中醫(yī)藥干預(yù)皮膚科生物制劑若干臨床問(wèn)題的思路*

涂敏，涂思，于豪，張艷暉

1 江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科四彎風(fēng)病重點(diǎn)研究室 江西 南昌 330002

2 江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004

近年來(lái)皮膚疾病的治療逐漸引入生物制劑，特別是在銀屑病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎等慢性復(fù)發(fā)性難治性皮膚科疾?。涣餍胁≌{(diào)查發(fā)現(xiàn)僅銀屑病全球約有1.25 億患者，我國(guó)至少有600萬(wàn)人患病，嚴(yán)重影響日常生活[1]。相比傳統(tǒng)皮膚科用藥，近年來(lái)生物制劑治療皮膚病靶標(biāo)明確、治療機(jī)制精準(zhǔn)、療效顯著，已經(jīng)成為中重癥免疫性皮膚病如銀屑病的重要治療手段[2]，被廣大患者接受和使用。我國(guó)皮膚病生物制劑臨床應(yīng)用較晚，目前有關(guān)研究其有效性及應(yīng)答時(shí)間、安全性等數(shù)據(jù)多參考國(guó)外的研究，而國(guó)內(nèi)外生物制劑治療銀屑病的臨床試驗(yàn)，常缺乏較長(zhǎng)期的隨訪研究，故可能仍存在很多臨床問(wèn)題隱患[3]。皮膚病患者應(yīng)用生物制劑，臨床發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)如輸液反應(yīng)，乙肝、結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)升高、藥物療效減弱、停藥困難、停藥后復(fù)發(fā)等問(wèn)題[4]。中醫(yī)藥治療皮膚病在控制病情、減少?gòu)?fù)發(fā)等方面優(yōu)勢(shì)明顯，本研究以皮膚科疾病銀屑病舉例，探討生物制劑應(yīng)用的臨床問(wèn)題及從生物制劑時(shí)代下中醫(yī)藥治療皮膚病尤其是銀屑病的優(yōu)勢(shì)，分析中醫(yī)藥在減毒、增效、穩(wěn)定病情、減少?gòu)?fù)發(fā)及用于生物制劑禁忌癥人群等方面用于生物制劑臨床問(wèn)題的價(jià)值。

皮膚科生物制劑應(yīng)用的臨床問(wèn)題

皮膚科常用生物制劑包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、白細(xì)胞介素-12（IL-12）抑制劑、白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑等，主要用于治療銀屑病等，主要包括依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、司庫(kù)奇尤單抗、烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗等。

皮膚科患者臨床使用生物制劑治療中，發(fā)現(xiàn)了一些生物制劑的臨床問(wèn)題[4-6]，常見(jiàn)的問(wèn)題表現(xiàn)為：①不良反應(yīng)：輸液反應(yīng)、感染加重、皮疹、鼻咽炎等；②誘發(fā)或加重腫瘤病情，合并惡性腫瘤患者或惡變概率高，禁忌或慎用生物制劑治療；③療效衰減或失效：部分患者開(kāi)始使用生物制劑效果明顯，隨著使用時(shí)間長(zhǎng)，療效下降甚至無(wú)效，可能是產(chǎn)生了抗藥抗體；④停藥困難以及皮損減輕臨床痊愈后的停藥及停藥復(fù)發(fā)：部分患者一停藥復(fù)發(fā)嚴(yán)重，患者停藥困難；⑤生物制劑禁忌癥：銀屑病合并生物制劑禁忌癥，如銀屑病合并乙型肝炎、結(jié)核病，使用生物制劑會(huì)加重病情。以上這些問(wèn)題，是大多數(shù)臨床醫(yī)生和患者關(guān)心的問(wèn)題；作為醫(yī)生，該如何解決這些臨床問(wèn)題，使患者療效長(zhǎng)期穩(wěn)定，減少停藥后復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。

1 不良反應(yīng)

