CE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)影像學(xué)檢查確診；病人在入院前均未進(jìn)行相關(guān)治療；年齡＞18歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦出血型腦卒中者；原發(fā)性CE病人；合并煙霧病、腦靜脈系統(tǒng)血栓等顱內(nèi)血管性病變者；合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、心房顫動(dòng)、心肌梗死等除PFO以外的其他心臟疾病；合并肝、肺、腎等其他重要臟器嚴(yán)重功能損傷；合并良性、惡性腫瘤；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病等；1年內(nèi)有腦卒中發(fā)病史者。

1.3資料收集

收集病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史（平均每日吸煙數(shù)量≥1支，持續(xù)時(shí)間＞1年）、飲酒史（平均每周飲酒量＞50 g，時(shí)間超過(guò)半年）、腦梗死家族史、合并糖尿病、合并高血壓、合并高脂血癥、合并高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑大小、右向左分流（RLS）級(jí)別、纖維蛋白原水平、并發(fā)CE情況等資料［9］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；采用R 3.5.3軟件包構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，采用Bootstrap自抽樣法進(jìn)行驗(yàn)證，并采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）；繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)列線圖的一致性；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)列線圖的區(qū)分度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

建模組與驗(yàn)證組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2并發(fā)組與未并發(fā)組一般資料比較

建模組288例PFO病人中并發(fā)CE者71例，發(fā)生率為24.65%（71/288）。并發(fā)組與未并發(fā)組BMI、飲酒史、腦梗死家族史、高脂血癥占比及RLS分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；并發(fā)組男性、吸煙史、合并糖尿病、合并高血壓、合并高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm占比及年齡、纖維蛋白原水平均高于未并發(fā)組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3PFO病人并發(fā)CE的危險(xiǎn)因素分析

將表2中P＜0.1的因素作為自變量，將PFO病人是否并發(fā)CE作為因變量納入Logistic回歸模型中，具體賦值情況：性別（女性＝0，男性＝1）、年齡（實(shí)測(cè)值）、吸煙史（無(wú)＝0，有＝1）、糖尿?。o(wú)＝0，有＝1）、高血壓（無(wú)＝0，有＝1）、高同型半胱氨酸血癥（無(wú)＝0，有＝1）、卵圓孔直徑（＜2 mm＝0，≥2 mm＝1）、纖維蛋白原水平（實(shí)測(cè)值）、是否并發(fā)CE（否＝0，是＝1）。結(jié)果顯示：男性、年齡、合并高血壓、合并高同型半管氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm、纖維蛋白原水平均是PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4建立PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型

基于Logistic多因素分析的結(jié)果構(gòu)建PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。詳見(jiàn)圖1。

2.5列線圖模型驗(yàn)證

在建模組與驗(yàn)證組中，采用Bootstrap自抽樣法和C-index對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，自抽樣1 000次，C-index分別為0.849，0.837。建模組與驗(yàn)證組的校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼合良好，提示PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型具有良好的精準(zhǔn)度，校準(zhǔn)曲線詳見(jiàn)圖2。繪制ROC曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，建模組AUC為0.817［95%CI（0.767，0.860）］，驗(yàn)證組AUC為0.804［95%CI（0.753，0.848）］，均提示列線圖模型具有良好的區(qū)分度，ROC曲線詳見(jiàn)圖3。

3討論

PFO是一類常見(jiàn)的先天性心臟結(jié)構(gòu)異常，正常情況下PFO并不存在實(shí)質(zhì)性的血流動(dòng)力學(xué)，但當(dāng)病人因咳嗽、噴嚏、大笑等行為引起右心房壓力驟增時(shí)，會(huì)引發(fā)一過(guò)性的右向左分流，進(jìn)而易引起CE［10］。PFO病人一旦并發(fā)CE，會(huì)產(chǎn)生半身不遂、癡呆等不良后果，即使治療后仍然存在嚴(yán)重的后遺癥，影響病人的生活質(zhì)量。因此，準(zhǔn)確、高效評(píng)估PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)非常必要。

