惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者的臨床特征分析

張谷芬 姚娜 畢銘轅 張野 康文 連建奇 王臨旭 汪春付

摘要：目的 對(duì)惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析和總結(jié)，早期判斷病情進(jìn)展，及時(shí)有效治療。方法 回顧性分析2005年3月—2018年7月空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的371例肝膿腫患者的臨床資料。其中34例惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者作為腫瘤組，按照約1∶2比例、時(shí)間匹配的原則，隨機(jī)選擇非惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者（n=70）作為非腫瘤組，將兩組的臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較。正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。結(jié)果 腫瘤組中肝膽系統(tǒng)腫瘤22例（64.7%），胃腸道腫瘤7例（20.6%），非消化道腫瘤5例（14.7%）。腫瘤組合并腹部手術(shù)史及肝硬化比例（44.1%、26.5%）高于較非腫瘤組（7.1%、7.1%）（χ2值分別為20.142、7.338，P值均＜0.05）；入院急性生理與慢性健康評(píng)分＞16分患者比例高于非腫瘤組（44.1% vs 15.7%， χ2=9.846，P=0.002）。腫瘤組白蛋白低于非腫瘤組［（27.2±5.2） g/L vs （30.8±2.6） g/L， t=-3.131，P=0.002］，而總膽紅素顯著高于非腫瘤組［54（13～313） μmol/L vs 33（7～96）? μmol/L， U=1 816.0，P＜0.001］。腫瘤組以大腸埃希菌為主（23.5%），非腫瘤組以肺炎克雷伯菌為主（27.1%），前者兩種以上細(xì)菌感染更為多見(jiàn)（11.8% vs 2.8%）。影像學(xué)提示腫瘤組多發(fā)膿腫更為多見(jiàn)（47.1% vs 24.3%，χ2=5.479，P=0.019）。與非腫瘤組相比，腫瘤組平均住院天數(shù)長(zhǎng)（U=1 728.5，P＜0.001）、治療失敗率高（P=0.005）。結(jié)論 惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫多合并肝膽腫瘤，致病菌以大腸埃希菌為主，多部位膿腫較常見(jiàn)，預(yù)后較差。臨床應(yīng)選擇合適抗生素，聯(lián)合穿刺引流，針對(duì)高危人群，必要時(shí)可降低手術(shù)干預(yù)門檻，降低病死率。

關(guān)鍵詞：肝膿腫; 腫瘤; 預(yù)后

基金項(xiàng)目：陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022SF-186）

Clinical features of patients with malignant tumor-related pyogenic liver abscess

ZHANG Gufen， YAO Na， BI Mingyuan， ZHANG Ye， KANG Wen， LIAN Jianqi， WANG Linxu， WANG Chunfu. （Department of Infectious Diseases， The Second Affiliated of Air Force Medical University， Xian 710038， China）

Corresponding author：

WANG Chunfu， wcf402@163.com （ORCID：0000-0003-0879-3933）

Abstract：

Objective To investigate the clinical features of malignant tumor-related pyogenic liver abscess （PLA）， and to provide a basis for early judgment of disease progression and timely and effective treatment. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 371 patients with PLA who were admitted to the Second Affiliated of Air Force Medical University， from March 2005 to July 2018， among whom 34 patients with malignant tumor-related PLA were enrolled as tumor group， and after matching for time and at a ratio of 1∶2， 70 patients without malignant tumor-related PLA were enrolled as non-tumor group. Clinical features were compared between the two groups. The group t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test or the Fishers exact test was used for comparison of categorical data between groups. Results In the tumor group， there were 22 patients with hepatobiliary tumor （64.7%）， 7 patients with gastrointestinal tumor （20.6%）， and 5 patients with non-gastrointestinal tumor （14.7%）. Compared with the non-tumor group， the tumor group had a significantly higher proportion of patients with a history of abdominal surgery （44.1% vs 7.1%， χ2=20.142， P＜0.05）， liver cirrhosis （26.5% vs 7.1%， χ2=7.338， P＜0.05）， or an Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score of ＞16 （44.1% vs 15.7%， χ2=9.846， P=0.002）. Compared with the non-tumor group in terms of laboratory examination， the tumor group had a significantly lower level of albumin ［（27.2±5.2） g/L vs （30.8±2.6） g/L， t=-3.131， P=0.002］ and a significantly higher level of total bilirubin ［54（13～313） μmol/L vs 33（7～96） μmol/L， U=1 816.0， P＜0.001］. Escherichia coli was the main pathogen in the tumor group （23.5%）， while Klebsiella pneumonia was the main pathogen in the non-tumor group （23.5%）， and compared with the non-tumor group， the tumor group had a significantly higher proportion of patients infected with more than two types of bacteria （11.8% vs 2.8%）. Radiological examination showed that the tumor group had a significantly higher proportion of patients with multiple abscesses than the non-tumor group （47.1% vs 24.3%， χ2=5.479， P=0.019）. Compared with the non-tumor group， the tumor group had a significantly longer mean length of hospital stay （U=1 728.5， P＜0.001） and a significantly higher treatment failure rate （P=0.005）. Conclusion Patients with malignant tumor-related PLA often have hepatobiliary tumor， with Escherichia coli as the main pathogen. Abscesses at multiple sites are common， and patients tend to have a poor prognosis. Appropriate antibiotics combined with percutaneous drainage should be used in clinical practice， and for the high-risk population， the threshold for surgical intervention can be lowered to reduce mortality.

