單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

劉林　王玲　湯善宏

摘要：目的探討單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法納入西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2015年1月1日—2021年12月31日住院HBV-ACLF患者131例，根據(jù)入院后90 d預(yù)后分為生存組（n=87）與死亡組（n=44）?；仡櫺苑治龌颊叩哪挲g、性別、BMI及入院后24 h內(nèi)患者血常規(guī)、生化及凝血功能，并計(jì)算單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）、MHR及MELD評(píng)分。正態(tài)分布的計(jì)量資料2組間比較使用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析各因素與HBV-ACLF短期預(yù)后的關(guān)系，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià) MHR對于 HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值；通過Kaplan-Meier法分析高M(jìn)HR 組與低 MHR 組患者短期死亡情況。結(jié)果兩組患者在年齡、BMI、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、AFP、Na+、TBil、INR、TG、MLR、MHR及MELD評(píng)分之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、Na+、TG、MLR、MHR、MELD評(píng)分為HBV-ACLF短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）。MHR預(yù)測HBV-ACLF患者90 d生存率的曲線下面積為0.627（95%CI：0.522～0.732，P=0.018），MHR最佳截?cái)嘀禐?.472，其敏感度為0.591，特異度為0.690。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)HR組（MHR≥2.472）90 d生存率明顯低于對應(yīng)的低MHR組（MHR＜2.472）（P=0.001）。結(jié)論在排除嚴(yán)重心血管疾病情況下，MHR可作為HBV-ACLF短期預(yù)后的臨床預(yù)測指標(biāo)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步評(píng)估其預(yù)測價(jià)值。

關(guān)鍵詞：單核細(xì)胞； 高密度脂蛋白膽固醇； 乙型肝炎病毒； 慢加急性肝衰竭； 預(yù)后

基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生健康委員會(huì)科研課題（20PJ180）

Value of monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio in predicting the short-term prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure

LIU Lin WANG Ling TANG Shanhong（1. Department of Gastroenterology， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China; 2. Department of Gastroenterology， The General Hospital of Western Theater Command， Chengdu 610083， China）

Corresponding author：TANG Shanhong， shanhongtang@163.com （ORCID：0000-0001-6652-2942）Abstract：ObjectiveTo investigate the value of monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio （MHR） in predicting the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure （HBV-ACLF）. MethodsA total of 131 patients with HBV-ACLF who were hospitalized in Department of Gastroenterology， The General Hospital of Western Theater Command， from January 1， 2015 to December 31， 2021 were enrolled in this study， and according to the prognosis on day 90 after admission， they were divided into survival group with 87 patients and death group with 44 patients. A retrospective analysis was performed for the data on age， sex， body mass index （BMI）， and the results of blood routine test， biochemical parameters， and coagulation function within 24 hours after admission， and monocyte-to-lymphocyte ratio （MLR）， MHR， and MELD score were calculated. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The binary logistic regression analysis was used to investigate the association between each factor and the short-term prognosis of HBV-ACLF; the receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to analyze the value of MHR in predicting short-term prognosis of HBV-ACLF patients; the Kaplan-Meier method was used to analyze the short-term death of patients in the high MHR group and the low MHR group. ResultsThere were significant differences between the two groups in age， body mass index （BMI）， white blood cell count， neutrophil count， lymphocyte count， monocyte count， alpha-fetoprotein， Na+， total bilirubin， international normalized ratio， triglyceride （TG）， MLR， MHR， and MELD score （all P＜0.05）. The binary logistic regression analysis showed that age， BMI， Na+， TG， MLR， MHR， and MELD score were independent risk factors for the short-term prognosis of HBV-ACLF （all P＜0.05）. MHR had an area under the ROC curve of 0.627 （95% confidence interval： 0.522-0.732， P=0.018） in predicting the 90-day survival rate of HBV-ACLF patients， with a sensitivity of 0.591 and a specificity of 0.690 at the optimal cut-off value of 2.472. The Kaplan-Meier survival analysis showed that the high MHR group （MHR≥2.472） had a significantly lower 90-day survival rate than the low MHR group （MHR＜2.472）（P=0.001）. ConclusionAfter severe cardiovascular disease is excluded， MHR can be used as a clinical predictive factor for the short-term prognosis of HBV-ACLF， and studies with a larger sample size are needed to further investigate its predictive value.

