甲胎蛋白應(yīng)答評價索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的效果分析

王星 張韜

摘要：目的 探討甲胎蛋白（AFP）應(yīng)答在索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌中的臨床療效及安全性。方法 選取2020年9月—2022年2月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的48例晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床資料，按照治療后AFP應(yīng)答水平進(jìn)行分組：應(yīng)答組（治療6～8個月時，與基礎(chǔ)AFP比較，AFP下降率＞20%，n=32）；無應(yīng)答組（治療6～8個月時，與基礎(chǔ)AFP比較，AFP下降率≤20%，n=16）。計量資料組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。繪制生存曲線，行Cox單因素/多因素回歸分析得到與OS相關(guān)的獨立危險因素。比較兩組患者無進(jìn)展生存時間、總生存期與治療效果。結(jié)果 兩組患者中均未觀察到達(dá)到臨床緩解的病例。AFP應(yīng)答組的客觀有效率（21.88% vs 0）和疾病控制率（84.38% vs 43.75%）均高于無應(yīng)答組（χ2值分別為2.530、6.668，P值分別為0.112、0.010）。應(yīng)答組無進(jìn)展生存期（9.9個月）、總生存期（13.8個月）均高于無應(yīng)答組（6.8個月、11.1個月）。AFP早期無應(yīng)答（HR=2.624，95%CI：1.097～6.277，P=0.030）及肝外轉(zhuǎn)移（HR=0.392，95%CI：0.157～0.978，P=0.045）與較短的無進(jìn)展生存期獨立相關(guān)。未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥事件的發(fā)生。結(jié)論 AFP早期應(yīng)答在預(yù)測索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌患者療效及預(yù)后方面具有較高的臨床價值。

關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 甲胎蛋白類； 索拉非尼

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金（2021D01C322）

Value of alpha-fetoprotein response in evaluating the efficacy of sorafenib combined with camrelizumab in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

WANG Xing， ZHANG Tao. （Center of Infectious Diseases and Hepatology， The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China）

Corresponding author：

ZHANG Tao， zhang1tao3@163.com （ORCID：0000-0003-1272-675X）

Abstract：

Objective

To investigate the value of alpha-fetoprotein （AFP） response in evaluating the clinical efficacy and safety of sorafenib combined with camrelizumab in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. MethodsClinical data were collected from 48 patients with advanced HCC who were treated with sorafenib combined with camrelizumab in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from September 2020 to February 2022， and according to the level of AFP response after treatment， they were divided into response group with 32 patients （AFP after 6-8 months of treatment was reduced by more than 20% compared with baseline AFP） and non-response group with 16 patients （AFP after 6-8 months of treatment was reduced by less than 20% compared with baseline AFP）. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Survival curves were plotted， and univariate and multivariate Cox regression analyses were used to investigate the independent risk factors for overall survival （OS）. Progression free survival （PFS） time， OS time， and treatment outcome were compared between the two groups. Results No patient achieved clinical remission in either group. Compared with the non-response group， the response group had significantly higher objective response rate （21.88% vs 0， χ2=2.530， P=0.112） and disease control rate （84.38% vs 43.75%， χ2=6.668， P=0.010）. Compared with the non-response group， the response group had longer PFS time （9.9 months vs 6.8 months） and OS time （13.8 months vs 11.1 months）. Early non-response of AFP （hazard ratio ［HR］=2.624， 95% confidence interval ［CI］： 1.097-6.277， P=0.030） and extrahepatic metastasis （HR=0.392， 95%CI： 0.157-0.978， P=0.045） were independently associated with a shorter PFS time. No adverse event leading to drug withdrawal was observed in the study. Conclusion Early AFP response has a high clinical value in predicting the efficacy of sorafenib combined with camrelizumab in the treatment of advanced HCC and the prognosis of such patients.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular； alpha-Fetoproteins； Sorafenib