生物制劑不良反應(yīng)主要包括輸注反應(yīng)、感染或誘發(fā)感染加重、肝功能損傷、白細(xì)胞下降等血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)病變、誘發(fā)惡性腫瘤、心力衰竭、出現(xiàn)dsDNA等自身抗體和誘發(fā)自身免疫病等[7]。其中，感染包括細(xì)菌、真菌、病毒感染，我國(guó)是乙肝和結(jié)核大國(guó)，皮膚病合并乙肝和結(jié)核的比例較高，生物制劑尤其是TNF-α 抑制劑可以誘發(fā)結(jié)核桿菌感染或播散以及乙肝病毒再激活，成為目前限制生物制劑使用的棘手問(wèn)題，其他感染包括上呼吸道感染、皮膚黏膜嚴(yán)重感染、尿路感染等[6]。

2 療效降低或失效

使用生物制劑治療銀屑病患者的過(guò)程中，患者對(duì)首次應(yīng)用的生物制劑及首次劑量治療往往短期內(nèi)可以收到滿意療效，有效減輕皮損、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等不適，但隨著長(zhǎng)期維持治療、用藥時(shí)間稍長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)療效衰減或無(wú)效，稱為繼發(fā)性失效[2]。導(dǎo)致療效降低的主要原因可能是生物制劑長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibodies，ADA），ADA 會(huì)附著藥物結(jié)合部位而中和藥物和/或與藥物形成免疫復(fù)合物進(jìn)而影響藥物效果[8]，如ADA 影響TNF-α 抑制劑結(jié)合TNF-α 抗體可導(dǎo)致效果降低甚至失效。

研究[9]發(fā)現(xiàn)7969 名銀屑病患者使用生物制劑依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗產(chǎn)生ADA 的幾率分別為0 ～18.3%、5.4%～43.6%、6%～45%。ADA與英夫利昔、阿達(dá)木單抗中和，使血液?jiǎn)慰節(jié)舛认陆?，使得效果下降。研究亦發(fā)現(xiàn)抗依那西普抗體與依那西普結(jié)合，而非中和性，不直接作用于依那西普受體的作用位點(diǎn)，影響依那西普的療效較少。研究發(fā)現(xiàn)3.5%～6%的斑塊型銀屑病患者使用烏司奴單抗后能檢測(cè)到中和性抗體的ADA，能檢測(cè)到ADA 的患者較ADA 陰性的患者烏司奴單抗的血藥濃度低[10]。英夫利昔單抗用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度斑塊型銀屑病，臨床觀察發(fā)現(xiàn)由于機(jī)體可產(chǎn)生中和抗體，長(zhǎng)期使用效果愈加降低，難以穩(wěn)定病情，阿達(dá)木單抗出現(xiàn)抗藥抗體的風(fēng)險(xiǎn)也較高[11]。

3 停藥困難和停藥后復(fù)發(fā)

不同生物制劑臨床停藥后療效維持時(shí)間和失去療效存在差異，以及停藥后復(fù)發(fā)概率及復(fù)發(fā)人群特征，這類研究在國(guó)內(nèi)外臨床研究中較少或重視不足，然而這對(duì)于銀屑病患者臨床療效的長(zhǎng)期評(píng)估至關(guān)重要。臨床工作中發(fā)現(xiàn)銀屑病使用生物制劑后停藥困難或停藥后復(fù)發(fā)，主要是以下幾種情況：銀屑病首次診斷后治療不徹底，未長(zhǎng)期用藥或治療不規(guī)范；合并多種慢性疾病如糖尿病、精神障礙、乙肝、結(jié)核病等；身體弱、體質(zhì)差、免疫低下；生活不規(guī)律，經(jīng)常熬夜、飲食不節(jié)者[12]。

