《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2022》指南解讀：術(shù)后隨訪*

張杰，徐書杭，劉超

210028 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)分泌科

甲狀腺髓樣癌（medallary thyroid carcinoma，MTC）屬于甲狀腺惡性腫瘤之一，占甲狀腺癌的2%。在過去幾十年里，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MTC 的發(fā)病率上升50%［1］。近年來，針對MTC 的診療指南相繼制定，美國甲狀腺協(xié)會2007 年推出了首部MTC 指南［2］，并在2015 年進(jìn)行了更新［3］。2012 年歐洲甲狀腺協(xié)會發(fā)表的《轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌》中側(cè)重于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC 患者，并提供了治療標(biāo)準(zhǔn)和方式［4］。在我國，MTC 的診療標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，目前還沒有覆蓋中國人群的相關(guān)資料，大都按照國外的指南進(jìn)行操作，缺乏符合我國國情的MTC 指南［5］。隨著研究證據(jù)的積累，2022 年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）甲狀腺癌專家委員推出了《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2020》（以下稱為“指南”）［6］，是我國第一版專注于MTC 診斷和治療的多學(xué)科指南。在指南中，針對MTC 術(shù)后療效評價(jià)和隨訪的管理都進(jìn)行合理的推薦。本文將結(jié)合文獻(xiàn)對此部分內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 MTC 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估

指南建議，通過TNM 分期和術(shù)后反應(yīng)評估體系來共同評估MTC 術(shù)后的療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。TNM 分期系統(tǒng)是腫瘤術(shù)后最為常規(guī)的評價(jià)系統(tǒng)。2017 年美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)表了第八版TNM 癌癥分期系統(tǒng)（TNM-8），修訂后的分期系統(tǒng)有了顯著的變化，主要為年齡界限、T 分類和分期分組的變化［7］。韓國學(xué)者回顧性分析了 1995 年至 2015 年間在韓國一家三級醫(yī)院接受治療的 182 名 MTC 患者，并開展生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管對 TNM-7 進(jìn)行了修改，但修訂后的 TNM-8 對 MTC 患者的預(yù)測性能并未改變［8］。國內(nèi)學(xué)者利用SEER 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，并通過國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，重新定義了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量：N’0 類別（0 個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)），N’1 類別（1～9 個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)），N’2 類別（≥10 個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)） ，評估了現(xiàn)行TNM 分期系統(tǒng)和改良TNM 分期系統(tǒng)的區(qū)分準(zhǔn)確性［9］。結(jié)果表明，改良TNM 比現(xiàn)行TNM 能夠更有效地判別MTC 患者的預(yù)后，這說明根據(jù)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的數(shù)量而非位置來修改現(xiàn)行的AJCC 分期系統(tǒng)是可行且適當(dāng)?shù)?。這些發(fā)現(xiàn)可能會在下一版 AJCC分期系統(tǒng)中采用，并用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

一些研究表明，TNM 系統(tǒng)在分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面沒有提供足夠的風(fēng)險(xiǎn)分層［10］。AJCC建議使用額外的“關(guān)鍵預(yù)后因素”來補(bǔ)充TNM 分期系統(tǒng)。一些結(jié)合生化和影像學(xué)構(gòu)建的動態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)（dynamic risk stratification，DRS）已被廣泛用于分化型甲狀腺癌術(shù)后隨訪和管理中。但目前MTC 的DRS 沒有得到公認(rèn)和廣泛推廣。2013 年Tuttle 等［11］所提出的MTC 術(shù)后反應(yīng)評估體系區(qū)別于其他風(fēng)險(xiǎn)評估體系，該評估體系根據(jù)對治療的反應(yīng)和生物學(xué)行為進(jìn)行動態(tài)分層，將MTC 初次術(shù)后患者分為反應(yīng)良好、生化反應(yīng)不全、結(jié)構(gòu)反應(yīng)不全、不確定反應(yīng)4 類。Lindsey 等［12］認(rèn)為，與傳統(tǒng)的TNM相比，DRS 的生存率存在顯著差異，而根據(jù)總方差貢獻(xiàn)比例，DRS 比TNM 分期能更好地預(yù)測無疾病狀態(tài)患者（分別為49.1%和28.7%）。這表明，動態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)使用對治療變量的反應(yīng)來隨時(shí)間調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，比 MTC 甲狀腺癌的靜態(tài)初始解剖分期提供更有用的臨床預(yù)后信息。

