硬皮病的中西醫(yī)外治療法研究進(jìn)展

白雨 王紅

[關(guān)鍵詞]硬皮??；發(fā)病機(jī)制；外治療法；研究進(jìn)展

硬皮病屬于自身免疫性疾病，其特征以皮膚黏膜纖維化和硬化為主[1]。硬皮病分為系統(tǒng)性硬皮病和局限性硬皮病，局限性硬皮病可導(dǎo)致毀容、關(guān)節(jié)攣縮等，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。近年來(lái)硬皮病的發(fā)病率逐年升高，在我國(guó)，硬皮病的發(fā)病率僅次于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡，女性發(fā)病率高于男性；硬皮病發(fā)病有兩個(gè)高峰期，分別為兒童期（2～14歲）和成年期（50歲）[2]。如果能夠在硬皮病早期及時(shí)治療，不僅可以延緩病情的發(fā)展，對(duì)預(yù)后也會(huì)有較大的幫助。早期外用藥的治療不僅可以避免口服藥物帶來(lái)的副作用，患者的依從性也較高，對(duì)疾病的治療起著積極正向作用。本文將從中醫(yī)對(duì)硬皮病發(fā)病的機(jī)制、自身免疫異常、炎癥因子和致病通路四個(gè)方面闡述硬皮病的發(fā)病機(jī)制并總結(jié)近年來(lái)西醫(yī)及中醫(yī)外治硬皮病的研究進(jìn)展。

1 硬皮病的發(fā)病機(jī)制

1.1 皮痹

中醫(yī)認(rèn)為，硬皮病屬于“皮痹”范疇，其病因與風(fēng)寒瘀三邪有關(guān)，由于素體氣血虛弱，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，客于肌膚經(jīng)絡(luò)之間，氣血凝滯形成痹阻，皮膚失榮受損而形成本病[3]。

1.2 免疫異常

研究發(fā)現(xiàn)，硬皮病屬于自身免疫性疾病，著絲點(diǎn)抗體、抗核抗體、抗硬皮病-70抗體等均可陽(yáng)性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，系統(tǒng)性硬皮病患者抗著絲點(diǎn)抗體的陽(yáng)性率約為30%[4]。

1.3 炎癥因子

研究表明，硬皮病的發(fā)生與輔助型T細(xì)胞（Thelpercells，Th）亞群失衡及炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)有關(guān)，當(dāng)分化抗原4（differentiationantigen4，CD4+T）細(xì)胞持續(xù)存在時(shí)，可以分化形成具有不同功能的輔助型T細(xì)胞1（Thelpercell1，Th1）、輔助型T細(xì)胞2（Thelpercell2，Th2）、輔助型T細(xì)胞17（Thelpercell17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Treg）。當(dāng)Th1和Th2比例失衡后，Th2過(guò)度表達(dá)時(shí)，分泌的白介素-4（interleukin-4，IL-4）和白介素5（interleukin-5，IL-5）可以參與硬皮病纖維化的發(fā)生；當(dāng)Th17比例增高時(shí)，分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。其中TGF-β在硬皮病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用，不僅可以刺激細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的過(guò)度合成和降解，而且可以改變成纖維細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)的特性從而導(dǎo)致皮膚纖維化。IL-4不僅可以調(diào)節(jié)TGF-β細(xì)胞水平，還可以刺激細(xì)胞內(nèi)的膠原形成[5]。IL-17含量與皮膚纖維化成正相關(guān)[6]。

1.4 致病通路

根據(jù)近年來(lái)的研究顯示，硬皮病的發(fā)生與以下通路有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3（transforminggrowthfactor-β1/signaltransducer3，TGF-β1/Smad3）信號(hào)通路主要是通過(guò)TGF-β1與Smad3蛋白結(jié)合后，再與Smad4結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物供給細(xì)胞核，形成正反饋大量產(chǎn)生TGF-β1和Smad3蛋白導(dǎo)致皮膚纖維化[7]。Hedgehog信號(hào)通路致皮膚纖維化是通過(guò)下游轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2表達(dá)增多，刺激Ⅰ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄，加速細(xì)胞外基質(zhì)的釋放[8]。研究報(bào)道，瘦素及白介素-8（interleukin-8，IL-8）是通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路介導(dǎo)皮膚纖維化[9]。研究證實(shí)，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以改善皮損纖維化[10]。