Research funding：Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region （2021D01C322）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為原發(fā)性肝癌中的一種，約占原發(fā)性肝癌的2/3以上。根據(jù)全球最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，因癌癥導(dǎo)致死亡的原因中，HCC排名第四且在發(fā)病率方面排名第六［1-2］。據(jù)世界衛(wèi)生組織［3］估計，截至2040年，將有100多萬患者死于HCC。HCC早期臨床癥狀缺乏特異性，70%～80%的患者確診時已達(dá)中晚期，失去手術(shù)切除的機(jī)會或者超出肝移植適應(yīng)證［4］，從而無法獲得根治性治療。因此，亟需對于不能切除或晚期HCC患者的其他治療策略。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的首個靶向藥物，其通過阻斷血管生成和RAS/MAPK信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的細(xì)胞增殖兩種途徑抑制肝癌的發(fā)生與發(fā)展［5］，近年來，相關(guān)研究［6］逐漸發(fā)現(xiàn)單用索拉非尼易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，且常在獲益后的6個月內(nèi)發(fā)生，因此，聯(lián)合治療已成為趨勢?？紤]到HCC的發(fā)生發(fā)展和免疫逃逸有關(guān)，免疫檢查點的激活可抑制自身免疫，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和逃逸，使用針對免疫檢查點的抑制劑可有效抑制腫瘤生長［7］?？ㄈ鹄閱慰故且环N新型人源化IgG4型單克隆抗體，能夠結(jié)合程序性死亡分子1并阻斷其與程序性死亡分子配體1的結(jié)合，從而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，達(dá)到抗腫瘤作用?；谝豁椫袊砥贖CC的前瞻性、隨機(jī)、平行對照、多中心的Ⅱ期臨床研究［8］結(jié)果，中國國家藥品監(jiān)督管理局于2020年批準(zhǔn)其用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC患者的治療。其次，有相關(guān)研究［9-10］表明索拉非尼可預(yù)防免疫抑制，由于索拉非尼和卡瑞利珠單抗均為晚期肝癌推薦的治療藥物，因此，可以合理地預(yù)期，與單藥治療相比，二者聯(lián)合使用將帶來益處。AFP是一種約70 kDa的糖蛋白分子，由591個氨基酸組成，來源于胎兒肝細(xì)胞和卵黃囊，成熟肝臟細(xì)胞合成AFP能力不足，但是，在肝臟腫瘤中，AFP往往被重新激活并合成增多，雖然目前已有許多新的標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)［11-12］，但AFP因其臨床易獲取、安全且普及范圍廣，仍有其獨特的優(yōu)勢。雖然聯(lián)合治療方案很多，但索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的相關(guān)報道較少，因此，本研究結(jié)合AFP應(yīng)答評價索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC患者療效及預(yù)后，為HCC系統(tǒng)內(nèi)科治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年9月—2022年2月于本院接受索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的BCLC分期為B期或者C期的HCC患者的臨床資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理活檢或影像學(xué)確診為HCC；（2）BCLC分期為B期或C期；（3）基線AFP≥20 ng/mL，接受索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療≥6個月；（4）治療前至少有1個可測量病灶；（5）Child-Pugh A/B級；（6）體力狀況ECOG評分0～1分；（7）規(guī)律隨訪且隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為肝內(nèi)膽管癌或混合型肝癌；（2）基線AFP＜20 ng/mL；（3）接受索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療＜6個月；（4）聯(lián)合其他治療；（5）無法規(guī)律隨訪或隨訪資料不完整。

1.2 聯(lián)合治療方案

1.2.1 甲苯磺酸索拉非尼治療 評估患者一般情況，無藥物禁忌證后給藥2次/d，0.4 g/次，若出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，減少劑量或者停止用藥，待臨床癥狀緩解后再恢復(fù)劑量至0.8 g/d。

