不可切除肝細(xì)胞癌的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合靶向藥物或程序性死亡受體1及其配體單抗治療進(jìn)展

彭秋菊 戴濤 謝貴波 陳金軍 程笑 晏媛

摘要：

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者的治療，是uHCC患者最常用的治療方法之一。TACE治療HCC常用的化療藥物包括表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶等，不過哪種化療藥物更優(yōu)效還不清楚。本文總結(jié)了近5年關(guān)于使用不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的研究。TACE聯(lián)合索拉非尼顯著改善中晚期HCC患者的生存，已被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦用于這類患者，TACE聯(lián)合其他酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的療效也成為研究熱點(diǎn)。研究提示TACE聯(lián)合侖伐替尼較TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC患者的中位無進(jìn)展生存期顯著更高、中位總生存期有提高的趨勢(shì)。而由于靶受體或下游信號(hào)的變異，分子靶向藥物耐藥仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)性問題。TKI結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療對(duì)uHCC患者可能是一個(gè)有希望的策略。一些研究初步提示TACE聯(lián)合TKI及程序性死亡受體1及程序性死亡受體及其配體（PD-1/PD-L1）單抗的三聯(lián)治療在改善uHCC患者生存方面有較佳的療效。本文綜述了近5年TACE聯(lián)合靶向藥物、TACE聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性研究。

關(guān)鍵詞：

癌， 肝細(xì)胞； 化學(xué)栓塞， 治療性； 分子靶向治療； 免疫檢查點(diǎn)抑制劑； 藥物療法， 聯(lián)合

基金項(xiàng)目：

國(guó)家自然科學(xué)基金（82070650）； 國(guó)家科技部重大專項(xiàng)（2018ZX10723203， 2018ZX10302206）

Research advances in transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted agents or anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma

PENG Qiujua， DAI Taoa， XIE Guiboa， CHEN Jinjunb， CHENG Xiaob， YAN Yuana. （a. Department of Pharmacy， b. Department of Hepatology， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China）

Corresponding author：

YAN Yuan， 616756657@qq.com （ORCID：0000-0002-1044-2457）

Abstract：

Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） is recommended by domestic and international guidelines for the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC）， and it is one of the most common treatment methods for patients with? uHCC. The chemotherapy drugs commonly used in TACE for HCC include epirubicin， cisplatin， and fluorouracil， while it is still unclear which chemotherapy drug has a better clinical effect. This article summarizes the studies of different TACE regimens using different chemotherapy drugs in the treatment of patients with? uHCC in the recent five years. TACE combined with sorafenib can significantly improve the survival of patients with advanced HCC and has been recommended for the treatment of such patients by Chinese Society of Clinical Oncology guidelines， and the efficacy of TACE combined with other tyrosine kinase inhibitors （TKI） has become a research hotspot. Studies have shown that compared with TACE combined with sorafenib in the treatment of patients with advanced HCC， TACE combined with lenvatinib can achieve a significantly longer progression-free survival time and a tendency of increase in median overall survival time. However， due to the variation of target receptors or downstream signals， resistance to molecular-targeted agents is still a challenging problem. TKI combined with immune checkpoint inhibitors may be a promising strategy for the treatment of patients with? uHCC. Some studies suggest that triple therapy using TACE combined with TKIs and anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody has better efficacy in improving the survival of patients with? uHCC. This article reviews the studies of the efficacy and safety of TACE combined with targeted agents and TACE combined with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in the treatment of patients with? uHCC in the recent five years.

Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Chemoembolization， Therapeutic；????? Molecular Targeted Therapy； Immune Checkpoint Inhibitors； Drug Therapy， Combination

Research funding：National Natural Science Foundation of China （82070650）；National Science and Technology Major Project （2018ZX10723203， 2018ZX10302206）

最新的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)［1］顯示，2020年的全球肝癌新發(fā)病例與新增死亡病例分別約90.57萬例與83.02萬例。這一年，肝癌在中國(guó)是發(fā)病率與死亡率均排列前十的腫瘤病種，新發(fā)肝癌患者約41萬例，新增肝癌死亡患者約39萬例［1］，嚴(yán)重威脅人民的生命健康。肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～85%［2］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療有助于減輕化療藥物的全身毒副作用、提高局部腫瘤部位的藥物濃度。目前TACE被國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦用于不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者，是uHCC患者最常用的治療方法之一［3-4］。TACE聯(lián)合索拉非尼已被推薦用于中晚期HCC患者［3］，最近一些文獻(xiàn)報(bào)道了TACE聯(lián)合抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）單抗用于HCC患者的研究結(jié)果。TACE是否聯(lián)合靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑是HCC患者TACE的重要預(yù)后因素。不過TACE中使用的化療藥物如何選擇還不清晰，TACE聯(lián)合靶向藥物或PD-1/PD-L1單抗的臨床研究數(shù)據(jù)不斷更新，本文對(duì)近5年TACE單獨(dú)、TACE聯(lián)合靶向或PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性研究作一綜述，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 含不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的療效與安全性

TACE是指將碘化油化療藥物乳劑或載藥微球、補(bǔ)充栓塞劑（如聚乙烯醇顆粒）等經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}支注入的治療［3］，它是一種局部治療。依據(jù)栓塞劑不同，TACE分為傳統(tǒng)TACE（cTACE）與載藥微球TACE（DEB-TACE）。DEB-TACE即預(yù)先加載化療藥物的藥物洗脫微球栓塞治療的方法。

HCC患者TACE治療中常見化療藥物包括蒽環(huán)類、順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶等，其中蒽環(huán)類常用的包括多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星等［5］。表1總結(jié)了近5年關(guān)于不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的研究。2002年報(bào)道的兩項(xiàng)重要RCT［6-7］分別證實(shí)了使用順鉑的cTACE與使用多柔比星的cTACE均比對(duì)癥治療顯著改善uHCC患者的生存。ACE500研究［8］納入日本uHCC患者，研究發(fā)現(xiàn)接受含順鉑的cTACE治療組與含表柔比星的cTACE治療組的中位總生存期（mOS）無顯著差異，兩組的客觀緩解率（ORR）也無明顯差異。另外這項(xiàng)研究顯示順鉑組與表柔比星組的嚴(yán)重不良事件（AE）發(fā)生率相近。Ikeda等［9］發(fā)現(xiàn)含有米鉑對(duì)比含有表柔比星的cTACE治療uHCC患者的mOS無顯著差異，不過米鉑組的≥3級(jí)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率較表柔比星組低。該項(xiàng)研究未證實(shí)含米鉑的TACE較含表柔比星的TACE治療延長(zhǎng)uHCC患者生存期，另外當(dāng)前米鉑僅在日本上市，含米鉑的TACE適用于HCC患者也僅在日本獲批，米鉑在uHCC患者中的應(yīng)用人群還比較局限。

依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展，而患者肝功能、體力狀況等一般情況符合TACE要求，建議進(jìn)行后續(xù)的TACE治療［10］。Fu等［11］研究納入了多柔比星耐藥的uHCC患者，結(jié)果顯示cTACE（博來霉素）治療組的ORR、mOS、中位無進(jìn)展生存期（mPFS）均顯著高于cTACE（多柔比星）治療組，且兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥無顯著差異。一致的是，一項(xiàng)研究［12］納入中晚期HCC且經(jīng)cTACE治療進(jìn)展后的患者，分別給予含有或不含有博來霉素的cTACE治療（博來霉素組：博來霉素+吡柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶；對(duì)照組：吡柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示含博來霉素組較不含博來霉素組有顯著更長(zhǎng)的mPFS與mOS，以及更高的ORR，該研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)AE。研究提示博來霉素的臨床療效和安全性較好，可作為uHCC患者cTACE治療的二線用藥選擇。

