右美托咪定與艾司氯胺酮在燒傷患者中的應(yīng)用及對炎癥因子影響的研究進(jìn)展

梁開遠(yuǎn) 張宗群 黃金

燒傷是指由于各種外力因素導(dǎo)致的皮膚組織損害，根據(jù)燒傷面積的大小及燒傷深度將燒傷分為Ⅰ～Ⅲ度[1]。對于大面積深度燒傷患者來說，皮膚移植手術(shù)是主要的治療方式，而麻醉是保證手術(shù)順利實(shí)施的基礎(chǔ)。瑞芬太尼是燒傷患者皮膚移植手術(shù)術(shù)中最常用的全麻麻醉劑之一，具有麻醉效果好、起效時(shí)間快、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)[2]。然而，由于瑞芬太尼半衰期短，停止給藥后其鎮(zhèn)痛效果會(huì)迅速消失，故而極易引起痛覺過敏（Opioid induced hyperalgesia，OIH）。燒傷患者在術(shù)前常伴有劇烈疼痛，術(shù)中如采用瑞芬太尼進(jìn)行維持鎮(zhèn)痛，其誘發(fā)的OIH 會(huì)進(jìn)一步加重術(shù)后疼痛，嚴(yán)重影響患者康復(fù)。目前，臨床上將右美托咪定與小劑量艾司氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用于燒傷患者手術(shù)中，取得了一定效果，且關(guān)于其對患者血清炎癥因子的影響也逐漸受到重視。本研究就右美托咪定與艾司氯胺酮在燒傷患者手術(shù)中的應(yīng)用及對炎癥因子的影響研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床提供參考。

1 右美托咪定與艾司氯胺酮的聯(lián)合作用機(jī)制

在臨床手術(shù)麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛中，阿片類藥物具有十分重要的地位，然而長期暴露于阿片類藥物中會(huì)引發(fā)相關(guān)的OIH，患者常出現(xiàn)痛覺閾值下降，疼痛敏感度增加的情況，嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)和生存質(zhì)量?，F(xiàn)階段關(guān)于OIH 的形成機(jī)制尚未完全闡明，目前的研究大多認(rèn)為可能是由于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的過度激活以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化所致，也有人認(rèn)為可能與谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少有關(guān)[3，4]。此外，細(xì)胞水平的變化也可能與OIH 的形成有一定的相關(guān)性[5，6]。機(jī)體痛覺通常受到多種因素的影響，其調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜。右美托咪定與艾司氯胺酮可能通過發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，與瑞芬太尼產(chǎn)生的OIH 相互抵消，從而減少OIH 的發(fā)生。

右美托咪定是一類高專屬性的α2 腎上腺素受體（Alpha-2 adrenergic-receptor，α2-AR）激動(dòng)劑，通過特異性地與腎上腺素α2 受體結(jié)合，抑制神經(jīng)元的放電，從而發(fā)揮藥效，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而參與痛覺敏化的調(diào)控[7，8]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定不僅能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，也對小膠質(zhì)細(xì)胞的活化產(chǎn)生抑制作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的兩類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，主要通過活化作用產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。在右美托咪定的作用下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì)如iNOS 等大大減少，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)水平下降[9，10]。

艾司氯胺酮?jiǎng)t主要通過NMDA 受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及麻醉作用[11]。NMDA 受體主要由兩個(gè)亞基構(gòu)成，有研究發(fā)現(xiàn)該受體中的亞基2B（NR2B）能夠促進(jìn)阿片類藥物相關(guān)性O(shè)IH，具有誘導(dǎo)炎性O(shè)IH 的作用[12]。而艾司氯胺酮能作用于NR2B 亞基，抑制其酪氨酸殘基的磷酸化，非競爭性抑制NMDA 受體的激活，對NMDA 受體產(chǎn)生拮抗作用，使得受體通道的開放時(shí)間及頻率大大減少，從而抑制神經(jīng)元興奮并發(fā)揮藥理作用。國外學(xué)者Koppert 等[13]的研究明確了NMDA 受體參與誘導(dǎo)OIH 的過程，實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣肯定了艾司氯胺酮在防治瑞芬太尼相關(guān)性O(shè)IH 中的應(yīng)用價(jià)值。

2 右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮的優(yōu)勢及應(yīng)用現(xiàn)狀

近年來對瑞芬太尼OIH 的預(yù)防及治療受到廣泛關(guān)注，藥物治療是防治瑞芬太尼相關(guān)性O(shè)IH 的主要方式和手段，主要有α2 受體激動(dòng)劑、NMDA 受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動(dòng)劑以及非甾體類抗炎藥等。

