《CSCO 甲狀腺髓樣癌診療指南2022》指南解讀：術(shù)前診斷

曹星月，武曉泓

314408 杭州，浙江省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁C 細(xì)胞的惡性腫瘤，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占甲狀腺癌的1%～2%［1］。其惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間，約占甲狀腺癌死亡率的13%，10 年生存率65%～71%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率40%～44%［2-3］。MTC 可以分為散發(fā)性MTC（約占75%～80%）和遺傳性MTC（約占20%～25%）。遺傳性MTC 又包括：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia， MEN）2A，占80%，會同時發(fā)生MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生； MEN2B，以黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC 和（或）腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤為特點，是遺傳性MTC 中惡性程度最高的類型；家族性MTC，是遺傳性MTC 中惡性程度最低的類型。如何進行精準(zhǔn)的術(shù)前診斷對于MTC 的規(guī)范化診治管理至關(guān)重要。本文對《CSCO甲狀腺髓樣癌診療指南2022》中的術(shù)前診斷部分進行解讀。

1 實驗室檢查

指南推薦：MTC 相關(guān)的實驗室診斷指標(biāo)包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、降 鈣 素 原（procalcitonin，ProCtn），是MTC 診斷、療效評價和預(yù)后判斷的重要血清標(biāo)志物。另外，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物和甲狀旁腺激素的檢測主要用于排除遺傳性 MTC 患者是否合并嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進。

1.1 Ctn

Ctn 是一種含有32 個氨基酸的單體肽，主要由甲狀腺濾泡旁C 細(xì)胞表達并分泌釋放。血清Ctn 的測定使MTC 的診斷率增加了3 倍［4］，不分泌Ctn 的MTC 的患病率僅為0.83%。目前臨床上診斷MTC的Ctn 閾值尚無統(tǒng)一答案。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為當(dāng)血清 Ctn 低于10 pg/mL 時，診斷MTC 可能性極低；Ctn 10～100 pg/mL，提示可疑MTC 或C 細(xì)胞增生；當(dāng)血清 Ctn＞100 pg/mL 時，則要高度懷疑MTC［5］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn 水平也可用于評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度。超過20、50、200 和500 pg/mL 的基礎(chǔ)血清Ctn水平分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)和同側(cè)外側(cè)頸區(qū)、對側(cè)中央頸區(qū)、對側(cè)外側(cè)頸區(qū)和上縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［6］。部分局灶型MTC 患者的基礎(chǔ)性Ctn 可能處于正常范圍內(nèi)，可進行刺激試驗如鈣刺激試驗以及五羥胃泌素刺激試驗以判斷有無C 細(xì)胞異常［5］。需要關(guān)注的是，異嗜性抗體和鉤狀效應(yīng)會影響Ctn 的檢測。異嗜性抗體多引起 Ctn 水平假性升高，但只有在異嗜性抗體濃度特別高時才會引起Ctn 水平假性降低［7］。當(dāng)血清中 Ctn 水平非常高時（如廣泛轉(zhuǎn)移的MTC），可能導(dǎo)致檢測試劑中抗體的結(jié)合能力飽和而出現(xiàn)“鉤狀效應(yīng)”，即免疫方法檢測時出現(xiàn)Ctn 結(jié)果假性降低［8］。因此，對于腫瘤負(fù)荷大而血清Ctn 水平很低的患者，應(yīng)該考慮“鉤狀效應(yīng)”的發(fā)生。此外，血清Ctn 水平升高還可見于慢性腎衰竭、敗血癥、前列腺癌、肺癌、肺或胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高促胃液素血癥、肥大細(xì)胞增多癥、自身免疫性甲狀腺疾病、惡性貧血［9-10］等疾病，需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及其他實驗室檢查做好鑒別。

穿刺液降鈣素（fine-needle aspiration calcitonin，F(xiàn)NA-Ctn）檢測有助于診斷MTC。和FNA 細(xì)胞學(xué)檢查相比，F(xiàn)NA-Ctn 檢查更靈敏，且特異性高［11］。對于FNA 細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果不確定或提示MTC 的患者可以測定FNA-Ctn，并對FNA 樣品進行免疫組織化學(xué)染色以檢測標(biāo)記物的存在［1］。但由于Ctn 檢測方法之間結(jié)果的差異，F(xiàn)NA-Ctn 在臨床實踐中尚缺乏固定的、統(tǒng)一的臨界值，另外C 細(xì)胞增生也可能導(dǎo)致FNA-Ctn 假陽性［12］。目前FNA-Ctn 洗脫液制備尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 CEA

