新型血清學(xué)指標(biāo)在評估轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者肝病進(jìn)展中的作用

王源 劉懷鄂 丁潔 王晴晴 王愛麗 孫慧 曹惠

摘要：抗病毒治療是國內(nèi)外慢性乙型肝炎管理指南中改善預(yù)后的基礎(chǔ)治療措施。但對于轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者，準(zhǔn)確評價肝炎進(jìn)展程度，篩選合適的需要抗病毒的患者成為臨床難題。為了能夠客觀、準(zhǔn)確的評價此類患者肝臟炎癥活動程度，除了開展傳統(tǒng)的肝組織活檢外，越來越多的無創(chuàng)評估指標(biāo)被人們所關(guān)注。本文將近年來研究中發(fā)現(xiàn)的能夠反映正常轉(zhuǎn)氨酶水平的慢性HBV感染者肝臟炎癥和/或纖維化程度的新型血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜述，希望為此類患者抗病毒決策提供參考。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎， 慢性； 血清學(xué)； 轉(zhuǎn)氨酶類

基金項目：云南省高層次衛(wèi)生人才項目（H-2017071）；??? 云南省教育廳科學(xué)研究基金項目（2021J0239）

Role of new serological markers in evaluating the progression of liver disease in patients with chronic HBV infection and normal aminotransferases

WANG Yuan1， LIU Huaie1， DING Jie2， WANG Qingqing2， WANG Aili1， SUN Hui1， CAO Hui1. （1. Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650032， China; 2. Department of Hepatology， The Third Peoples Hospital of Kunming， Kunming 650032， China）

Corresponding author：

LIU Huaie，liuhuaie@163.com （ORCID：0000-0003-0962-2474）

Abstract：

Antiviral therapy is the basic treatment method for improving prognosis recommended in the management guidelines of chronic hepatitis B in China and globally. For patients with chronic HBV infection and normal transaminases， it is difficult in clinical practice to accurately evaluate the progression of hepatitis and identify suitable patients who need antiviral therapy. In order to objectively and accurately evaluate the degree of liver inflammatory activity in such patients， more and more noninvasive evaluation indicators have been used in addition to conventional liver biopsy. This article reviews the new serological indicators that can reflect the degree of liver inflammation and/or fibrosis in patients with chronic HBV infection and normal aminotransferase levels， hoping to provide a reference for antiviral decision-making in these patients.

Key words：

Hepatitis B， Chronic； Serology； Transaminase

Research funding：

Yunnan Province High-level Health Talent Project （H-2017071）； Yunnan Provincial Department of Education Research Fund （2021J0239）

HBV感染呈世界性流行，全球約有20億人曾經(jīng)感染過HBV，其中2.4億人轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥菊?。我國肝硬化和肝?xì)胞癌（HCC）患者中，與HBV感染密切相關(guān)的患者分別為77%和84%［1］。國內(nèi)外指南均將抗病毒治療確定為CHB患者治療的基礎(chǔ)［1-3］，但由于大多數(shù)患者當(dāng)前抗病毒藥物無法實現(xiàn)完全治愈，評價患者肝炎進(jìn)展程度，篩選合適的抗病毒治療患者成為抗病毒治療策略的重點。尤其對于轉(zhuǎn)氨酶正常的患者，由于缺乏直接有效的肝臟炎癥和纖維化的評估指標(biāo)，這部分患者的抗病毒決策更加困難。除了有創(chuàng)的肝活檢手段外，血清學(xué)指標(biāo)在抗病毒人群篩選及評估方面的作用逐漸被人們所關(guān)注。本文將新型血清學(xué)指標(biāo)在指導(dǎo)慢性HBV感染者抗病毒決策過程中的作用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HBV病原相關(guān)標(biāo)志物