右美托咪定屬于α2 受體激動(dòng)劑的一種，與可樂定相比，右美托咪定對α2 受體具有更高的選擇性。右美托咪定在術(shù)中的使用負(fù)荷劑量通常為0.5～1μg/kg，于10min 內(nèi)輸注完成，維持劑量為0.2～0.7μg·kg-1·h-1。因右美托咪定憑借其自身諸多優(yōu)點(diǎn)，已在臨床中廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下方面：①能夠減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物的給藥劑量；②能有效減少術(shù)中有害的交感刺激，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)；③對呼吸系統(tǒng)的抑制非常輕微；④防止蘇醒期患者出現(xiàn)心動(dòng)過速、高血壓、躁動(dòng)和譫妄。然而，由于使用右美托咪定的個(gè)體差異較大，常規(guī)劑量下有時(shí)可能會(huì)發(fā)生鎮(zhèn)靜不足的情況，影響手術(shù)操作，而增加劑量又會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩、血壓降低，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[14，15]。右美托咪定引起心動(dòng)過緩、血壓降低是由于其交感神經(jīng)阻滯作用，而氯胺酮恰好具有擬交感作用，兩者聯(lián)用可產(chǎn)生抵消的效果，進(jìn)而穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)，極大程度地降低不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，保證了患者的安全[16]。

目前國內(nèi)臨床上所采用的氯胺酮大多是含有等量左旋體和右旋體的外消旋混合物，右旋體對NMDA 受體親合力更強(qiáng)，作用效果更佳。艾司氯胺酮即右旋氯胺酮，與氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更突出的藥理優(yōu)勢。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，艾司氯胺酮與氯胺酮的特點(diǎn)相似，但艾司氯胺酮在人體內(nèi)具有更高的清除率，在臨床上表現(xiàn)為患者蘇醒時(shí)間的縮短。此外艾司氯胺酮的麻醉鎮(zhèn)靜的強(qiáng)度更高，在達(dá)到相同麻醉效果的前提下，艾司氯胺酮的用藥劑量相較氯胺酮可減少一半，因此也降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。然而，有研究表明艾司氯胺酮會(huì)抑制c-fos 基因的表達(dá)，從而造成大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，進(jìn)而引起精神異常癥狀。而右美托咪定能夠通過阻礙交感神經(jīng)興奮，阻滯細(xì)胞凋亡與釋放炎癥因子，同時(shí)可調(diào)節(jié)兒茶酚胺、中樞谷氨酸鹽等因子的釋放，因此具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。右美托咪定與艾司氯胺酮聯(lián)用可以很好地改善艾司氯胺酮對神經(jīng)功能的損害，減少術(shù)后精神癥狀的發(fā)生，因此具有一定優(yōu)勢[17]。

右美托咪定與艾司氯胺酮聯(lián)用，不僅能通過特定作用的相互抵消減少不良反應(yīng)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，還能大大減少術(shù)中麻醉藥使用劑量，并提供更加有效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果。劉夢菲等[18]觀察了艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定行無阿片麻醉對乳腺癌改良根治術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示觀察組（艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定）恢復(fù)質(zhì)量評分下降幅度更小，術(shù)后24h 氫嗎啡酮消耗量減少。此外，觀察組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，證實(shí)了艾司氯胺酮與右美托咪定聯(lián)合用藥的安全性。

除了術(shù)中麻醉，對于燒傷患者而言，右美托咪定與艾司氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用在其術(shù)后換藥過程中也極具應(yīng)用價(jià)值。有學(xué)者[19]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了68 例燒傷患者，兩組患者均在換藥前使用鎮(zhèn)痛藥，對照組予以右美托咪定1μg/kg，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用艾司氯胺酮0.3mg/kg，分別記錄兩組患者VAS 評分、心率、平均動(dòng)脈壓、血氧飽和度以及應(yīng)激性指標(biāo)的變化，兩組患者換藥前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），換藥后觀察組血氧飽和度較高，VAS 評分、心率、平均動(dòng)脈壓及應(yīng)激性指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05），表明艾司氯胺酮與右美托咪定聯(lián)合使用具有更好的鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)也能穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[20，21]。

3 右美托咪定與艾司氯胺酮對機(jī)體炎癥因子的影響

機(jī)體可以通過一系列炎癥反應(yīng)對內(nèi)源及外來的有害物質(zhì)進(jìn)行消除，起到防御和保護(hù)作用，然而，炎癥因子的過度激活和釋放會(huì)造成內(nèi)環(huán)境的紊亂，損傷機(jī)體組織和重要器官。對于燒傷患者而言，過度的炎癥反應(yīng)會(huì)使病情加重，創(chuàng)面愈合周期延長，影響其生存和預(yù)后。因此，麻醉鎮(zhèn)痛藥對患者血清炎癥因子的影響也逐漸受到人們的重視。