Key words：Monocytes; High-Density Lipoprotein Cholesterol; Hepatitis B Virus; Acute-on-Chronic Liver Failure; PrognosisResearch funding：Scientific

Research Project of Sichuan Provincial Health Commission （20PJ180）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的臨床綜合征，可合并包括多種并發(fā)癥以及肝外器官功能衰竭［1］，在我國ACLF患者多以HBV感染為主［2］。雖然在過去的幾十年里，世界不同地區(qū)對ACLF提出了不同的定義［3］，但ACLF高達(dá)73%的病死率仍不容忽視［4］。本課題組［5］總結(jié)發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應(yīng)在ACLF患者臨床預(yù)后中發(fā)揮重要作用。歐洲的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列PREDICT研究［6］認(rèn)為，炎癥反應(yīng)影響ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸，其中感染是驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的重要因素，約35%的ACLF病例是由感染引起［4，7］。在HBV-ACLF患者中HBV直接破壞肝細(xì)胞，合并感染，導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)分子模式進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng)，肝損傷更重［5，8］。前期研究［9］發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）可作為評(píng)估HBV-ACLF患者炎癥反應(yīng)程度及預(yù)后的潛在臨床指標(biāo)，MLR越高提示更高的病死率。而單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte count to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）作為一項(xiàng)新型炎癥標(biāo)志物，已有較多學(xué)者［10］發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病、肺栓塞、糖尿病等疾病預(yù)后密切相關(guān)。在肝病領(lǐng)域，我國多位學(xué)者［11-12］研究發(fā)現(xiàn)，較高的MHR與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，目前MHR與HBV-ACLF之間的關(guān)系卻缺乏相關(guān)報(bào)道。對此，本文就本中心HBV-ACLF患者臨床數(shù)據(jù)展開回顧性研究，旨在探討MHR對HBV-ACLF短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1資料與方法

1.1研究對象納入西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2015年1月1日—2021年12月31日住院HBV-ACLF患者共131例。住院期間所有患者均予以抗病毒、保肝、補(bǔ)充白蛋白及血漿等綜合治療。通過門診、住院病歷及電話聯(lián)系以隨訪患者入院后90 d的生存情況，分為生存組（n=87）與死亡組（n=44）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)慢性乙型肝炎的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［13］、肝衰竭的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡＜18歲或＞80歲；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）合并遺傳代謝性肝病及其他肝??；（4）合并高脂血癥、高膽固醇血癥、冠心病等嚴(yán)重心血管疾病等；（5）服用他汀類、貝特類、糖皮質(zhì)激素及膽酸螯合劑等藥物者；（6）合并自身免疫性疾病、肝癌或其他惡性腫瘤等；（7）肝移植及肝臟手術(shù)病史。

1.4研究方法回顧性分析患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，一般資料包括：年齡、性別、BMI；實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)包括：入院24 h內(nèi)患者血常規(guī)、生化檢驗(yàn)及凝血功能（WBC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT、AFP、Na+、SCr、ALT、AST、TBil、Alb、INR、TC、TG、HDL-C、LDL-C），并計(jì)算MLR、MHR及MELD評(píng)分。MELD評(píng)分=3.8×ln［TBil （mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×病因（膽汁淤積性或酒精性肝硬化為0，病毒等其他病因肝硬化為1）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析各因素與HBV-ACLF短期預(yù)后的關(guān)系，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià) MHR對于 HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值；通過Kaplan-Meier法分析高M(jìn)HR組與低MHR組患者短期死亡情況。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共入組HBV-ACLF患者131例。生存組87例，死亡組44例，兩組患者年齡、BMI、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、AFP、Na+、TBil、INR、TG、MLR、MHR及MELD評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.2影響HBV-ACLF短期預(yù)后的多因素分析單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)，在排除指標(biāo)之間共線性及校正其他因素后，篩選出年齡、BMI、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、AFP、Na+、TG、MLR、MHR及MELD評(píng)分納入二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、Na+、TG、MLR、MHR、MELD評(píng)分為HBV-ACLF短期預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表2）。

2.3MHR、MLR及MELD評(píng)分對HBV-ACLF患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值ROC曲線顯示，MHR、MLR以及MELD評(píng)分預(yù)測HBV-ACLF患者90 d生存率的

3討論

ACLF是一種嚴(yán)重且復(fù)雜的臨床綜合征，具有嚴(yán)重的肝損傷、較高的發(fā)病率及短期病死率的臨床特點(diǎn)［14］，及時(shí)有效預(yù)測及治療對降低ACLF病死率具有重要意義。其中，MELD評(píng)分及其相關(guān)衍生評(píng)分（MELD-Na、iMELD）、CTP評(píng)分、慢性肝衰竭聯(lián)盟-序貫器官衰竭評(píng)分（CLIF-SOFA）等，已被廣泛用于預(yù)測MELD的預(yù)后及肝移植的患者選擇［14］，由于計(jì)算這些評(píng)分需要大量參數(shù)，且計(jì)算方法較為復(fù)雜，無法提供快速的患者評(píng)估［15］。因此，積極探索客觀、準(zhǔn)確、重復(fù)性好的早期預(yù)測ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸的臨床指標(biāo)顯得尤為重要。