一項(xiàng)比較烏司奴單抗和阿達(dá)木單抗兩種生物制劑治療中重度斑塊型銀屑病的療效、停藥復(fù)發(fā)情況的研究[13]，分別在最后一次注射試驗(yàn)藥物后的12 周±1 周、24 周±1 周、36 周±1 周、48 周±1 周共四個(gè)停藥訪視時(shí)間點(diǎn)時(shí)，觀察銀屑病患者皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）積分達(dá)到100%、90%、75%、50%的患者應(yīng)答情況、停藥后復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)者特征：①停藥后阿達(dá)木單抗比烏司奴單抗更先失去PASI 積分為100%、90%、75%、50%的應(yīng)答；停藥時(shí)間越長(zhǎng)，阿達(dá)木單抗失去應(yīng)答越多；②停藥后復(fù)發(fā)：達(dá)不到PASI 50%應(yīng)答即定義為復(fù)發(fā)，阿達(dá)木單抗停藥12 周即有復(fù)發(fā)者，烏司奴單抗停藥36 周后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)者；停藥48周時(shí)阿達(dá)木單抗組有2/3 的患者復(fù)發(fā)，烏司奴單抗組小于1/4 患者復(fù)發(fā)；③停藥后復(fù)發(fā)者特征：烏司奴單抗皮損類型為斑塊型合并點(diǎn)滴型的患者失去應(yīng)答更快，阿達(dá)木單抗組皮損顏色呈鮮紅色、皮損瘙癢評(píng)分高，皮損面積大于30%、病程長(zhǎng)的患者失去應(yīng)答更快，復(fù)發(fā)較早。類似研究也提到皮損面積超過(guò)10%的單獨(dú)使用生物制劑治療中重度銀屑病患者，阿達(dá)木單抗失去PASI 50%應(yīng)答導(dǎo)致銀屑病復(fù)發(fā)的中位停藥時(shí)間為12 ～24 周，烏司奴單抗為28 ～40 周[14]。阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑?。阂豁?xiàng)納入1212 名患者隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究的阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病的Ⅲ期試驗(yàn)，患者接受阿達(dá)木單抗治療33 周后，停藥后19周時(shí)28%的患者病情復(fù)發(fā)，失去PASI 50%應(yīng)答[15]。

4 生物制劑的禁忌癥

對(duì)于結(jié)核病、乙型丙型肝炎、艾滋病等感染性疾病患者，心力衰竭、惡性腫瘤、神經(jīng)疾病、炎癥性腸病等疾病患者以及如今新型冠狀病毒流行期間使用減毒活疫苗的人群，使用生物制劑前都需要進(jìn)行病情謹(jǐn)慎評(píng)估以排查禁忌癥情況[16-17]。

我國(guó)是結(jié)核病和乙肝大國(guó)，生物制劑的應(yīng)用尤其應(yīng)該注意這兩類患病人群。在目前皮膚病治療的生物制劑中，鑒于TNF-α 對(duì)肝炎病毒清除具有重要作用，因此TNF-α 抑制劑的使用更易激活肝炎病毒，使病毒性肝炎病情惡化；其中合并乙型肝炎病毒感染者再激活風(fēng)險(xiǎn)最高，IL-17A 拮抗劑肝炎病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)較低，IL-23 拮抗劑由于上市較晚，尚無(wú)明確證據(jù)支持其可用于合并肝炎的治療[18-19]；而所有的生物制劑都應(yīng)禁止在肝炎急性期、活動(dòng)性結(jié)核感染使用[20]?；颊邞?yīng)該在生物制劑使用前完成結(jié)核菌素試驗(yàn)和γ 干擾素釋放試驗(yàn)的篩查，排除結(jié)核潛伏感染，鑒于結(jié)核肉芽腫有TNF-α 參與的形成機(jī)制，應(yīng)避免使用TNF-α 抑制劑，或選擇IL-17A 和IL-23 拮抗劑用于可疑合并結(jié)核潛伏感染者[7，21]。

中醫(yī)藥干預(yù)生物制劑臨床問(wèn)題的思路

針對(duì)生物制劑以上的臨床若干問(wèn)題，除了需要對(duì)銀屑病患者使用生物制劑前的篩查及治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)外，對(duì)于如何應(yīng)對(duì)生物制劑不良反應(yīng)、ADA 形成導(dǎo)致療效降低以及停藥后復(fù)發(fā)問(wèn)題，中醫(yī)藥能祛邪解毒、扶正祛邪，有望減輕不良反應(yīng)，改善ADA 導(dǎo)致的療效降低，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能穩(wěn)定病情防治復(fù)發(fā)。

1 中醫(yī)藥防治生物制劑誘發(fā)感染及過(guò)敏反應(yīng)