近年來，越來越多的研究和臨床證據(jù)表明右美托咪定具有抗炎作用，且抗炎效果與給藥劑量相關(guān)。Hofer 等[22]利用小鼠進(jìn)行膿毒癥造模，之后給予右美托咪定，通過測定小鼠的血清炎癥因子，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）及細(xì)胞白介素（IL）等水平均有所降低。國外學(xué)者Taniguchi 等[23]的研究提出右美托咪定的抗炎作用不僅與給藥劑量有關(guān)，也同樣受到給藥時(shí)間的影響，通過對感染性休克大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)早期給藥均有利于降低大鼠血清TNF-α及IL-6 水平，提高大鼠的生存率。右美托咪定不僅對膿毒癥、感染性休克等嚴(yán)重感染模型動(dòng)物的炎癥反應(yīng)有抑制作用，其同樣在多種炎癥動(dòng)物模型如心臟、腎臟、大腦和腸道等缺血再灌注損傷后發(fā)揮抗炎保護(hù)效應(yīng)[24]。除了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)中也同樣證實(shí)了右美托咪定的抗炎作用，國外學(xué)者Bulow等[25]的研究表明了右美托咪定能顯著降低心臟外科手術(shù)患者血清TNF-α 及IL-6 水平。

氯胺酮是免疫調(diào)節(jié)中的一把“雙刃劍”，既能夠產(chǎn)生抗炎作用，同時(shí)也具有促炎作用，其通過直接作用于免疫關(guān)鍵分子，間接參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在不影響抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的同時(shí)顯著降低促炎癥細(xì)胞因子的數(shù)量，從而產(chǎn)生抗炎作用。Hamidzadeh等[26]的研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可降低一系列促炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β、HMGB1 及NO 的水平；Luggya等[27]的臨床研究表明在早期使用低劑量氯胺酮，通過降低促炎癥細(xì)胞因子水平從而改善患者預(yù)后。有研究將艾司氯胺酮與異丙酚聯(lián)合用于老年外科手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)中，結(jié)果證實(shí)了艾司氯胺酮的抗炎作用，圍術(shù)期使用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮也可以降低患者術(shù)后血清IL-6 和CRP 水平，發(fā)揮一定的抗炎作用。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的長期使用有可能反過來會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，Wang等[29]和Shahani 等[30]分別從基礎(chǔ)水平和臨床研究中證實(shí)了長期濫用氯胺酮引發(fā)炎癥反應(yīng)，表明濫用氯胺酮所致的風(fēng)險(xiǎn)已不容忽視。

目前，已有大量研究表明單獨(dú)使用右美托咪定或氯胺酮均可以起到抗炎作用。然而，關(guān)于右美托咪定聯(lián)合氯胺酮對機(jī)體血清炎癥因子的影響的相關(guān)研究仍然較少，且仍存在一些爭議。王麗等[31]一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中給予患者靜脈應(yīng)用氯胺酮聯(lián)合右美托咪定能顯著降低心臟手術(shù)患者體外循環(huán)期間的炎癥反應(yīng)。符方泳[32]研究表明，艾司氯胺酮和右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用于圍術(shù)期，可以減少機(jī)體組胺產(chǎn)生和炎癥因子的釋放，在抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)和抗炎具有協(xié)同效果。此外，高錦文等[33]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合氯胺酮應(yīng)用時(shí)，血清中P 物質(zhì)、前列腺素E2、一氧化氮等疼痛介質(zhì)的含量較單藥組均顯著降低。然而，聯(lián)合組血清中IL-2、TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）等炎癥因子的含量卻顯著高于單藥組，表明右美托咪定和氯胺酮聯(lián)用可以有效緩解疼痛，但并無減少炎癥因子的作用。

綜上，雖然近年來已經(jīng)有一些研究對右美托咪定和氯胺酮聯(lián)合使用對炎癥因子的影響進(jìn)行了探討，但目前仍然存在爭議，且對于艾司氯胺酮炎癥作用的影響是否有別于氯胺酮的研究仍然較少。未來需要更多大規(guī)模、多中心、前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究，以確認(rèn)聯(lián)合使用的有效性、安全性以及對機(jī)體的長期影響。

4 小結(jié)

右美托咪定與艾司氯胺酮聯(lián)合使用，既能拮抗右美托咪定單藥帶來的交感神經(jīng)阻滯作用，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，也能改善艾司氯胺酮單藥所致的精神不良癥狀，起到腦保護(hù)作用。二者通過特定作用的相互抵消減少不良反應(yīng)，在減少應(yīng)用劑量的同時(shí)提供更加有效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)提高藥物使用的安全性，在燒傷患者術(shù)中麻醉以及術(shù)后換藥鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用有一定優(yōu)勢。右美托咪定具有一定的抗炎作用，且抗炎效果與給藥劑量及給藥時(shí)間相關(guān)，氯胺酮既能夠產(chǎn)生抗炎作用，同時(shí)也具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，是免疫調(diào)節(jié)的“雙刃劍”，而艾司氯胺酮對炎癥作用的影響是否有別于氯胺酮目前鮮有研究，值得進(jìn)一步探討。