2 降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及其倍增時(shí)間在預(yù)后和隨訪中的價(jià)值

除TNM 分期外，術(shù)后Ctn、CEA 和其倍增時(shí)間，以及患者年齡和基因突變位點(diǎn)等對指導(dǎo)判斷MTC患者的預(yù)后有著重要作用。

Ctn 是由甲狀腺C 細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，是監(jiān)測 MTC 最敏感的指標(biāo)，持續(xù)的高Ctn 水平可能表明疾病復(fù)發(fā)或殘留，因此術(shù)后監(jiān)測Ctn 十分重要［13］。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，Ctn 綜合敏感性為96%（95% CI: 92%～99%），合并特異性為96%（95% CI:87%～100%）［14］。因此，術(shù)后Ctn 水平是識別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者的關(guān)鍵預(yù)后因素。此外有研究建議用術(shù)后與術(shù)前Ctn 比值（calcitonin ratio，CR）作為MTC術(shù)后客觀動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)，其靈敏度和特異度分別為72.4%與80.2%；通過多因素Cox 回歸顯示，CR 是影響作用最大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［HR（95% CI）：5.09（2.34～11.06），P ＜ 0.001］［15］。因此CR 可為MTC術(shù)后患者提供更個(gè)性化的指導(dǎo)意見，但未來需要更多研究來驗(yàn)證其臨床實(shí)用性。

由于Ctn 的高成本及假陽性等因素，CEA 被提出作為MTC 腫瘤標(biāo)志物之一。Turkdogan 團(tuán)隊(duì)［16］發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CEA 升高與腫瘤大小、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生化治愈率降低和死亡率顯著相關(guān)，但是術(shù)后的CEA 變化趨勢與Ctn 的相關(guān)性研究較少。根據(jù)臨床報(bào)道，一些MTC 患者在甲狀腺全切和中央淋巴結(jié)清掃后 CEA 水平持續(xù)升高，但Ctn 值反而正常［17］。因此，指南同時(shí)推薦Ctn 與CEA 作為預(yù)后和隨訪的指標(biāo)。

此外，由于 Ctn 半衰期長，術(shù)后過早檢測影響評估準(zhǔn)確性，尤其是存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn 較高的情況下［18］。因此Miyauchi 等［19］首次提出Ctn倍增時(shí)間（Ctn doubling time，Ctn-DT）作為MTC 重要預(yù)后因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Ctn-DT 是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)測因子，具有很高的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)Ctn-DT ＜ 6個(gè)月時(shí)，5 年和10 年的生存率分別為25%和8%；在6 個(gè)月至2 年期間，5 年和10 年的存活率92%和37%，而＞ 2 年的患者在研究結(jié)束時(shí)均存活［20］。因此指南推薦Ctn-DT 作為監(jiān)測指標(biāo)，并至少連續(xù)監(jiān)測4 次，每次間隔6 個(gè)月。

3 降鈣素原在隨訪中的價(jià)值

近年來，ProCtn 在MTC 診斷和隨訪方面的研究越來越受到重視。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，ProCt 還不能取代Ct 作為MTC 診斷的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物，但在結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病病理存在的情況下，它可以作為Ctn 的補(bǔ)充標(biāo)志物，但需要更多的研究來明確其特異性和敏感性［21］。分析ProCtn 在MTC 隨訪中的表現(xiàn)，數(shù)據(jù)顯示Ctn 與ProCtn 總體上一致。因此，指南推薦，ProCtn作為生化治愈及生化異?；颊咝g(shù)后監(jiān)測指標(biāo)。一項(xiàng)針對ProCtn 的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其在檢測復(fù)發(fā)方面的綜合敏感性為96%（95% CI: 92%～99%），合并特異性為96%（95% CI: 87%～100%）［14］。在沒有疾病結(jié)構(gòu)證據(jù)的患者中，ProCtn 比Ctn 更容易被檢測到。最近有證據(jù)表明，ProCtn 反映了多激酶抑制劑治療期間Ct 的變化，表明在驗(yàn)證治療反應(yīng)方面與Ctn 一樣有用［22］。這些初步研究結(jié)果表明，ProCtn 在沒有放射學(xué)證據(jù)的Ctn 水平輕微升高的情況下可能會有所幫助。如果這一數(shù)據(jù)被進(jìn)一步的前瞻性研究所證實(shí)，ProCtn 可以幫助選擇那些需要通過影像學(xué)檢查進(jìn)行更嚴(yán)格隨訪的患者。此外，ProCtn 具有更穩(wěn)定，更易于保存的特點(diǎn)，因此具有取代Ctn 作為MTC治療新標(biāo)準(zhǔn)的潛力。