皮膚病常用生物制劑最常見(jiàn)的是感染，這是由于銀屑病皮損導(dǎo)致皮膚屏障損傷，更易誘發(fā)或加重感染，常見(jiàn)結(jié)核、肝炎病毒感染、呼吸道感染、皮膚真菌感染、尿路感染等不良反應(yīng)，可以聯(lián)合西藥抗感染，也可以使用祛邪解毒清熱中藥治療。具有抗細(xì)菌作用的中藥[22]，多屬于清熱燥濕類中藥，可通過(guò)多種抗菌機(jī)制達(dá)到抗菌作用；抗真菌中藥主要為清熱藥、解表藥、活血化瘀藥等[23]，部分中藥對(duì)不良反應(yīng)較大的抗真菌合成抗生素還具有減毒增效的效果；抗病毒中藥也可提高其免疫功能，有部分可抑制皰疹病毒、HIV病毒及肝炎病毒等或誘導(dǎo)干擾素生成發(fā)揮抗病毒作用[24]。

對(duì)于生物制劑容易引起過(guò)敏和自身免疫反應(yīng)，喻建平等[25]認(rèn)為，可將治未病思想“未病先防、既病防變、防微杜漸”應(yīng)用于防控TNF-α 抑制劑的不良反應(yīng)；在使用生物制劑之前，采用中醫(yī)辨證論治使患者體質(zhì)之陰陽(yáng)氣血偏頗趨于平和，提高機(jī)體對(duì)致病因素的應(yīng)激能力，從而從根本上預(yù)防某些不良反應(yīng)的發(fā)生；其臨床觀察發(fā)現(xiàn)在使用英夫利昔單抗前15 天根據(jù)不同體質(zhì)開(kāi)始用中藥（1 劑/d，連服2 月），能顯著降低英夫利昔單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率，而未服中藥組別的不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，發(fā)現(xiàn)肺癌1 例、結(jié)核感染1 例。

2 中醫(yī)藥減少抗藥物抗體產(chǎn)生從而增強(qiáng)生物制劑長(zhǎng)期療效

生物制劑單靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致抗藥物抗體的產(chǎn)生，這是其效果降低的關(guān)鍵因素之一。ADA 產(chǎn)生原因是生物制劑作為蛋白質(zhì)有免疫原性，進(jìn)入機(jī)體被識(shí)別為抗原，發(fā)生免疫反應(yīng)，B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的ADA；減少ADA 的關(guān)鍵在于降低機(jī)體對(duì)生物制劑抗原的免疫反應(yīng)[26]。為了對(duì)抗因免疫反應(yīng)形成抗體引起的藥效衰減，現(xiàn)代醫(yī)藥常采用更換生物制劑，或增加同一藥物兩次給藥的間隔時(shí)間，或聯(lián)合使用其他藥物。

生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑或角質(zhì)促成劑等多藥物聯(lián)合治療，或聯(lián)合多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的中藥治療的思路，值得臨床推廣。現(xiàn)代醫(yī)藥的聯(lián)合用藥也發(fā)現(xiàn)可以降低抗藥抗體產(chǎn)生，研究[27]發(fā)現(xiàn)生物制劑聯(lián)合使用甲氨蝶呤是減少ADA 形成的有效方法，該研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療ADA 形成后英夫利昔單抗單一療法治療失敗的GPP 患者，仍然能產(chǎn)生并維持阿達(dá)木單抗的治療效果。英夫利昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)用也可提高皮損清除效果，降低英夫利昔單抗的免疫原性[28]。甲氨喋呤減少ADA 生成的機(jī)制尚不清楚，可能與抑制免疫有關(guān)，但相關(guān)研究[29]發(fā)現(xiàn)甲氨喋呤可誘導(dǎo)小鼠模型B 細(xì)胞和T 細(xì)胞對(duì)特定抗原產(chǎn)生惰性，這可能有助于解釋。中藥可長(zhǎng)期服用，不良反應(yīng)少，尋找可降低生物制劑ADA 形成或配合生物制劑使用有利于改善銀屑病病情的中藥，具有創(chuàng)新性地臨床價(jià)值。