CEA 是一種黏附糖蛋白，在胎兒發(fā)育過程中由神經(jīng)內(nèi)分泌組織在胃腸道中表達，而在成人的血液中只發(fā)現(xiàn)極少量。甲狀腺C 細(xì)胞可分泌CEA，導(dǎo)致CEA 升高， 60%～70%的MTC 可檢到CEA 升高［1，13］。但CEA 并不是MTC 的特異性腫瘤標(biāo)志物，主要用于MTC 的療效監(jiān)測［14］。術(shù)前血清CEA 水平可提示一些重要信息。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清CEA＞30 ng/mL 可能提示中央和側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且與低治愈率相關(guān)。而CEA＞100 ng/mL 則與對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)［13］。極少數(shù)晚期 MTC患者血清Ctn 和 CEA 水平正常或降低，可能與誤診或MTC 晚期去分化有關(guān)［15］，常常提示預(yù)后不良。

1.3 ProCtn

ProCtn 是Ctn 的前體，可由甲狀腺C 細(xì)胞和MTC 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，生理條件下ProCtn 僅在甲狀腺C 細(xì)胞中由Calc-1 基因編碼，并通過內(nèi)肽酶完全轉(zhuǎn)化為Ctn，因此沒有ProCtn 釋放到循環(huán)中［16］。ProCtn 是種非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，可以作為MTC 的一個替代標(biāo)志物［17］。研究發(fā)現(xiàn)，Ctn 和ProCtn 均是高敏感性和高特異性的MTC 腫瘤標(biāo)志物。部分病例Ctn 存在假陽性，由于ProCtn 陰性，排除了MTC［18］。Wolinski 等［19］比 較 了MTC 中Ctn、ProCtn 和CEA的診斷價值，發(fā)現(xiàn)ProCtn 的敏感性和特異性分別為100.0%和95.8%，診斷效價明顯高于CEA（敏感性57.9%，特異性100.0%）。與Ctn 相比，ProCtn 具有以下優(yōu)勢：首先，ProCtn 的半衰期較長（20～24 小時），且室溫下穩(wěn)定；此外，商業(yè)化的ProCtn 試劑盒均來自同一家公司，具有高度可比性；ProCtn 不受生理或病理條件以及藥物的影響，同樣不受男女性別影響［17，20］。需要注意的是，在細(xì)菌性敗血癥期間，由于內(nèi)毒素和/或細(xì)胞因子刺激，已發(fā)現(xiàn)在肝臟、胰腺、腎、肺和白細(xì)胞內(nèi)發(fā)生甲狀腺外合成ProCtn［20］。因此ProCtn 作為MTC 腫瘤標(biāo)志物的前提必須是已排除炎癥影響。無炎癥時，體內(nèi)ProCtn 幾乎均由甲狀腺C 細(xì)胞分泌［21］。

1.4 其他實驗室檢驗

兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物和甲狀旁腺激素的檢測主要可以用于排除遺傳性MTC 患者是否合并嗜鉻細(xì)胞瘤和/或甲狀旁腺功能亢進癥。MTC 患者術(shù)前評估應(yīng)該包括血鈣（白蛋白矯正鈣或離子鈣）測定。MTC 常見的激素相關(guān)并發(fā)癥是促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，較少見的是胰島素和胰高血糖素的分泌。2%～6%的MTC 患者會因為促腎上腺皮質(zhì)激素分泌出現(xiàn)庫欣綜合征［22］，因此臨床醫(yī)生需要關(guān)注MTC引起的庫欣綜合征。

2 解剖影像學(xué)檢查

指南推薦：對于發(fā)生MTC 的高危人群，超聲是篩查MTC 的首選影像學(xué)方法。如有MEN2A 家族史的患者，需要盡早進行甲狀腺及雙側(cè)頸部淋巴結(jié)的超聲篩查，同時進行血清Ctn 水平的測定。其他人群不推薦常規(guī)超聲篩查。不推薦頸部CT、MRI 用于人群MTC 篩查。

2.1 甲狀腺頸部超聲

MTC 的彩色多普勒超聲表現(xiàn)為周邊環(huán)繞血流多不連續(xù)，內(nèi)部血管豐富、走行雜亂，多有穿支血流［23-24］。其惡性可能性分級參照分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）分級模式。散發(fā)型和遺傳型 MTC 的超聲特征無明顯不同，可單發(fā)或多發(fā)。對體積較大的MTC 結(jié)節(jié)（＞1 cm）同時合并血清Ctn、CEA 水平升高，應(yīng)引起重視［25］?；颊哂蠱TC 家族史或MEN2 病史，血清Ctn 水平異常升高，超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)有高危征象（包括風(fēng)險級別較高、可疑被膜侵犯、累及氣管、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移等），即使結(jié)節(jié)徑線＜1 cm，仍建議積極行超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢，同時對穿刺洗脫液進行Ctn 檢測，其診斷敏感性和特異性接近100%［25-26］。此外，超聲是評估頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的首選影像學(xué)方法，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為約77%、70%和74%［27］。