Key words：

Liver Abscess; Neoplasms; Prognosis

Research funding：

Shaanxi Provincial Key Research and Development Program（2022SF-186）

細(xì)菌性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）作為肝臟最常見(jiàn)的感染性病變，隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，診斷率和治愈率都在不斷上升，其病死率已降至10%以下［1］。PLA的病因也隨著社會(huì)環(huán)境而變化，除糖尿病和膽道疾病等常見(jiàn)合并疾病外，腫瘤也成為PLA常見(jiàn)的共存疾病。多項(xiàng)研究［2-4］提示惡性腫瘤相關(guān)性肝膿腫發(fā)病率為5%～25%，惡性腫瘤是PLA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道［3］，伴有惡性腫瘤的PLA患者病死率是無(wú)癌患者的2倍。我國(guó)對(duì)惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫報(bào)道較少，尚需進(jìn)一步總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)以期早期診斷和優(yōu)化治療?；仡櫺苑治鰫盒阅[瘤相關(guān)肝膿腫患者的臨床資料，并對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行了歸納和總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2005年3月—2018年7月本院收治的371例PLA患者，其中34例惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者作為腫瘤組，按照約1∶2比例、時(shí)間匹配原則，簡(jiǎn)單隨機(jī)法選擇非惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者70例作為非腫瘤組。因出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、腹痛等經(jīng)ＣＴ和Ｂ超等影像學(xué)檢查或/和經(jīng)膿腫穿刺診斷，并排除阿米巴或結(jié)核性肝膿腫。

1.2 治療方法 所有患者均采用抗感染治療。腫瘤組2例單用抗感染治療，4例聯(lián)合手術(shù)治療，28例聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下膿腫穿刺引流。非腫瘤組9例單用抗感染治療，61例聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下膿腫穿刺引流。腫瘤組初始治療方案多為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素（19/34，55.8%），9例調(diào)整抗感染方案，其中5例更換為碳青霉烯類藥物，2例對(duì)碳青霉烯類耐藥，更換為替加環(huán)素，2例加用萬(wàn)古霉素。非腫瘤組初始治療方案多選用三代頭孢聯(lián)合奧硝唑（30/70，42.8%），6例調(diào)整抗感染方案為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 34例腫瘤組患者中，肝膽系統(tǒng)腫瘤22例（64.7%），包括肝癌17例，膽囊癌5例，膽管癌1例；胃腸道腫瘤7例（20.6%），包括胃癌4例，結(jié)腸癌2例，胰腺癌1例；非消化道腫瘤5例（14.7%），包括淋巴瘤2例，宮頸癌1例，肺癌1例，纖維母細(xì)胞瘤1例和頜下腺腫瘤1例，肝膿腫均不早于腫瘤診斷。

在合并疾病當(dāng)中，腫瘤組合并糖尿病、心血管疾病較非腫瘤組比例低，而合并肝硬化較非腫瘤組高（P值均＜0.05）。腫瘤組入院急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）＞16分比例更高，同時(shí)既往有腹部手術(shù)史患者較非腫瘤組高（P值均＜0.05）。兩組患者的癥狀均以發(fā)熱最為常見(jiàn)，部分患者出現(xiàn)腹痛或胸痛或消化道癥狀，整體典型癥狀比例不高。腫瘤組出現(xiàn)復(fù)發(fā)二次住院的比例為29.4%，較非腫瘤組（5.7%）高（P=0.002）。兩組患者均以單發(fā)膿腫多見(jiàn)，但腫瘤組更易出現(xiàn)多發(fā)膿腫（χ2=5.479，P=0.019）（表1）。