針對(duì)生物制劑臨床使用中療效衰減的問(wèn)題，而確立中醫(yī)藥治療銀屑病的時(shí)機(jī)也很重要，可采取中西醫(yī)結(jié)合的序貫或聯(lián)合療法。銀屑病難以治愈，病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作，同時(shí)伴有皮膚瘙癢、疼痛，在用生物制劑的同時(shí)，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療，可盡快控制病情改善癥狀；對(duì)于中重度銀屑病患者經(jīng)濟(jì)條件差可單用生物制劑4 ～6 個(gè)月控制病情，然后改用中藥長(zhǎng)期緩解病情[30]。通過(guò)分析銀屑病中藥治療用藥規(guī)律及療效，銀屑病患者急性期辨證為血熱證以清熱涼血解毒為主[31]，使用頻次高的有赤芍、生地、紫草、土茯苓、白鮮皮、槐花、白茅根、甘草、丹參和當(dāng)歸等，藥理學(xué)研究證實(shí)了這些藥物可以抑制Th17 細(xì)胞的活化，降低TNF-α、TGF-β水平，抑制組織炎癥而減輕銀屑病進(jìn)展，急性期可配合生物制劑使用，不僅可以提高皮損清除效果，而且改善急性期瘙癢疼痛引起的失眠、焦慮等。緩解期病機(jī)為正虛邪戀，伏邪為患，瘀血阻滯，氣血虧損；銀屑病久病耗傷陰血，導(dǎo)致氣血虧損、阻滯不通形成瘀血，是導(dǎo)致銀屑病難以痊愈的主要病理因素，臨床常用地黃、丹皮、赤芍等藥[32]。研究[33]發(fā)現(xiàn)這些藥物具有抑制免疫反應(yīng)作用，地黃可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，赤芍可以調(diào)節(jié)免疫、抗氧化，丹皮調(diào)節(jié)免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用，從而發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)對(duì)銀屑病穩(wěn)定期的綜合治療作用。

發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)、病情長(zhǎng)期活動(dòng)得不到控制是機(jī)體易產(chǎn)生ADA 的因素；單靶點(diǎn)的生物制劑長(zhǎng)期使用導(dǎo)致ADA 形成，是療效衰減的重要原因[8]。通過(guò)長(zhǎng)期或間斷服用中藥，中藥多靶點(diǎn)的作用有可能使同一生物制劑兩次給藥的間隔時(shí)間延長(zhǎng)，減少ADA 的形成，維持患者的長(zhǎng)期效果。

3 中藥調(diào)節(jié)免疫以減輕免疫性皮膚病復(fù)發(fā)

輔助性T 細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的調(diào)節(jié)是中醫(yī)藥干預(yù)銀屑病平衡免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究[34]發(fā)現(xiàn)銀屑病的復(fù)發(fā)與T 細(xì)胞有關(guān)，難以完全抑制，其長(zhǎng)期存活，即使在銀屑病的緩解期，在體內(nèi)依然存在。其中Th17 細(xì)胞參與角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥過(guò)程，可放大免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子及趨化因子加重炎癥反應(yīng)；Treg 細(xì)胞具有免疫耐受作用，可導(dǎo)致包括Th17 細(xì)胞在內(nèi)的免疫抑制，抑制慢性免疫性炎癥[35]。維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt（RORγt）是調(diào)節(jié)促炎T 輔助細(xì)胞譜系（Th17 細(xì)胞）關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可驅(qū)動(dòng)IL-23、IL-17 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與免疫系統(tǒng)細(xì)胞受體結(jié)合后誘導(dǎo)炎癥趨化因子等的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫細(xì)胞激活和招募到病灶，放大促炎反應(yīng)[36]。叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）是Treg 細(xì)胞發(fā)育和功能的主要調(diào)節(jié)因子，可增強(qiáng)Treg 細(xì)胞促進(jìn)其分化，從而發(fā)揮抑制炎性T 細(xì)胞反應(yīng)作用[37]。另外，細(xì)胞因子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）可誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞分化，參與介導(dǎo)Treg 細(xì)胞的抑炎機(jī)制，抑制效應(yīng)T 細(xì)胞，產(chǎn)生外周免疫耐受作用[38]。如何解決生物制劑停藥后復(fù)發(fā)問(wèn)題，這是臨床醫(yī)生和患者共同面臨的難題。研究[39]發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病患者外周血Treg 相關(guān)細(xì)胞因子IL-10 水平顯著低于正常對(duì)照組，而Th17 相關(guān)細(xì)胞因子IL-17、IL-23 水平顯著高于正常對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；且患者治療前后PASI 評(píng)分與IL-17 和IL-23 水平呈正相關(guān)性，而與IL-10 呈負(fù)相關(guān)性。

