復(fù)發(fā)性且MRI陰性的LGI1抗體相關(guān)腦炎一例

劉曈?夏麗萍?賈玉勤

【摘要】富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)腦炎屬于自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，容易被誤診。該文報(bào)道1例LGI1抗體相關(guān)腦炎的74歲男性患者，其以意識(shí)喪失、四肢抽搐為首發(fā)癥狀，1年內(nèi)發(fā)作2次，MRI檢查未見(jiàn)明顯異常信號(hào)，完善自身免疫性腦炎抗體檢驗(yàn)，結(jié)果顯示LGI1抗體血清及腦脊液抗體均（+）。確診后予糖皮質(zhì)激素及免疫治療，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

【關(guān)鍵詞】富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白；自身免疫性腦炎；臨床表現(xiàn)；復(fù)發(fā)

A case report of recurrent and MRI negative LGI1 antibody-associated encephalitis Liu Tong△，Xia Liping，Jia Yuqin.△The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China

Corresponding author， Jia Yuqin， E-mail： sdsjyq@163.com

【Abstract】 Leucine-rich glioma inactivated 1 （LGI1） antibody-associated encephalitis is an autoimmune disease with complex and diverse clinical manifestations and is prone to misdiagnosis. In this article， one case of LGI1 antibody-associated encephalitis was reported. This patient presented with loss of consciousness and limb twitches as the first symptoms， which occured twice within a year. No obvious abnormal signal was found by MRI. Autoimmune encephalitis antibody test showed that both serum and cerebrospinal fluid samples were positive for LGI1 antibody， which confirmed the diagnosis. Relevant symptoms were significantly improved after glucocorticoid use and immunotherapy.

【Key words】 Leucine-rich glioma inactivation 1 protein； Autoimmune encephalitis； Clinical manifestation；Relapse

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)腦炎是一種主要累及邊緣系統(tǒng)的自身免疫性疾病，臨床上較為罕見(jiàn)，癥狀主要為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、近記憶力減退、面-臂肌張力障礙樣發(fā)作（FBDS）、頑固性低鈉血癥等?，F(xiàn)報(bào)道1例確診為L(zhǎng)GI1抗體相關(guān)腦炎愈后再次復(fù)發(fā)的患者，旨在為臨床診斷與治療提供參考。

病例資料

一、第1次發(fā)病及診治情況

1.病史與主訴

患者男，74歲。因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴雙上肢抽動(dòng)20余日”于2021年11月17日入山東省濰坊市中醫(yī)院?；颊哂?0余日前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，癱倒在床，伴雙上肢抖動(dòng)，并咬破舌體，遂就診于外院。在外院住院期間行顱腦MRI平掃及增強(qiáng)檢查，結(jié)果提示顱腦多發(fā)梗死灶及軟化灶，無(wú)異常強(qiáng)化病灶，完善其他檢查后基本排除風(fēng)濕及特殊感染導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，腫瘤指標(biāo)神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）略高，其余未見(jiàn)異常。在外院給予改善循環(huán)、控制癲癇發(fā)作等對(duì)癥治療后仍出現(xiàn)2次意識(shí)喪失及肢體抽動(dòng)，遂轉(zhuǎn)至山東省濰坊市中醫(yī)院?；颊呷朐簳r(shí)表現(xiàn)為乏力困倦，交流反應(yīng)遲鈍，不認(rèn)親屬，不能判斷時(shí)間、地點(diǎn)等?；颊呒韧懈哐獕杭澳X梗死病史。個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

2.體格查體

患者嗜睡，精神差，言語(yǔ)尚清晰，記憶力、計(jì)算力、空間定向力減退，理解力尚可，顱神經(jīng)檢查（-），四肢肢體肌張力正常、肌力4級(jí)，腦膜刺激征（±），雙側(cè)巴氏征（-）。感覺(jué)和共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無(wú)異常。

3.實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血鈉波動(dòng)于132.9～135.3 mmol/L。胸部CT未見(jiàn)明顯異常。腦脊液檢查：壓力220 mmH2O

（1 mmH2O = 0.009 8 kPa），氯121.5 mmol/L，糖

3.4 mmol/L，蛋白0.5 g/L，細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L，潘氏試驗(yàn)（-）。6 h視頻腦電圖：局灶性慢波，未見(jiàn)癲癇波。