4 影像學(xué)檢查的價(jià)值

MTC 單純通過影像學(xué)評估較為困難，通常會使用不同影像學(xué)檢查的組合來尋找最佳的評估。對于術(shù)后仍可檢測出Ctn 的患者，超聲是MTC 術(shù)后尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶的首選方法。而如果發(fā)現(xiàn)可疑的復(fù)發(fā)病灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢以明確。但是我國一項(xiàng)研究表明，單獨(dú)使用超聲對于預(yù)測MTC淋巴轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性較低，分別為89.36%和70.69%，該研究推薦結(jié)合超聲和術(shù)后Ctn、CEA，其特異性可高達(dá)91.38%和87.93%，敏感性為95.45%［23］，因此對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移推薦超聲及血清學(xué)聯(lián)合使用。

此外，對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，指南推薦應(yīng)行頸胸部CT、肝臟增強(qiáng)CT 或核醫(yī)學(xué)檢查等予以排除。目前利用不同放射性示蹤劑作為顯像劑的PET/CT 已成為臨床中最有效的一種成像方法。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET 可能對Ctn-DT 較短的患者更敏感［24］。Verbeek 等［25］總結(jié)18F-FDG PET 和18F-DOPA PET 用于MTC 診治的進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET 在發(fā)現(xiàn)生化進(jìn)展性疾病患者和鑒別生存不良患者方面具有優(yōu)勢，而18F-DOPA PET 的預(yù)后價(jià)值雖然較低，但可以更準(zhǔn)確地評估殘留MTC 患者的疾病程度。因此，常規(guī)影像學(xué)檢查仍未發(fā)現(xiàn)病灶者，可進(jìn)一步行PET/CT 掃描。

5 MTC 術(shù)后隨訪時(shí)間

盡管Ctn 測定是MTC 最特異性的腫瘤標(biāo)志物，但其測量結(jié)果受到術(shù)后評估時(shí)間的影響［26］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后生化治愈患者3 年和5 年的生存率分別為94%和90%，而術(shù)后生化異?；颊撸?年和5年生存率下降至78%和61%（P = 0.0009）［27］。此外，Andrade 等［28］發(fā)現(xiàn)在術(shù)后1 年生化治愈的患者，97%的Ctn 水平會在術(shù)后1 個(gè)月達(dá)到最低點(diǎn)。因此指南根據(jù)患者術(shù)后生化與結(jié)構(gòu)進(jìn)行分層推薦，分為生化治愈、生化異常穩(wěn)定、生化異常持續(xù)升高以及結(jié)構(gòu)異常4 種，以確定最佳的預(yù)測效果。

6 總 結(jié)

CSCO 發(fā)布的《CSCO 甲狀腺髓樣癌診治指南2022》是我國首次針對MTC 的相關(guān)指南，為MTC 的診斷治療及術(shù)后隨訪和評估提供明確的建議。在MTC 術(shù)后隨訪中，指南推薦傳統(tǒng)的TNM 分期結(jié)合動態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行評估，但仍缺少足夠的臨床證據(jù)，需要更大樣本量的隊(duì)列研究進(jìn)行探討。在術(shù)后甲狀腺功能監(jiān)測及管理中，缺少規(guī)范化的控制標(biāo)準(zhǔn)及目標(biāo)范圍。指南推薦Ctn、CEA 及其倍增時(shí)間作為風(fēng)險(xiǎn)評估的隨訪指標(biāo)，對于預(yù)測MTC 術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有積極的意義。MTC 作為甲狀腺惡性腫瘤之一，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，未來應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對MTC 術(shù)后隨訪的研究，有助于解決上述問題，推動術(shù)后隨訪與監(jiān)測的規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化。