1.1 HBcAb定量 血清中HBcAb是HBV既往感染和正在感染的重要標(biāo)志，過去由于無法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的定量分析，臨床通常僅用于篩查HBV感染。隨著抗-HBc定量試劑的應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)其與HBV感染者的肝臟炎癥活動程度密切相關(guān)［4］。Wang等［5］在基于791例ALT正常（ALT＜40 U/L）患者中的研究發(fā)現(xiàn)，血清HBcAb的定量水平與慢性HBV感染者的肝臟炎癥活動程度密切相關(guān)。Zhou等［6］在655例未接受治療的CHB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)氨酶正常的HBeAg陽性的CHB患者中，HBcAb水平預(yù)測中重度炎癥（≥G2）的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.87，最佳截斷值為4.67 logIU/mL；在HBeAg陰性的CHB患者中，HBcAb水平預(yù)測中重度炎癥（≥G2）的AUC為0.75，最佳臨界值為4.47 logIU/mL；其研究結(jié)果還表明血清HBcAb水平與轉(zhuǎn)氨酶正常的肝臟炎癥程度的相關(guān)性優(yōu)于ALT。隨后Wu等［7］在452例ALT＜2倍正常值上限（ULN）的HBV感染者進(jìn)行的抗病毒決策的模型研究中再次驗證了上述結(jié)果，并基于AST、HBcAb和肝硬度值開發(fā)了一種新型AAF指數(shù)，該指數(shù)在評估中度及以上炎癥（≥G2）或纖維化（S≥2）的AUC為0.876。目前的相關(guān)研究表明，HBcAb可以用于慢性HBV感染者肝臟炎癥活動度的評估，尤其對于轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者的抗病毒對象篩選具有重要臨床意義。但相關(guān)研究的診斷模型其AUC均在0.8左右，還有待進(jìn)一步的提高。

1.2 HBcrAg HBcrAg是由HBeAg、HBcAg和HBeAg形成前的中間產(chǎn)物P22cr蛋白組成的一種新型HBV感染血清標(biāo)志物［8］。在早期Wong等［9］研究發(fā)現(xiàn)，HBcrAg與CHB患者肝組織炎癥活動度和纖維化程度相關(guān)，肝臟組織炎癥活動度和纖維化程度相對嚴(yán)重的患者其血清中HBcrAg水平也相對要高。隨后在Zhang等［10-11］研究中發(fā)現(xiàn)，HBcrAg表達(dá)水平與HBV感染者的免疫耐受狀態(tài)密切相關(guān)，HBcrAg表達(dá)下調(diào)時更傾向于免疫激活狀態(tài)，出現(xiàn)肝組織損傷和纖維化進(jìn)展，其相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，對于HBeAg陰性CHB患者，血清HBcrAg預(yù)測肝臟組織病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2的AUC分別為0.807和0.799。而對于HBeAg陽性患者，血清HBcrAg水平預(yù)測患者肝臟組織病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的AUC分別為0.722和0.739；Tada等［12］在一項529例未接受抗病毒治療的慢性HBV感染者的長期隨訪的研究中，發(fā)現(xiàn)HBcrAg≥3.7 log IU/mL的患者會增加進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險，因此HBcrAg是肝硬化發(fā)展的一個獨立預(yù)測因子。此外，陳恩強(qiáng)等［13］的研究表明，HBcrAg在評價CHB抗病毒效果、預(yù)測核苷（酸）類似物治療患者停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險等方面也有重要價值。雖然HBcrAg在HBV感染者肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展中的機(jī)制尚不完全清楚，但這些研究均提示HBcrAg可以作為一項獨立于轉(zhuǎn)氨酶水平之外的肝臟炎癥及纖維化預(yù)測因素，對于正常轉(zhuǎn)氨酶水平慢性HBV感染者的抗病毒適合人群篩查具有較大的應(yīng)用空間。

1.3 HBV RNA HBV RNA作為近年來新發(fā)現(xiàn)的HBV存在的病原形態(tài)，HBV RNA與HBV感染相關(guān)肝臟炎癥及纖維化的研究也逐漸受到關(guān)注。Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，血清HBV RNA水平與肝臟炎癥和纖維化分別存在正相關(guān)，血清HBV RNA水平在2.45 log拷貝/mL時可以區(qū)分輕度肝臟炎癥（G1）和明顯肝臟炎癥（G≥2）。黃晨璐等［15］近期在ALT水平正?；蜉p度升高的CHB患者中的研究表明，血清HBV RNA對肝臟明顯炎癥（G≥2）具有較好的診斷價值，并且在HBeAg陰性CHB患者中，基于HBV RNA、GGT和血小板計數(shù)建立的診斷模型RGP在區(qū)分無或輕度炎癥（G≤1）與明顯炎癥（G≥2）的AUC為0.86。HBV RNA作為HBV復(fù)制周期的重要環(huán)節(jié)，與病毒的清除過程和機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，有可能作為當(dāng)前正常轉(zhuǎn)氨酶水平患者肝臟炎癥評估指標(biāo)不足的有益補充。