2.2 兩組病原學(xué)特征和藥敏情況比較 34例惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫患者血液/膿液培養(yǎng)陽(yáng)性14例（41.2%），其中大腸埃希菌8例，鏈球菌屬2例，葡萄球菌屬2例，腸球菌屬2例，肺炎克雷伯菌1例，其他腸桿菌屬3例，合并2種以上病原菌4例。70例非腫瘤組中培養(yǎng)陽(yáng)性29例（41.4%），其中肺炎克雷伯菌19例，大腸埃希菌4例，鏈球菌屬4例，腸球菌屬4例，其他腸桿菌1例，葡萄球菌屬1例，霉菌1例，合并2種以上病原菌2例（表1）。20株肺炎克雷伯菌中含產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性腸桿菌2株（10％），12株大腸埃希菌中含產(chǎn)超廣譜－內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性腸桿菌3株（25％），含產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌2株（16.7％）。肺炎克雷伯菌菌株對(duì)碳青霉烯類藥物敏感，對(duì)除氨芐青霉素以外的大多數(shù)抗菌藥物耐藥率低。大腸埃希菌對(duì)除氨芐青霉素外的大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 與非腫瘤組相比，腫瘤組白蛋白明顯降低，總膽紅素明顯升高（P值均＜0.05）（表2）。2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 PLA常見(jiàn)的并發(fā)癥為肺部感染、胸腔積液、敗血癥、腹膜炎以及其他部位合并膿腫。腫瘤組更易合并其他部位的膿腫，與非腫瘤組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）（表3）。

2.5 兩組患者治療及預(yù)后比較 兩組患者均主要采用抗感染聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下膿腫穿刺引流，治療方法比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.340）。腫瘤組住院期間治療無(wú)效3例，死亡2例，自動(dòng)出院1例，治療總體無(wú)效率高達(dá)17.6%，平均住院天數(shù)明顯長(zhǎng)于非腫瘤組（U=1 728.5，P＜0.001），且治療效果較非腫瘤組差（P=0.005）（表4）。此外，非腫瘤組初始治療方案多選用三代頭孢聯(lián)合奧硝唑（30/70，42.8%）；腫瘤組初始治療方案多為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素（19/34，55.8%），且出現(xiàn)更換首次使用抗生素的概率較非腫瘤組高（14.7% vs 8.6%，P=0.030）。

3 討論

惡性腫瘤相關(guān)性肝膿腫是除糖尿?。?］、膽源性肝膿腫外常見(jiàn)的肝膿腫類型。國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道多見(jiàn)于肝癌介入治療后肝膿腫的形成［6-9］，包括經(jīng)股動(dòng)脈化療栓塞，熱消融（射頻消融、微波消融）等。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，惡性腫瘤患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤相關(guān)PLA發(fā)病率較前上升，但預(yù)后普遍較差。多篇文獻(xiàn)［4，10-12］報(bào)道，惡性腫瘤是PLA死亡的危險(xiǎn)因素，對(duì)于合并惡性腫瘤的化膿性肝膿腫患者而言，早期診斷及合理治療是臨床的關(guān)鍵。

本研究中惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫的發(fā)病率為9.2%，這與Li等［13］報(bào)道的2005—2018年總患病率9.99%基本一致。惡性PLA可分為3個(gè)子類別：原發(fā)性肝腫瘤的繼發(fā)性感染、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性肝病的感染，以及自發(fā)性壞死。本研究中腫瘤來(lái)源以原發(fā)性肝癌、膽囊癌或膽管癌為主，其次為胃腸道腫瘤［14］，此外還有淋巴瘤、宮頸癌等。原發(fā)性肝癌介入治療后出現(xiàn)肝膿腫比例較高，這與報(bào)道一致，考慮介入治療后出現(xiàn)自發(fā)性壞死繼發(fā)細(xì)菌感染，也可能引起膽道阻塞，導(dǎo)致膽管炎和PLA的發(fā)生。有報(bào)道［15-16］表明，PLA可能是原發(fā)性肝癌的最初表現(xiàn)，臨床上需及時(shí)有效判斷是否有肝膿腫或肝轉(zhuǎn)移，以免誤診。腫瘤組合并肝硬化和腹部手術(shù)史多見(jiàn)，考慮肝硬化是肝癌發(fā)生的高危因素，因此所占比例較高。既往也有研究［17］報(bào)道肝膿腫合并肝硬化比例高達(dá)62.5%。肝膽系統(tǒng)的手術(shù)可能會(huì)干擾肝臟的血液供應(yīng)，導(dǎo)致缺血性壞死。此外，手術(shù)并發(fā)癥膽道狹窄等臨床操作可能會(huì)導(dǎo)致易感組織的繼發(fā)感染。

肝膿腫臨床表現(xiàn)的不典型可能與發(fā)病年齡較大，而老年人痛閾較高，或糖尿病周圍神經(jīng)病變有關(guān)，為臨床診斷增加了難度［18］。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，腫瘤相關(guān)PLA更易出現(xiàn)白蛋白的降低和總膽紅素的升高，考慮與腫瘤疾病的消耗性營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，同時(shí)肝膿腫也可導(dǎo)致機(jī)體消耗增加，有文獻(xiàn)［19］提出營(yíng)養(yǎng)水平降低是PLA預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而肝膽系腫瘤易出現(xiàn)惡性梗阻性黃疸，增加了繼發(fā)逆行感染導(dǎo)致菌血癥的可能性，因此高膽紅素血癥也被報(bào)道是肝膿腫預(yù)后的影響因素［4］。