目前TACE治療中化療藥物的用量沒有標(biāo)準(zhǔn)推薦，臨床一般根據(jù)患者的體表面積、體力狀況、腫瘤負(fù)荷、既往用藥史、聯(lián)合用藥情況等選擇用量［10］。一項(xiàng)研究［13］比較了含多柔比星不同劑量（低劑量組50 mg vs 高劑量組100 mg）的TACE治療中期HCC患者的療效，共納入28例受試者，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的反應(yīng)率與mOS均無顯著差異，不過低劑量組比高劑量組患者的栓塞后發(fā)熱與疼痛的持續(xù)時(shí)間均更短。

2 TACE聯(lián)合靶向藥物治療uHCC患者的療效與安全性

有研究［14］顯示TACE聯(lián)合靶向藥物較TACE單獨(dú)治療uHCC患者的總生存期更高。研究［15］發(fā)現(xiàn)TACE治療后HCC患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平明顯升高，這可能增加腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［16］。而索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等TKI，具有抑制VEGF受體VEGFR1、VEGFR2與VEGFR3的作用，TACE與TKI聯(lián)合使用可能在HCC患者中發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。表2總結(jié)了近5年關(guān)于TACE聯(lián)合靶向藥物治療uHCC患者的前瞻性研究。

2.1 TACE聯(lián)合索拉非尼 TACE聯(lián)合索拉非尼已被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南推薦用于HCC患者（CNLC分期Ⅱb期）［3］。TACTICS研究［17］，是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合索拉非尼比TACE單獨(dú)治療uHCC患者的mPFS延長(zhǎng)11.7個(gè)月。亞組分析顯示mPFS的顯著獲益主要體現(xiàn)在巴塞羅那（BCLC）分期B期患者中，而在BCLC分期A期、C期的患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。一項(xiàng)研究［18］對(duì)START研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉非尼較TACE單獨(dú)治療早中期uHCC患者的反應(yīng)率與mOS均顯著更高。相似的是，Xu等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與TACE單用或索拉非尼單藥治療相比，TACE聯(lián)合索拉非尼的治療顯著提高中晚期肝癌患者的疾病控制率（DCR）。一項(xiàng)Meta分析納入了14項(xiàng)關(guān)于TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC患者的療效與安全性研究［20］（受試者數(shù)n=1670），結(jié)果提示TACE聯(lián)合索拉非尼較TACE單獨(dú)治療顯著改善ORR、DCR及1年生存率，不過聯(lián)合組發(fā)生的AE也更多，其中最常見的包括疲勞、手足皮膚反應(yīng)和腹瀉，這些AE都是可耐受的。綜上分析，與TACE單獨(dú)治療比較，TACE聯(lián)合索拉非尼治療uHCC患者的生存獲益更大，且不良反應(yīng)可耐受。

2.2 TACE聯(lián)合侖伐替尼 Ding等［21］比較了TACE聯(lián)合侖伐替尼與TACE聯(lián)合索拉非尼一線治療伴有門靜脈瘤栓的uHCC患者的療效，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合侖伐替尼組較TACE聯(lián)合索拉非尼組的ORR與