多種中藥單體、中藥、方劑對(duì)銀屑病中Th17/Treg平衡有顯著調(diào)節(jié)作用，可以通過(guò)影響Th17/Treg 的相關(guān)細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路等途徑，調(diào)控Th17促炎或Treg 抑炎機(jī)制過(guò)程，糾正銀屑病免疫失衡紊亂，控制病情，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)皮損。土大黃可能使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、神經(jīng)纖維蛋白-1（NRP-1）表達(dá)升高而增強(qiáng)Treg 細(xì)胞功能，糾正Th17/Treg 細(xì)胞失衡，調(diào)節(jié)IL-23、IL-17 軸而改善銀屑病小鼠免疫功能紊亂[40]。另外，紫草素[41]可顯著增加銀屑病小鼠脾臟中iTreg 細(xì)胞的數(shù)量及其分泌，促進(jìn)iTreg 細(xì)胞的分化，增加皮膚中Foxp3 mRNA 的表達(dá)，有效改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠皮損。

采用白芍總苷治療尋常型銀屑病患者8 周后相比治療前，治療后PASI 評(píng)分（2.46±2.24）較治療前（10.82±7.75）顯著下降；患者IL-17、IL-23 顯著降低，IL-35顯著升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[42]?？诜坠俣嘬掌? 周干預(yù)尋常型銀屑病患者[39]，與治療前相比PASI 評(píng)分顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；外周血Th17 相關(guān)細(xì)胞因子IL-17、IL-23水平與治療前相比顯著降低（P 均＜0.01），而Treg 相關(guān)細(xì)胞因子IL-10 水平與治療前相比顯著升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg 相關(guān)細(xì)胞因子水平，平衡Th17 促炎作用和Treg免疫耐受作用從而改善尋常型銀屑病患者機(jī)體免疫失衡，降低PASI 評(píng)分。清熱涼血方[43]（紫草、丹皮、白花蛇舌草、赤芍、生地黃、土茯苓等）可調(diào)節(jié)Th17、Treg 細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RORγt、Foxp3 表達(dá)，上調(diào)Foxp3、下調(diào)RORγt 的表達(dá)以平衡Th17/Treg 細(xì)胞，修復(fù)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠皮損。健脾養(yǎng)血解毒方[44]（白芍、土茯苓、白花蛇舌草、生地黃、白術(shù)、玄參、丹參、麥冬、茯苓等），是通過(guò)減少RORγt、IL-23 及IL-17A 等表達(dá)水平，增加Treg 細(xì)胞功能基因Foxp3 的表達(dá)量而減輕炎性、恢復(fù)Th17/Treg 細(xì)胞比例平衡而改善銀屑病樣皮損。加服中醫(yī)藥治療銀屑病更有效控制病情、清除皮損的特點(diǎn)，使病情長(zhǎng)期控制，減輕病情復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。

4 中醫(yī)藥可用于生物制劑禁忌癥

對(duì)于合并結(jié)核病、乙肝的有生物制劑使用需求的皮膚病人群，可以聯(lián)用西藥或中藥，然而西藥抗結(jié)核藥可引起藥物性肝炎而被限制，而中藥不僅具有抗結(jié)核桿菌作用而且能夠減輕藥物性肝損傷。清熱解毒中藥[45]如苦參、黃連具有抗結(jié)核桿菌作用，使用苦參、黃連等方藥對(duì)生物制劑誘發(fā)結(jié)核桿菌感染或播散具有重要作用?？共《局兴幱胁糠挚梢种聘窝撞《炯癏IV 病毒等，防治乙肝病毒再激活作用，中藥也可提高其免疫功能，誘導(dǎo)干擾素生成發(fā)揮抗病毒作用[24]。生物制劑合用西藥抗結(jié)核藥如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物常發(fā)生藥物性肝炎，從而導(dǎo)致藥物性損傷；張志杰等[46]研究發(fā)現(xiàn)中藥湯劑可有效預(yù)防抗結(jié)核藥致藥物性肝炎，中藥組（對(duì)照組加中藥）患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶 、脂類氧化物顯著低于對(duì)照組（西藥抗結(jié)核藥），黃疸、肋痛、惡心、乏力等癥狀的患者數(shù)及各癥狀出現(xiàn)率顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。