MHR是一種損傷與保護(hù)機(jī)制并存的新型炎癥標(biāo)志物，許多研究已將MHR作為評(píng)估全身性疾病炎癥和氧化應(yīng)激的預(yù)后標(biāo)志物。首先，單核細(xì)胞是免疫細(xì)胞的重要組成部分［16］，單核細(xì)胞及其分化的巨噬細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子在炎癥和機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮促炎作用。ACLF嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可以觸發(fā)單核細(xì)胞從骨髓釋放到外周血，并促使外周單核細(xì)胞分化為組織巨噬細(xì)胞［17］，肝內(nèi)浸潤性單核細(xì)胞是先天性免疫反應(yīng)的重要組成部分，而在HBV感染的肝病病理性壓力下，血液中單核細(xì)胞不斷補(bǔ)充肝臟Kupffer細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞通過釋放多種炎癥因子，包括TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-8來維持肝臟及全身炎癥［18-19］。再次，HDL-C作為肝臟合成重要脂蛋白，因其能逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗炎、抗氧化等作用，在心血管疾病中被廣泛探討，同時(shí)，HDL-C也具有抑制單核細(xì)胞激活與分化，從而抑制炎癥反應(yīng)的作用［20-21］。Trieb等［22］發(fā)現(xiàn)，TC及所有與HDL相關(guān)的生物標(biāo)志物 （HDL-C、HDL2-C、HDL3-C、載脂蛋白A～I(xiàn)等）均與WBC、CRP、IL-6、IL-8和TNF-α呈顯著負(fù)相關(guān)，具有積極抗炎作用。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)HDL-C是ACLF患者疾病進(jìn)展和生存的有力預(yù)測指標(biāo)。肝臟是血脂代謝的重要調(diào)節(jié)器官，它參與包括脂蛋白在內(nèi)的合成、運(yùn)輸及代謝功能［23］。研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，疾病因素（如：HBV感染）可通過影響肝功能來干擾脂質(zhì)代謝，輕至重度的肝損傷，可能會(huì)直接或間接影響血漿中這些脂質(zhì)的水平。ACLF患者肝損傷嚴(yán)重，影響血漿中HDL-C水平，導(dǎo)致HDL-C水平降低，而HDL-C降低又加重肝損傷［26］。因此，MHR作為結(jié)合炎癥及抗炎雙重機(jī)制的臨床指標(biāo)，在評(píng)估ACLF患者炎癥反應(yīng)水平及其預(yù)后方面具有潛在研究價(jià)值。前期本課題組研究［9］發(fā)現(xiàn)，MLR作為一種炎癥標(biāo)志物，其對HBV-ACLF短期預(yù)后的評(píng)估具有重要預(yù)測價(jià)值。本次研究再次論證發(fā)現(xiàn)，較高M(jìn)LR水平提示較差的臨床預(yù)后。同時(shí)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHR、MLR及MELD評(píng)分是影響HBV-ACLF短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能有效預(yù)測HBV-ACLF患者短期預(yù)后。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，MHR（AUC=0.627，P=0.018）、MELD評(píng)分（AUC=0.712，P＜0.001）和MLR（AUC=0.713，P＜0.001）均具有較好的預(yù)測效能。同時(shí)，相比于MELD評(píng)分，MHR計(jì)算更加簡便，臨床易獲取。因此，MHR對HBV-ACLF患者的臨床轉(zhuǎn)歸具有潛在預(yù)測價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、血清Na+是影響HBV-ACLF患者臨床預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與本課題組前期研究結(jié)論一致［9，27-28］。同時(shí)，生存組AFP水平相比死亡組高（P=0.010）。本課題組前期研究［29］發(fā)現(xiàn)，AFP可作為預(yù)測HBV-ACLF短期預(yù)后的血清標(biāo)志物，高AFP水平往往提示更好的預(yù)后。同時(shí)，對HBV-ACLF患者人工肝血漿置換術(shù)后30、90及180 d的預(yù)后分析［30］發(fā)現(xiàn)，生存組AFP水平顯著高于死亡組。因此，本課題組認(rèn)為在排除肝癌及生殖系腫瘤后，AFP可作為評(píng)估肝臟再生能力的血清學(xué)指標(biāo)。對此，本課題組將繼續(xù)積極探索AFP在肝病中潛在臨床價(jià)值。

綜上所述，MHR可作為HBV-ACLF短期預(yù)后判斷的潛在臨床預(yù)測指標(biāo)。然而，本項(xiàng)研究仍存在一定的局限性。本研究為單中心、回顧性觀察性研究，因前期尚有相當(dāng)部分患者因血脂指標(biāo)缺失導(dǎo)致入組樣本量較少。因此，本中心將積極開展前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究，以期進(jìn)一步探討MHR在HBV-ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸中的預(yù)測價(jià)值。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年7月9日由西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2020ky005。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：劉林負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與論文撰寫；王玲參與數(shù)據(jù)收集及分析；湯善宏負(fù)責(zé)擬定研究思路及文章關(guān)鍵內(nèi)容修改。

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收稿日期：2022-11-19；錄用日期：2022-12-25

本文編輯：王瑩

引證本文：LIU L， WANG L， TANG SH. Value of monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio in predicting the short-term prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1841-1847.