4.診斷與治療

初步診斷為病毒性腦炎？ 自身免疫性腦炎？高血壓病3級(jí)（極高危），癥狀性癲癇，腦梗死后遺癥。診療經(jīng)過(guò)：診斷不排除病毒性腦炎，予靜脈注射阿昔洛韋0.65 g、每8 h 1次，口服丙戊酸鈉緩釋片 0.75 g、2次/日。但患者仍覺(jué)困倦嗜睡，并出現(xiàn)2次牙關(guān)緊閉、雙上肢抽動(dòng)等癲癇發(fā)作癥狀，伴胡言亂語(yǔ)、答非所問(wèn)、不認(rèn)親人，發(fā)作持續(xù)時(shí)間1～2 min。完善腰椎穿刺，外送自身免疫性腦炎抗體：血清及腦脊液LGI1抗體均（+）。明確診斷為L(zhǎng)GI1抗體相關(guān)腦炎。確診后停用阿昔洛韋，改為注射甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg，1次/日、

3 d，后減量為500 mg，1次/日、2 d，聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射人Ig 0.4 g/（kg·d）、5 d沖擊治療，并予抗癲癇、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉等對(duì)癥治療。經(jīng)上述治療后，患者癥狀緩解，出院時(shí)精神狀態(tài)明顯改善，未再出現(xiàn)意識(shí)喪失及雙上肢抽動(dòng)癥狀，認(rèn)知能力較入院時(shí)改善，遺留記憶力、定向力、計(jì)算力等高級(jí)智能部分缺損。

二、第2次發(fā)病及診治情況

1.病史及主訴

患者因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽動(dòng)14 h”于2022年9月18日再次入山東省濰坊市中醫(yī)院?；颊哂?4 h前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，伴四肢抽動(dòng)，頭右側(cè)偏斜，小便失禁，持續(xù)時(shí)間5～

6 min，意識(shí)恢復(fù)后分別于約0時(shí)、3時(shí)、6時(shí)再次出現(xiàn)上述癥狀。患者入院時(shí)呈昏睡狀態(tài)，可被疼痛刺激喚醒，醒后不能對(duì)答。患者家屬訴近半個(gè)月以來(lái)患者反應(yīng)較前遲鈍，時(shí)有幻覺(jué)、譫語(yǔ)等表現(xiàn)。既往史同前。

2.體格查體

患者呈昏睡狀態(tài)，不配合高級(jí)智能檢查。無(wú)法配合四肢肢體肌力檢查，肌張力正常，雙側(cè)巴氏征（-）。無(wú)法進(jìn)行感覺(jué)及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查。

3.入院后實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血清及腦脊液LGI1抗體均（+）。腦脊液檢查：壓力180 mmH2O，氯124.8 mno1/L，葡萄糖3.8 mmol/L，電解質(zhì)未見(jiàn)異常。顱腦MRI：腦內(nèi)多發(fā)梗死灶及軟化灶，部分軟化灶周?chē)槟z質(zhì)增生（圖1）。

4.診斷與治療

診斷為L(zhǎng)GI1抗體腦炎復(fù)發(fā)？高血壓病3級(jí)（極高危），癥狀性癲癇，腦梗死后遺癥。診療經(jīng)過(guò)：考慮LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)可能性大，完善腰椎穿刺，抽取腦脊液送檢回報(bào)仍為L(zhǎng)GI1抗體（+），可明確為L(zhǎng)GI1抗體腦炎復(fù)發(fā)。遂予甲潑尼龍琥珀酸鈉及注射人Ig沖擊治療以及其他對(duì)癥治療。治療2 d后，患者神志轉(zhuǎn)清，可回答簡(jiǎn)單提問(wèn)，未再出現(xiàn)意識(shí)喪失及四肢抽搐等，治療8 d后患者家屬要求出院?；颊叱鲈簳r(shí)精神狀態(tài)正常，言語(yǔ)基本流利，四肢活動(dòng)靈活，對(duì)答切題，反應(yīng)較前敏捷，無(wú)其他不適癥狀。出院后1個(gè)月隨訪情況良好。

討論

LGI1抗體相關(guān)腦炎為自身免疫性電壓門(mén)控鉀通道復(fù)合物（VGKC）抗體相關(guān)的邊緣性腦炎［1］。該病發(fā)病年齡多集中于61～64歲，男性占比55%～66%，每年的發(fā)病率為（0.63～0.83）/100萬(wàn)［2-4］。

該病臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能障礙最常見(jiàn)，有的患者甚至以癲癇發(fā)作為首發(fā)或唯一癥狀，以復(fù)雜部分性發(fā)作多見(jiàn)，少數(shù)會(huì)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)［3］。本例患者多次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直并咬破舌體，呈發(fā)作性、短暫性特征，并對(duì)抗癲癇藥物的治療不敏感，直到接受免疫治療后癲癇發(fā)作頻率才下降，這也符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)。除癲癇癥狀外，本例患者時(shí)有幻覺(jué)、譫語(yǔ)等精神改變，記憶力、定向力減退等認(rèn)知功能障礙，發(fā)病機(jī)制與LGI1蛋白的功能相關(guān)，LGI1蛋白是由神經(jīng)元分泌的糖蛋白，可影響VGKC和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPAR）的聯(lián)系［5］。LGI1抗體和LGI1蛋白相結(jié)合可抑制突觸間信號(hào)傳遞，造成其神經(jīng)興奮性改變，從而出現(xiàn)相應(yīng)的癲癇發(fā)作及認(rèn)知功能障礙等癥狀［6］。