2 西醫(yī)外治療法治療硬皮病

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制是西醫(yī)治療硬皮病的傳統(tǒng)方案，當(dāng)傳統(tǒng)治療方式無(wú)明顯療效時(shí)，很多新的治療方式出現(xiàn)在大眾視野，現(xiàn)總結(jié)如下。

2.1 咪喹莫特

咪喹莫特通過(guò)下調(diào)Th2的表達(dá)減少炎癥因子IL-4和TGF-β的釋放改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，每日1次或每周3次外用5%咪喹莫特乳膏對(duì)于硬皮病皮損的色素沉著、紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張均有較大改善[11]。一項(xiàng)關(guān)于兒童硬皮病的前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽的研究顯示，5%咪喹莫特乳膏能有效減少斑塊變厚[12]。

2.2 他克莫司

他克莫司通過(guò)抑制T細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于因接受放療導(dǎo)致的硬皮病，早期局部外用他克莫司軟膏可以作為首選治療措施[13]。他克莫司軟膏不僅可以治療復(fù)發(fā)的硬皮病，對(duì)于早期硬皮病的療效也很滿(mǎn)意，甚至可以作為硬皮病的一線(xiàn)治療[14]。

2.3 皮質(zhì)類(lèi)固醇

皮質(zhì)類(lèi)固醇有抗炎作用，局部封閉治療通?？梢缘玫綕M(mǎn)意的效果，曲安奈德10～40mg或稀釋利多卡因（1∶2～1∶4）為最常用劑量[15]。

2.4 光療

長(zhǎng)波紫外線(xiàn)1（long-waveultraviolet1，UVA1）輻射較長(zhǎng)（340～400nm）可深達(dá)真皮層，能夠誘導(dǎo)膠原酶使T細(xì)胞、IL-1、IL-6、IL-17、新生血管凋亡起到減輕硬化斑塊厚度，增加皮膚彈性的效果[16]。高劑量的UVA1光療（90J/cm2）是一種安全有效的輔助治療措施[17]。此外，基于發(fā)光二極管（lightemittingdiode，LED）的UVA1光療有更窄的光譜范圍（360～400nm），可以使真皮厚度和膠原蛋白數(shù)量減少，能量更小，安全性更高舒適度更好[18]。

2.5 二氧化碳（carbondioxide，CO2）激光

CO2激光對(duì)膠原蛋白有重塑作用，研究顯示，CO2激光（功率25W，堆疊2臺(tái)，停留時(shí)間500msec，間距500μm）治療硬皮病的療效明顯優(yōu)于低劑量UVA1（30J/cm2）[19]。此外，CO2激光對(duì)于治療面部硬皮病也有較好的療效[20]。

2.6 光動(dòng)力

當(dāng)傳統(tǒng)療法無(wú)明顯效果且處于疾病進(jìn)展期的硬皮病患者給予光動(dòng)力治療，硬化處皮損明顯變軟且沒(méi)有復(fù)發(fā)，但要注意劑量過(guò)高帶來(lái)的紅斑、水腫等副作用[21]。

3 中醫(yī)治療硬皮病研究進(jìn)展

中醫(yī)針對(duì)硬皮病的病因，給予溫陽(yáng)補(bǔ)腎、活血化瘀的治療方式，現(xiàn)總結(jié)了近年來(lái)治療硬皮病的外用藥及針刺療法。