1.2.2 卡瑞利珠單抗治療 索拉非尼服藥后3～5 d，給予卡瑞利珠單抗200 mg溶于生理鹽水250 mL中靜點治療，每3周重復(fù)給藥1次。

1.3 療效評價 影像學(xué)評價：根據(jù)實體瘤療效評價分為以下4種標(biāo)準(zhǔn)。（1）腫瘤完全緩解（CR）：所有靶病灶消失；（2）部分緩解（PR）：以靶病灶直徑的基線總和為基礎(chǔ)，靶病灶直徑總和≤30%；（3）穩(wěn)定（SD）：任何不符合PR或者腫瘤進(jìn)展（PD）條件的病例；（4）PD：以自治療開始以來記錄的最小目標(biāo)病灶直徑之和為基礎(chǔ)，目標(biāo)病灶直徑之和≥20%。計算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）［13-14］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。繪制生存曲線，Cox單因素及多因素回歸分析與OS相關(guān)的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集患者48例，按照治療后AFP應(yīng)答水平分為應(yīng)答組（治療6～8個月時，與基礎(chǔ)AFP比較，AFP下降率＞20%）；無應(yīng)答組（治療6～8個月時，與基礎(chǔ)AFP比較，AFP下降率≤20%）。應(yīng)答組和無應(yīng)答組患者TBil及Hb水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）；其余基線指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者臨床療效評價 AFP應(yīng)答組的ORR和DCR均高于無應(yīng)答組（χ2值分別為2.530、6.668，P值分別為0.112、0.010）（表2）。

2.3 兩組患者生存情況比較 截至本研究末次隨訪（2022年1月），應(yīng)答組PFS為9.90個月（95%CI：9.34～11.40）；無應(yīng)答組PFS為6.80個月（95%CI：4.90～8.62）；應(yīng)答組OS為13.80個月（95%CI：12.25～15.37）；無應(yīng)答組OS為11.10個月（95%CI：9.51～12.70）（圖1）。21例患者死亡（AFP早期應(yīng)答組10例，無應(yīng)答組11例）。

2.4 單因素和多因素分析 PFS相關(guān)單因素分析結(jié)果顯示，AFP早期無應(yīng)答、肝外轉(zhuǎn)移患者的PFS較差；多因素分析結(jié)果顯示，AFP早期無應(yīng)答及肝外轉(zhuǎn)移與較短的PFS獨立相關(guān)（表3）。? OS相關(guān)單因素分析顯示，AFP早期無應(yīng)答、肝外轉(zhuǎn)移和ECOG評分1分患者的OS更差；多因素分析結(jié)果顯示，肝外轉(zhuǎn)移、ECOG 評分1分與較短的OS獨立相關(guān)。AFP早期無應(yīng)答組多因素分析結(jié)果P值接近統(tǒng)計學(xué)臨界值，但未達(dá)到，考慮與樣本量含量及隨訪時間較短有關(guān)（表4）。