2 肝纖維化相關(guān)標(biāo)志物

2.1 GP73 GP73是主要表達(dá)在上皮細(xì)胞表面的一個高爾基體膜蛋白，因其分子量為73 kD而命名為GP73。我國魯鳳民團(tuán)隊［16］研究發(fā)現(xiàn)血清GP73能夠反映肝纖維化程度，是提示肝臟纖維化的良好標(biāo)志物。Cao等［17］在492例CHB患者的研究中表明，GP73在CHB患者中診斷肝臟顯著纖維化（S≥2）的準(zhǔn)確性與肝硬度值（AUC=0.78）相當(dāng)，顯著高于APRI（AUC=0.67）和FIB-4（AUC=0.68）；且GP73在未經(jīng)抗病毒治療的CHB患者特別是對轉(zhuǎn)氨酶水平正常的CHB患者診斷顯著纖維化（≥S3）的AUC為0.76。Gatselis等［18］研究發(fā)現(xiàn)，GP73診斷肝硬化的AUC為 0.909，而GP73與無創(chuàng)模型APRI的組合診斷肝硬化的AUC為 0.925。此外，血清GP73水平也能一定程度反映肝臟炎癥活動程度，Wei等［19］研究表明，血清GP73能夠反映轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高（ALT＜2×ULN）的CHB患者的肝臟炎癥程度，血清GP73水平預(yù)測肝臟炎癥≥G2的AUC為0.806。Yao等［20］基于GP73建立肝臟炎癥活動的聯(lián)合診斷模型HIM對于中度及以上炎癥活動度（≥G2）診斷效能的AUC為0.898，值得注意的是，該模型對于轉(zhuǎn)氨酶正常（ALT＜40 U/L）的CHB患者預(yù)測中度及以上炎癥活動度的AUC也能達(dá)到0.873，比單獨使用GP73高。以上研究表明，雖然目前研究僅提示GP73在顯著纖維化（≥S3）或者中度及以上炎癥活動度（≥G2）方面均有較高的診斷效能，但這并不影響其作為正常轉(zhuǎn)氨酶水平慢性HBV感染者抗病毒決策的預(yù)篩指標(biāo)，因為對于肝臟明顯進(jìn)展期的患者，其仍具有較高的診斷價值，對于這部分患者的篩查可以有效回避肝活檢的有創(chuàng)檢查。

2.2 miRNA-122（miR-122） miRNA是一類長度為21～25個核苷酸的非編碼RNA，在正常細(xì)胞中參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程。Miyaaki等［21］在非酒精性脂肪肝患者的研究中顯示，血清miR-122水平與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，即肝纖維化程度越重血清miR-122水平越低，原因可能是由于肝纖維化程度重的患者正常肝細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致血清miR-122水平下降，其抗肝纖維化作用減弱而使肝纖維化加重。Fang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，血清miR-122可用于篩查HBV感染者，血清miR-122表達(dá)水平與肝病進(jìn)展相關(guān)。Cheng等［23］在ALT水平正?；蜉p度升高的CHB患者中的研究表明，miR-122在提示肝臟中度及以上炎癥或纖維化的AUC為0.877，截止值為13.38。高敏等［24］在202例未經(jīng)治療的乙型肝炎和丙型肝炎的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-122與血清紫藤紫膠凝集素陽性Mac-2-結(jié)合蛋白［Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein， WFA（+）-M2BP］聯(lián)合預(yù)測肝纖維化程度（S≥2）的AUC＞0.9。上述相關(guān)研究提示，在非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎中，miR-122對于肝纖維化程度的判讀均有較好的價值，有可能用于正常轉(zhuǎn)氨酶水平HBV感染者肝纖維化程度的評估及抗病毒決策，但臨床上仍需要更多的臨床研究驗證。