mPFS均顯著更高，兩組的mOS無顯著差異，不過前一組較后一組的mOS有升高趨勢(shì)，兩組患者出現(xiàn)的AE及其發(fā)生率是相似的。該研究是單中心、小樣本量的RCT研究，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 TACE聯(lián)合阿帕替尼 一項(xiàng)單中心RCT研究［22］發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合阿帕替尼較TACE單獨(dú)治療中晚期HCC患者的mPFS延長(zhǎng)6.5個(gè)月（P＜0.05）。之后多個(gè)回顧性研究探究了這一主題，一項(xiàng)Meta分析納入了23項(xiàng)相關(guān)研究［23］，結(jié)果表明與TACE單獨(dú)治療比較，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC患者顯著提高1年生存率、ORR與DCR。一項(xiàng)回顧性研究［24］結(jié)果提示，TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC患者的反應(yīng)率與mOS均無顯著差異。相似的是，Qiu等［25］的回顧性研究結(jié)果顯示這兩種治療方法治療晚期HCC患者的mOS差異不顯著。另外，該研究顯示TACE聯(lián)合阿帕替尼較TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC患者的mPFS更短。上述兩項(xiàng)研究中的前者發(fā)現(xiàn)兩種干預(yù)方式組最常見的不良反應(yīng)是相似的，包括手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、高血壓、蛋白尿與疲勞［24］。而后者［25］發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)AE在TACE聯(lián)合阿帕替尼組比TACE聯(lián)合索拉非尼組更常見，TACE聯(lián)合阿帕替尼組的高血壓、口腔或肛門潰瘍和蛋白尿發(fā)生率較高，而TACE聯(lián)合索拉非尼組的腹瀉和脫發(fā)發(fā)生率較高。TACE聯(lián)合阿帕替尼是否不劣于TACE聯(lián)合索拉非尼有待前瞻性的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 TACE聯(lián)合其他TKI 安羅替尼、舒尼替尼與阿昔替尼作用于抗VEGF/VEGFR途徑，其聯(lián)合TACE治療可能提高TACE治療在uHCC患者中的療效，減少腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究［26］結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合安羅替尼較TACE單獨(dú)治療顯著提高uHCC患者的ORR、mPFS、半年生存率及1年生存率，且治療期間受試者未出現(xiàn)治療相關(guān)的4級(jí)AE或死亡。Turpin等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在uHCC患者中，TACE聯(lián)合舒尼替尼較TACE單獨(dú)治療帶來更長(zhǎng)的mOS與mPFS。不過Xu等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，與TACE聯(lián)合索拉非尼比較，TACE聯(lián)合舒尼替尼治療uHCC患者未顯示出優(yōu)效性，而TACE聯(lián)合索拉非尼組的mPFS與mOS顯著更長(zhǎng)、ORR也更高，雖然手足綜合征在TACE聯(lián)合索拉非尼組更常見。一項(xiàng)單臂臨床研究［29］發(fā)現(xiàn)，接受TACE聯(lián)合阿昔替尼治療的uHCC患者的ORR、兩年存活率、mOS分別為68.2%、43.7%、18.8個(gè)月。初步提示TACE聯(lián)合阿昔替尼在uHCC中有較好的抗腫瘤活性與安全性。

3 TACE聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性

3.1 TACE聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗 抗腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑與細(xì)胞免疫治療，前者包括PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4單抗?？ㄈ鹄閱慰故且环NPD-1單抗，一項(xiàng)RCT［30］納入98例腫瘤負(fù)荷大的HCC患者，研究發(fā)現(xiàn)與TACE單獨(dú)治療比較，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗的治療顯著提高ORR（55.1% vs 22.5%）與DCR（77.6% vs 32.7%）。該研究中，所有的受試者均出現(xiàn)短暫的肝損傷、惡心嘔吐、發(fā)熱與腹痛，對(duì)癥治療后癥狀均得到緩解，兩組的AE發(fā)生率無顯著差異。一致的是，一項(xiàng)回顧性研究［31］納入82例中晚期HCC患者，研究結(jié)果顯示TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗較TACE單獨(dú)治療顯著提高ORR（61.9% vs 35.7%）與DCR（92.9% vs 69.1%），同時(shí)顯著改善mPFS（12.9個(gè)月 vs 8.4個(gè)月）與mOS（19.3個(gè)月 vs 13.6個(gè)月）。該研究中聯(lián)合組69.1%的患者出現(xiàn)與卡瑞利珠單抗相關(guān)的1級(jí)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，未出現(xiàn)嚴(yán)重AE。上述真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)提示TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗較TACE單獨(dú)治療改善uHCC患者生存，且安全性可控。