本研究經(jīng)多因素Logistic分析顯示，男性、年齡、合并高血壓、合并高同型半管氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm、纖維蛋白原水平均是PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為PFO病人并發(fā)CE的原因是栓子通過(guò)右心系統(tǒng)循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)中，從而產(chǎn)生了反常栓塞引發(fā)缺血性腦卒中［11］。研究表明，雌激素具有擴(kuò)張大腦以及其他部位的動(dòng)脈、提升腦組織內(nèi)血液供應(yīng)量的作用，其可削弱缺血對(duì)大腦組織的損害，使得腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更小，相較于女性而言，男性病人身體中的雌激素水平偏低，故而男性PFO病人并發(fā)CE的概率更大。高血壓病人的血管壁會(huì)因血壓長(zhǎng)期偏高而受到影響，同時(shí)病人的血液處于高凝、高黏狀態(tài)，故而更易并發(fā)CE［12］。病人的年齡越大，合并傳統(tǒng)意義腦血管疾病的危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂等）越多，故而并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)越高［13］。合并高同型半胱氨酸血癥的病人同型半胱氨酸水平更高，而同型半胱氨酸是一類重要的血栓形成劑，不但影響血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，同時(shí)會(huì)影響蛋白C的活性，從而影響機(jī)體凝血功能，致使血管變窄甚至閉塞，故合并高同型半管氨酸血癥病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)更大［14］。卵圓孔直徑＞2 mm的PFO病人卵圓孔偏大，局部易形成血液渦流、血栓、房間隔膨出瘤等，當(dāng)病人的右心房壓力升高并超過(guò)左心房壓力時(shí)，左側(cè)薄弱的原發(fā)隔會(huì)被推開，從而出現(xiàn)RLS現(xiàn)象，與此同時(shí)，靜脈系統(tǒng)中的各類栓子便可通過(guò)開放的卵圓孔進(jìn)入左心房，進(jìn)而參與體循環(huán)，后續(xù)運(yùn)輸至大腦動(dòng)脈，可引起反常栓塞，導(dǎo)致CE。纖維蛋白原是機(jī)體內(nèi)重要的凝血因子，其水平上升會(huì)導(dǎo)致血液的黏度升高，血小板聚集性增強(qiáng)，增大血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可增加纖維蛋白凝塊聚集并通過(guò)未閉合卵圓孔而引發(fā)腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，故而其水平越高，并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)越大［15］。基于以上分析結(jié)果，建議臨床上加大對(duì)男性、年齡偏大、合并有高血壓、高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm以及纖維蛋白原水平高的PFO病人的關(guān)注度，以預(yù)防CE的發(fā)生，提升病人的生存質(zhì)量以及生存率。

本研究基于以上危險(xiǎn)因素構(gòu)建了PFO病人并發(fā)CE的分線預(yù)測(cè)列線圖模型，并進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)建模組和驗(yàn)證組中校準(zhǔn)曲線均與理想曲線較好貼合，C-index分別為0.849與0.837，ROC曲線的AUC分別為0.817與0.804，表明PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖具有良好的區(qū)分度與準(zhǔn)確性，預(yù)測(cè)效能良好。風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型將PFO病人并發(fā)CE的危險(xiǎn)因素以直觀、量化的形式呈現(xiàn)，使得風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更加簡(jiǎn)單、容易操作，可視化的圖像也使CE風(fēng)險(xiǎn)更好理解，同時(shí)此模型將年齡、性別、合并癥等多重危險(xiǎn)因素融入到PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，以各因素總分評(píng)估CE風(fēng)險(xiǎn)，使得評(píng)估更加全面、客觀，準(zhǔn)確性更好［16-17］。但本研究尚存在不足，單中心研究所選擇的樣本可能存有一定程度的偏倚，在臨床推廣時(shí)存在一定的局限性，還需后期與多個(gè)單位合作進(jìn)行多中心研究，對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證與完善，提升模型的預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，男性、年齡、合并高血壓、合并高同型半胱氨酸血癥、卵圓孔直徑≥2 mm、纖維蛋白原水平均是PFO病人并發(fā)CE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于以上危險(xiǎn)因素構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型對(duì)PFO病人并發(fā)CE的風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)效能，有助于篩選PFO并發(fā)CE高危人群，進(jìn)而為早期的預(yù)防治療提供干預(yù)指導(dǎo)。

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（收稿日期：2022-09-26）

（本文編輯鄒麗）