2.3 WFA（+）-M2BP WFA（+）-M2BP是由Mac-2-結(jié)合蛋白和對M2BP具有特定親和力并能改變蛋白結(jié)構(gòu)的紫藤多花植物凝集素組成的，由肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)組分。Kuno等［25］在基于慢性病毒性肝炎的研究中首次報道了其作為一種新型肝纖維化診斷標(biāo)志物的價值。相關(guān)研究［26］顯示W(wǎng)FA（+）-M2BP在評估慢性丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎等疾病中的肝纖維化程度具有重要意義，近年來WFA（+）-M2BP在慢性乙型肝炎人群中對肝纖維化評估的作用也陸續(xù)被報道。Kamada等［27］的研究結(jié)果顯示，WFA（+）-M2BP診斷慢性肝炎患者中度及以上肝纖維化（≥S2）的AUC為0.758。Feng等［28］的Mate分析中也得出類似結(jié)論，表明WFA（+）-M2BP在預(yù)測肝硬化、重度肝纖維化（≥S3）和中度肝纖維化（≥S2）的AUC分別為0.88、0.82、0.79。Mak等［29］研究發(fā)現(xiàn)，高血清WFA（+）-M2BP水平可使CHB患者持續(xù)性晚期纖維化或肝硬化風(fēng)險增加超過兩倍。高敏等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，miR-122與WFA（+）-M2BP聯(lián)合預(yù)測肝纖維化程度的AUC＞0.9。相關(guān)研究均提示，血清WFA（+）-M2BP在診斷中度（≥S3）以上肝臟疾病的肝纖維化及肝硬化時均有較高的參考價值。但對于纖維化程度較低（S1～S2）的肝炎診斷，尤其是正常轉(zhuǎn)氨酶水平HBV感染者的纖維化程度判定尚需更多的臨床資料研究。前文中其與miR-122聯(lián)合模型在纖維化判讀中的良好效果可以為提高預(yù)測效能的改良提供借鑒。

2.4 幾丁質(zhì)酶3樣-1 （CH3L-1） CH3L-1是一種分泌蛋白，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化，還參與胚胎發(fā)育、炎癥，近年研究表明CH3L-1是肝臟纖維化進(jìn)展的標(biāo)志物。Mushtaq等［30］基于CHB和慢性丙型肝炎患者的研究顯示，CH3L-1蛋白隨著纖維化階段的進(jìn)展而逐漸增加，Jiang團(tuán)隊［31］研究的結(jié)果同樣表明，AIH患者從肝纖維化發(fā)展為肝硬化再到肝癌血清CHI3L1水平逐漸升高，在區(qū)分輕度纖維化（S1）和顯著肝纖維化（≥S2）的AUC為0.97，最佳臨界值為68.75 ng/mL，其靈敏度、特異度分別為95.2%、89.7%。Huang等［32］基于ALT＜2×ULN的CHB患者的研究結(jié)果顯示CH3L-1水平診斷顯著肝纖維化（≥S2）的AUC為 0.94，診斷進(jìn)展期肝纖維化（≥S3）的AUC為0.96。Yan等［33］在680例CHB患者中基于CH3L-1構(gòu)建了模型，該模型在診斷ALT＜2×ULN CHB患者纖維化方面優(yōu)于APRI、FIB-4、Forns指數(shù)和Hui模型。從當(dāng)前的研究結(jié)果來看，CH3L-1是評估肝纖維化進(jìn)展程度非常有價值的血清學(xué)標(biāo)志物之一，尤其是前期纖維化進(jìn)展相關(guān)研究中出現(xiàn)的優(yōu)異診斷效能有可能成為正常轉(zhuǎn)氨酶水平HBV感染的抗病毒人群篩選的高效指標(biāo)。

2.5 血清人尾肢同源蛋白2（people end limb homologous protein 2，pygo2） 血清pygo2是新發(fā)現(xiàn)的Wnt信號通路片段，可在細(xì)胞增殖分化、基因轉(zhuǎn)錄及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［34］。朱傳龍等［35］在慢性丙型肝炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清pygo2水平與肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)，分別以血清pygo2水平≥69.1 ng/mL、≥83.9 ng/mL和≥109.60 ng/mL為診斷顯著肝纖維化（S2）、進(jìn)展期肝纖維化（S3）和肝硬化（S4）的截斷值時，其AUC值分別為0.88、0.90和0.88。近期于麗華等［36］基于345例CHB患者做了類似研究，表明pygo2診斷顯著纖維化（≥S2）的臨界值為78. 65? μg/L時，AUC為0.829，若聯(lián)合M2BPGi（臨界值為1.01 g/L）時其靈敏度為90.59%，AUC為0.908。盡管pygo2參與HBV感染者肝纖維化進(jìn)展過程的機(jī)制尚不明確，但血清pygo2水平判斷肝纖維化程度的價值值得關(guān)注，特別是聯(lián)合M2BPGi時診斷肝纖維化的準(zhǔn)確度有非常高的臨床應(yīng)用前景。