3.2 TACE聯(lián)合靶向藥物及PD-1/PD-L1單抗由于靶受體或下游信號(hào)的隨機(jī)性變異，靶向治療藥物耐藥仍然是uHCC治療中的挑戰(zhàn)性問題，TKI結(jié)合PD-1/PD-L1單抗的治療對(duì)uHCC患者是一個(gè)有希望的策略［32］。在2022年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)會(huì)議上，報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于TACE+侖伐替尼+卡瑞利珠單抗/信迪利單抗治療HCC患者（BCLC分期B/C期）的前瞻性研究［33］的初步結(jié)果，顯示在中位隨訪時(shí)間33.3周后，38例受試者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的比率達(dá)50%，其中5例患者達(dá)完全病理緩解；48周的OS率與PFS率分別為96.4%與91.7%。該研究中57.9%受試者出現(xiàn)過3級(jí)治療相關(guān)AE，未出現(xiàn)3級(jí)以上治療相關(guān)AE。一項(xiàng)Meta分析納入了該項(xiàng)研究與其他3個(gè)回顧性研究進(jìn)行分析，結(jié)果提示TACE+侖伐替尼+抗PD-1單抗三聯(lián)治療較TACE單獨(dú)治療uHCC患者的手術(shù)轉(zhuǎn)化率與ORR均更高，且三聯(lián)治療較雙聯(lián)治療（TACE+放療/TKI/肝動(dòng)脈灌注化療）在uHCC患者中的手術(shù)轉(zhuǎn)化率（42% vs 19%）與ORR（71% vs 40%）均更高［34］。目前還有一些三聯(lián)治療的研究正在進(jìn)行中，LEAP-012研究［35］將比較TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗的三聯(lián)治療與TACE+安慰劑治療在中期uHCC患者中的療效與安全性，另外TACE+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗方案治療中期HCC患者的單臂Ⅱ期臨床研究正在開展［36］。

4 總結(jié)

研究表明，使用含順鉑或多柔比星或表柔比星的cTACE均能改善uHCC患者生存，且出現(xiàn)嚴(yán)重不良AE的概率相似，尚不能確定cTACE使用其中哪種化療藥物對(duì)uHCC患者效果更佳，臨床可綜合評(píng)估患者腎功能、心臟功能、骨髓造血功能等指標(biāo)之后選擇TACE治療中合適的化療藥物。雖然CSCO指南推薦TACE聯(lián)合靶向治療用于中晚期HCC患者，不過僅明確推薦TACE聯(lián)合索拉非尼［3］。最近的研究發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合侖伐替尼較TACE聯(lián)合索拉非尼給晚期HCC患者帶來顯著更高的ORR與mPFS，不過前一種較后一種治療在延長(zhǎng)mOS方面未顯示出明顯優(yōu)效性，僅有提高的趨勢(shì)。TACE聯(lián)合靶向藥物（侖伐替尼與阿帕替尼）治療uHCC患者的前瞻性研究樣本量均較小，未來開展擴(kuò)大樣本量的RCT將為臨床提供更強(qiáng)的參考依據(jù)。初步研究提示TACE聯(lián)合靶向藥物及抗PD-1單抗的三聯(lián)治療對(duì)于uHCC患者似乎是一種更有前景的治療策略，且安全性可控，不過療效有待未來三聯(lián)治療的RCT結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，繼續(xù)深入闡明抗PD-1單抗影響靶向藥物治療uHCC患者療效的作用機(jī)理也是需要的。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：彭秋菊、晏媛完成課題設(shè)計(jì)；彭秋菊完成文獻(xiàn)篩選，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理與文章初稿寫作；晏媛、戴濤負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章寫作；謝貴波、陳金軍、程笑負(fù)責(zé)修改文章；陳金軍提供基金支持。

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收稿日期：

2022-10-31；錄用日期：2022-12-18

本文編輯：王亞南

引證本文：

PENG QJ， DAI T， XIE GB，? et al.

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彭秋菊， 戴濤， 謝貴波，? 等.

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