Chok等［20］研究表明肝細(xì)胞癌伴化膿性肝膿腫患者的住院病死率高達(dá)40.9%。腫瘤相關(guān)PLA一般合并消耗性營(yíng)養(yǎng)不良，基線生理評(píng)分低，且惡性腫瘤組多以肝膽腫瘤為主，而膽源性肝膿腫的主要病原菌仍多見(jiàn)大腸埃希菌［21］。有研究［22］表明大腸埃希菌肝膿腫預(yù)后較差，病死率較高，復(fù)發(fā)率也較高。Chen等［23］研究了關(guān)于預(yù)后的關(guān)鍵因素，包括高齡、感染性休克、生理狀態(tài)較差（如低蛋白血癥，急性腎衰竭和高膽紅素血癥），APACHEⅡ評(píng)分≥16分等。 本研究中惡性腫瘤PLA患者的入院APACHEⅡ評(píng)分更高，考慮該組患者具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤組病原學(xué)培養(yǎng)合并大腸埃希菌和鏈球菌多見(jiàn)，這與非腫瘤組多合并肺炎克雷伯菌不同，合并2種以上細(xì)菌感染較非腫瘤組多見(jiàn)。考慮混合感染的協(xié)同效應(yīng)可能導(dǎo)致組織損傷的進(jìn)展，降低宿主本身的防御功能，抑制吞噬殺傷，誘發(fā)膿腫并增強(qiáng)了混合感染菌的毒力。腫瘤組中大腸埃希菌為主要致病菌，且含2株碳青霉烯類耐藥株。近年來(lái)全球耐碳青霉烯革蘭陰性菌流行情況不容樂(lè)觀，由于感染耐碳青霉烯類腸桿菌的病死率高，且具有潛在廣泛傳播的能力，因此對(duì)于腫瘤相關(guān)PLA患者，經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物時(shí)可首選含酶抑制劑類藥物如哌拉西林他唑巴坦，多重耐藥腸桿菌感染首選碳青霉烯類以期早期控制病情，降低病死率［24］。

影像學(xué)在肝膿腫的診斷和治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。本研究中，腫瘤組更常見(jiàn)多發(fā)肝膿腫，與既往研究［8］一致。本研究超聲引導(dǎo)下穿刺肝膿腫并引流，未出現(xiàn)并發(fā)癥，證實(shí)超聲引導(dǎo)下肝膿腫穿刺治療的有效性及安全性［25］。腫瘤組有4例患者進(jìn)行了肝切除術(shù)，因樣本量較少，與非腫瘤組的差異尚待大樣本研究證實(shí)。由于膿腫的分隔較多加大了引流的難度，因此對(duì)于腫瘤合并多腔膿腫的患者，早期手術(shù)可能被認(rèn)為是必要合理的有效治療方式［1］，但是能否有效降低患者病死率，需要更多的前瞻性研究。

腫瘤組治療失敗率高于非腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究［23，26］表明，男性、惡性腫瘤、早期急性呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭是影響PLA預(yù)后的高危因素。本研究中腫瘤相關(guān)PLA治療方面更換首次抗生素頻率高，住院時(shí)間長(zhǎng)，治療無(wú)效率高，出現(xiàn)復(fù)發(fā)概率高，均提示惡性腫瘤PLA預(yù)后較差，治療難度大。有文獻(xiàn)［13］報(bào)道，肝膽介入治療、乙型肝炎、多發(fā)膿腫、門靜脈栓塞和膽管擴(kuò)張是腫瘤相關(guān)PLA預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究由于樣本量較少，多因素分析數(shù)據(jù)結(jié)果可信度不高，因此未行預(yù)后影響因素分析。有關(guān)研究仍需大樣本前瞻性的臨床分析。

綜上所述，惡性腫瘤相關(guān)肝膿腫以肝膽系統(tǒng)腫瘤為主，多合并膽源性感染，大腸埃希菌為主，復(fù)發(fā)率及治療失敗率較高，易出現(xiàn)多發(fā)膿腫及總膽紅素的升高，臨床上出現(xiàn)此類高危人群，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗生素，聯(lián)合穿刺引流，必要時(shí)可降低手術(shù)干預(yù)的門檻，早期控制病情，降低病死率。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為TDLL-第202210-01號(hào)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張谷芬負(fù)責(zé)撰寫論文；王臨旭、畢銘轅、康文參與收集數(shù)據(jù)；張野、姚娜修改論文；汪春付、連建奇負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-09-08；錄用日期：2022-10-17

本文編輯：林姣