3 肝臟炎癥相關(guān)標(biāo)志物

3.1 程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death-1 ligand，PD-L1） PD-1是一種重要的免疫抑制分子，與其配體PD-L1相互作用后，在中樞及外周免疫耐受、移植免疫、腫瘤免疫逃逸、自身免疫性疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，近年P(guān)D-1/PD-L1表達(dá)水平在提示肝臟炎癥方面的作用也逐步被凸顯。眾多學(xué)者［37］在自身免疫性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)，血清PD-1/PD-L1表達(dá)水平與肝臟炎癥分級密切相關(guān)，無論活動期還是緩解期肝炎患者肝組織 PD-1表達(dá)陽性率與血清TBil（r=0.996，P＜0.001）、AST（r=0.989，P＜0.001）、ALT（r=0.995，P＜0.001）均呈正相關(guān)。后研究者［38］發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1在CHB中也是如此，外周血中PD-1/PD-L1的表達(dá)量與CHB患者肝損傷程度、炎癥反應(yīng)程度等密切相關(guān)。鄧敏等［39］在103例HBV感染者中的研究發(fā)現(xiàn)，在基于PD-1的預(yù)測模型中，PD-1/PD- L1 水平預(yù)測顯著肝臟炎癥（≥G2）的AUC=0.865，95%CI為 0.784～0.924，臨界值為 88.3。研究表明PD-1可作為一個潛在反映肝組織損傷、預(yù)測肝臟炎癥分級的血清學(xué)標(biāo)志物，雖然在CHB尤其是正常轉(zhuǎn)氨酶患者中的研究還比較少，但其在肝臟炎癥疾病評估中的優(yōu)異表現(xiàn)提示，其有可能用于缺乏有效的血清學(xué)炎癥評估指標(biāo)的正常轉(zhuǎn)氨酶慢性HBV感染者的炎癥評估和抗病毒決策。

3.2 血清鐵蛋白（serum ferritin，SF） SF是去鐵蛋白和鐵核心Fe3+形成的復(fù)合物，除了傳統(tǒng)用于判斷機(jī)體是否缺鐵或鐵負(fù)荷過多，其在提示肝臟炎癥方面的作用近年來也逐漸受到關(guān)注。Rujeerapaiboon等［40］研究發(fā)現(xiàn)SF與CHB活動度顯著相關(guān)，齊寧霞等［41］研究表明，肝臟炎癥程度越嚴(yán)重，SF水平升高越顯著。國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果顯示，SF評估患者肝臟顯著炎癥（G≥2）的AUC為0.853，后進(jìn)一步在110例轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p度異常（ALT＜2×ULN）患者中的研究表明，當(dāng)CHB患者血清鐵蛋白含量為158 μg/L時，評估CHB患者肝臟顯著炎癥（G≥2）的AUC為0.810，特異度和靈敏度分別為81.72%、75.84%。閆圓等［42］采用包含SF在內(nèi)的聯(lián)合檢測因子模型預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)原發(fā)性肝癌的AUC為0.859，其靈敏度為80.07%、特異度為86.02%。以上研究表明，SF水平可以反映肝臟炎癥活動狀態(tài)，雖然在臨床研究中評估炎癥活動度的效能和靈敏度仍有待提高，但作為一項已常規(guī)開展的臨床檢測項目，具有值得關(guān)注的應(yīng)用前景。復(fù)合模型的引入有可能成為解決這一問題的新思路，但仍需要更多的臨床研究驗證。

4 問題與展望

綜上所述，相關(guān)研究表明，包括HBcAb、miR-122、WFA（+）-M2BP在內(nèi)的新型血清學(xué)指標(biāo)都能夠一定程度的反映正常轉(zhuǎn)氨酶水平慢性HBV感染者肝臟炎癥和/或纖維化程度，可以作為此類患者抗病毒決策的參考指標(biāo)。但也從相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，這些新型血清學(xué)指標(biāo)除了存在試劑推廣的困難外，大多數(shù)指標(biāo)單獨用于正常轉(zhuǎn)氨酶水平慢性HBV感染者的抗病毒決策效能都還非常有限。結(jié)合前期CHB肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型的研究經(jīng)驗，引入新型血清學(xué)指標(biāo)的組合式模型的研發(fā)可能更具有現(xiàn)實意義［43］。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王源負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及文章撰寫；丁潔、王晴晴、王愛麗、孫慧、曹惠負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查找與總結(jié);劉懷鄂負(fù)責(zé)文章修改及審定。

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收稿日期：

2022-07-12；錄用日期：2022-09-02

本文編輯：林姣