2.2 頸部CT 平掃

不推薦 CT 用于原發(fā)性MTC 的首選診斷檢查，沒有足夠的證據(jù)支持 CT 能夠鑒別 MTC 和良性結(jié)節(jié)及其他類型腫瘤。增強 CT 常用于進展期MTC 胸部和肝臟轉(zhuǎn)移灶的評估，掃描范圍為胸部和全腹部。

2.3 頸部MRI

不推薦MRI 用于原發(fā) MTC 的首選診斷檢查，沒有足夠的證據(jù)支持MRI 能夠鑒別 MTC 和良性結(jié)節(jié)，除非有證據(jù)表明腫瘤局部有周圍組織結(jié)構(gòu)侵犯（如氣管、食管、肌肉、頸動脈、頸靜脈、甲狀軟骨、喉等）。

3 功能影像學(xué)檢查

臨床上已有多種放射性顯像劑如葡萄糖代謝顯像、多巴顯像、生長抑素受體顯像、腎上腺素能轉(zhuǎn)運體顯像、CEA 免疫抗體顯像、膽囊收縮素2 受體顯像和膽堿顯像用于MTC 術(shù)后復(fù)發(fā)和或轉(zhuǎn)移病灶診斷、預(yù)后評估及靶向藥物療效評估，但均不常規(guī)推薦用于初始術(shù)前診斷。

4 術(shù)前病理學(xué)檢查

指南推薦：病理檢查方法主要包括手術(shù)前或復(fù)發(fā)性腫瘤/淋巴結(jié)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（ultrasound guided fine-needle aspiration，US-FNA）、粗針穿刺和分子病理檢查，在MTC 術(shù)前評估中發(fā)揮重要作用。FNA 細(xì)胞學(xué)輔助以細(xì)胞蠟塊和免疫細(xì)胞化學(xué)方法、粗針穿刺輔助以免疫組織化學(xué)染色，有助于術(shù)前明確腫瘤性質(zhì)，為后續(xù)診療提供判定依據(jù)。分子檢測結(jié)果有助于腫瘤良惡性鑒別、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，并為MTC 靶向治療提供分子依據(jù)。

US-FNA 適用于首診可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，考慮復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性MTC 的確診。甲狀腺細(xì)針穿刺洗脫液中Ctn 測定有助于輔助明確診斷。建議對FNA 的Bethesda III 級（意義不明確的細(xì)胞非典型病變/意義不明確的濾泡性病變）以及Bethesda IV級（濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤）進行分子檢測，如RET、RAS 單一基因突變，或基因表達譜分類檢測［28］。分子檢測結(jié)果需病理醫(yī)生結(jié)合個體的臨床、影像學(xué)以及FNA 細(xì)胞學(xué)結(jié)果進行解讀。術(shù)前粗針穿刺病理檢查用于細(xì)胞學(xué)診斷為Bethesda V 類或VI 類、考慮惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性癌或者不能明確分類、需免疫組織化學(xué)方法輔助診斷的病變。

細(xì)胞免疫化學(xué)方法利用細(xì)胞涂片或細(xì)胞蠟塊進行免疫化學(xué)染色，可用于腫瘤組織來源、病變性質(zhì)的診斷與輔助診斷。MTC 多特異性表達Ctn 和Ctn 基因相關(guān)肽，偶有腫瘤僅表達后者；并表達其它神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（如突觸素、嗜鉻素等），多數(shù)病例表達甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1，但弱于周圍正常甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞。配對盒子基因8 表達各異；不表達甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG），但TG 可陽性表達于腫瘤內(nèi)甲狀腺濾泡。絕大多數(shù)腫瘤表達CEA。CD34 為血管標(biāo)記，D2-40 為淋巴管標(biāo)志物，可用于腫瘤脈管浸潤的輔助診斷。磷酸化組蛋白H3 為判定核分裂象的重要標(biāo)記物，ki67 增殖指數(shù)在MTC 分級中十分關(guān)鍵［29］。

MTC 屬于惡性程度介于分化型甲狀腺癌與未分化型甲狀腺癌之間的甲狀腺腫瘤，術(shù)前診斷應(yīng)綜合考慮患者實驗室檢查、影像學(xué)檢查及病理檢測結(jié)果，需要內(nèi)分泌學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)、核醫(yī)學(xué)和病理學(xué)等多學(xué)科協(xié)作，為進一步制定個體化治療方案和全程管理奠定基礎(chǔ)。