3 討論

HCC是世界上最常見的癌癥之一，與其他常見癌癥（肺癌、乳腺癌和前列腺癌）逐漸下降的病死率相比，HCC的病死率持續(xù)以每年約23%的速度增長，正是因為其持續(xù)升高的病死率，各種抗腫瘤藥物（索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、多納非尼）及聯(lián)合治療（阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗、侖伐替尼+帕博利珠單抗）正活躍在肝癌系統(tǒng)治療領(lǐng)域。索拉非尼是眾多酪氨酸酶抑制劑中的一種，具有抑制腫瘤血管生成和腫瘤增殖的作用，并在多個腫瘤預(yù)測模型當(dāng)中使腫瘤凋亡率顯著升高［15-17］，國外指南［18-19］一致推薦其作為無法進(jìn)行手術(shù)、局部消融或局部治療的晚期患者的首選藥物。隨著免疫藥物的研發(fā)上市，聯(lián)合治療體現(xiàn)出其優(yōu)勢。KEYNOTE-524研究［20］中，對接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的患者進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示OS達(dá)到22個月。IMBRAVE-150臨床研究［21］結(jié)果顯示，336例接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者12個月總生存率為67.2%，高于對照組54.6%（P＜0.05）； 兩組PFS分別為6.8個月、4.3個月。AFP是HCC最具有特征性的腫瘤標(biāo)志物，不僅可以篩查和診斷HCC，其評估HCC患者療效的預(yù)后價值也逐漸被多項研究發(fā)現(xiàn)。雖對AFP應(yīng)答國際上暫未有明確的臨界值，但大部分研究將AFP在治療后較基線水平下降超過20%定義為AFP應(yīng)答［22-26］。多項研究將AFP應(yīng)答同影像學(xué)結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行分析。Park［27］的研究結(jié)果顯示，索拉非尼治療的患者完全緩解率為1.34%。研究［28］顯示297例接受索拉非尼治療的患者，7例出現(xiàn)PR，211例處于SD。Chen等［29］對42例基線AFP＞20 ng/mL、接受沙利度胺治療晚期HCC患者進(jìn)行回顧性分析指出，AFP應(yīng)答組獲得PR和SD的患者顯著多于無應(yīng)答組。本研究結(jié)果顯示，AFP應(yīng)答組ORR及DCR均顯著高于AFP無應(yīng)答組，因此AFP應(yīng)答與影像學(xué)（基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)答密切相關(guān)，這與既往相關(guān)研究結(jié)論一致。目前，國內(nèi)外關(guān)于AFP應(yīng)答與索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC患者生存的關(guān)系的相關(guān)報道較少。本研究結(jié)果表明AFP早期應(yīng)答組的PFS為9.90個月，AFP早期無應(yīng)答組的PFS為6.80個月，AFP早期應(yīng)答組的OS為13.80個月，AFP早期無應(yīng)答組的OS為11.10個月；與AFP應(yīng)答組相比，無應(yīng)答組的具有較短的PFS及OS，且單因素、多因素分析提示AFP應(yīng)答與PFS獨立相關(guān)，驗證了AFP應(yīng)答在治療早期的預(yù)測能力，雖然在OS多因素分析中，AFP應(yīng)答未能得到統(tǒng)計學(xué)意義，但其模型整體表現(xiàn)為有意義，在此認(rèn)為原因可能是樣本量較少引起的，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時間預(yù)計可得到預(yù)期結(jié)果。在本研究中，據(jù)臨床觀察及患者主觀反饋，AFP應(yīng)答組患者表示其在生活中精神狀態(tài)、食欲、睡眠、疼痛、體力等方面雖與患病前相比均有所下降，但明顯強(qiáng)于AFP不應(yīng)答組患者，此為臨床醫(yī)師觀察及患者主觀描述，誤差不可避免。后可行相關(guān)量表開展進(jìn)一步分析研究。

本研究也具有一定的局限性。首先是樣本量較小，不排除數(shù)據(jù)結(jié)果的偏倚；其次是隨訪時間較短，在影響OS的多因素分析當(dāng)中，雖然預(yù)測模型有效，但AFP應(yīng)答未能同其他研究結(jié)果一致，可能為樣本量太小導(dǎo)致，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及隨訪時間預(yù)計可達(dá)到預(yù)期結(jié)果；最后，本研究是基于單藥較為安全且獲益于患者前提下的臨床聯(lián)合用藥，即使整體上OS未有明顯提高，但患者總體臨床療效較好，可作為肝癌治療方面的臨床參考。綜上所述，AFP作為一個安全、無創(chuàng)、臨床上易獲得、靈敏度高的實驗室指標(biāo)，其早期應(yīng)答在索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC患者療效及預(yù)測方面具有較高的臨床指導(dǎo)意義，未來需在多種標(biāo)志物聯(lián)合方面進(jìn)一步努力，可探索外周循環(huán)遺傳物質(zhì)等新的標(biāo)志物。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：K202212-10，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王星負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張韜負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-31；錄用日期：2022-10-27

本文編輯：林姣