頑固性低鈉血癥亦為本病的特異性表現(xiàn)之一，文獻(xiàn)報(bào)道有60%～80%患者合并低鈉血癥［7-8］。目前原因可能與下丘腦 LGI1基因的表達(dá)相關(guān)，LGI1抗體作用于下丘腦和腎，造成抗利尿激素分泌不當(dāng)［9］。部分病例的低鈉血癥可能為一過(guò)性，在進(jìn)行補(bǔ)充治療后可恢復(fù)。本例患者首次住院時(shí)檢查提示存在低鈉血癥，經(jīng)補(bǔ)鈉及免疫治療后好轉(zhuǎn)。

另外，F(xiàn)DBS是本病的特征性癥狀，主要表現(xiàn)為頻繁且短暫的肌張力障礙樣不自主運(yùn)動(dòng)，為同側(cè)面部及上肢（伴或不伴下肢），每日可發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次不等，持續(xù)約數(shù)秒后可緩解，發(fā)作時(shí)伴或不伴有意識(shí)障礙［10］。關(guān)于FBDS的起源仍存在爭(zhēng)論，可能來(lái)自于一種特殊的皮層-皮層下相互作用，產(chǎn)生于皮層下基底節(jié)，并由局灶性皮層放電而觸發(fā)。諸多研究顯示，表現(xiàn)為FDBS的患者氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）顯示其基底節(jié)廣泛高代謝［11-13］。本例患者發(fā)病以來(lái)多次出現(xiàn)雙上肢抽動(dòng)，也可進(jìn)一步肯定該診斷。

少部分LGI1 抗體相關(guān)腦炎患者伴發(fā)腫瘤，5%～10%合并有胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌等［9］。本例患者腫瘤指標(biāo)NSE略高，完善胸部CT未見(jiàn)異常，尚未發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤灶，但仍需定期隨診。

本病的MRI典型表現(xiàn)為單或雙側(cè)海馬、顳葉的T2及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）呈現(xiàn)高信號(hào)，部分患者的病灶累及基底節(jié)、島葉及丘腦，亦有部分患者無(wú)MRI異常，PET-CT檢查則多發(fā)現(xiàn)其顳葉內(nèi)側(cè)或基底節(jié)存在異常代謝［14］。本病另一個(gè)重要的診斷依據(jù)是血清及腦脊液特異性LGI1抗體（+），本例患者M(jìn)RI未出現(xiàn)異常信號(hào)，腦脊液LGI1抗體（+）可作為明確診斷的依據(jù)，患者家屬暫不同意行PET-CT檢查。

該疾病是一種可治性的自身免疫性疾病，采用免疫治療為主，對(duì)癥治療為輔。首先推薦靜脈注射糖皮質(zhì)激素（激素）、Ig以及血漿置換為一線(xiàn)免疫治療。有研究報(bào)道腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療的效果明顯［15］。二線(xiàn)治療主要針對(duì)病情惡化或一線(xiàn)治療效果不明顯的患者，藥物為利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺；長(zhǎng)程治療藥物嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等主要適用于復(fù)發(fā)和一線(xiàn)治療效果差的患者；伴發(fā)腫瘤的患者，可采取切除腫瘤等抗腫瘤治療［10］。本例患者在明確診斷后，及早應(yīng)用了激素聯(lián)合注射Ig，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

該病的復(fù)發(fā)率約為1/3，復(fù)發(fā)癥狀多為首次癥狀的再發(fā)或加重，多在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)［9］?？紤]與未使用序慣激素治療、口服激素時(shí)間不足或減停過(guò)快等因素有關(guān)，并應(yīng)盡早重啟免疫抑制治療，盡可能改善復(fù)發(fā)患者的預(yù)后［16］。本例患者在首次發(fā)病10個(gè)月后復(fù)發(fā)，再發(fā)癥狀與首次相似。

綜上所述，LGI1抗體相關(guān)腦炎臨床癥狀多為近記憶力進(jìn)行性下降、急性或亞急性癲癇發(fā)作、FBDS、頑固性低鈉血癥等，且復(fù)發(fā)率較高，MRI表現(xiàn)可為顳葉或海馬的異常信號(hào)或無(wú)異常，血清及腦脊液特異性LGI1抗體（+）是重要的診斷依據(jù)。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并早期應(yīng)用一線(xiàn)免疫治療，可有效改善患者的預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-01-31）

（本文編輯：洪悅民）