3.1 熱敷藥及外用藥膏

研究顯示，熱敷藥趁熱敷在患處，可透皮吸收直達(dá)病灶，起到暖陽(yáng)祛寒、疏通經(jīng)絡(luò)等功效[22]。益白方有活血化瘀、理氣通痹的功效，外敷配合UVA光療治療硬皮病得到了滿(mǎn)意的療效，同時(shí)還可以緩解光療帶來(lái)的刺痛等不良反應(yīng)[23]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏活血化瘀的作用可能與其使皮膚血管擴(kuò)張有關(guān)，對(duì)于硬皮病有較好的療效[24]?；仃?yáng)玉龍膏有除濕驅(qū)寒，回陽(yáng)止痛等功效[25]，每日將回陽(yáng)玉龍膏貼敷于皮損處，1個(gè)月后硬化的皮膚彈性恢復(fù)，牽拉易提起。陽(yáng)和解凝膏出自《外科全生集》[26]，陽(yáng)和解凝膏通過(guò)影響TGF-β1/Smad3信號(hào)通路來(lái)影響局限性硬皮病小鼠皮膚纖維化。地龍?zhí)崛∫河薪到饽z原酶改善皮膚纖維化的作用，皮膚硬化處每日外洗地龍?zhí)崛∫号浜峡诜e雪甘草片能降低炎癥細(xì)胞鈣粒蛋白A（inflammatorycellcalpainA，S100A8）、鈣粒蛋白B（inflammatorycellcalpainB，S100A9）的表達(dá)[27]。當(dāng)病程進(jìn)展迅速或療效不明顯時(shí)，給予外用藥不僅可以縮短疾病進(jìn)程還可以提高療效。熱敷藥及外用藥膏組成成分見(jiàn)表1。

3.2 針刺療法及拔罐

火針通經(jīng)活絡(luò)的功效適用于硬皮病的各期[28]。研究顯示，火針可以降低硬皮病患者的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）、TGF-β1水平，改善硬化的皮損[29]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥聯(lián)合針刺治療局限性硬皮病臨床效果顯著，針刺部位選用合谷、外關(guān)、陽(yáng)陵泉、足三里穴位，治療總有效率為95.83%[30]。研究顯示，針灸聯(lián)合加味補(bǔ)肺湯治療硬皮病可以降低外周血分化抗原8（differentiationantigen8，CD8+）水平，改善硬化的皮損，有效率達(dá)95%[31]。此外，藥灸罐配合中藥口服治療硬皮病不僅能緩解臨床癥狀還可以減輕關(guān)節(jié)疼痛[32]。

4 小結(jié)與展望

硬皮病有起病隱匿，發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)等特點(diǎn)，因此在發(fā)病早期不容易被發(fā)現(xiàn)和重視，當(dāng)疾病進(jìn)展到一定程度時(shí)，會(huì)累及四肢及頭面部關(guān)節(jié)變形、引起雷諾現(xiàn)象，神經(jīng)及眼部等并發(fā)癥[33]，不僅會(huì)給患者的身心健康帶來(lái)極大的傷害，甚至影響日常的工作和學(xué)習(xí)。他克莫司、咪喹莫特、鈣泊三醇、光療、均能抑制TGF-β的過(guò)度表達(dá)來(lái)治療硬皮??；熱敷藥，火針拔火罐等中醫(yī)外治療法可以起到活血化瘀的功效來(lái)治療硬皮病。外用藥有依從性高、無(wú)全身副作用、減輕患者的心理負(fù)擔(dān)等優(yōu)點(diǎn)，但因病程較長(zhǎng)易反復(fù)應(yīng)定期隨訪。值得注意的是，上述外用藥均不建議面部、褶皺部位和生殖器部位長(zhǎng)期使用。

總而言之，外治療法是治療硬皮病的重要手段，也是對(duì)系統(tǒng)治療的必要補(bǔ)充。外治療法使用中需根據(jù)患者的自身情況及硬皮病的分期來(lái)選擇適合的治療方式。