• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    m6A去甲基化酶FTO在脂質(zhì)代謝中的研究進(jìn)展

    2023-04-22 21:45:14黃春曉郭雪瑩綜述相新新審校
    中國臨床新醫(yī)學(xué) 2023年11期
    關(guān)鍵詞:骨骼肌脂質(zhì)線粒體

    黃春曉, 郭雪瑩(綜述), 相新新(審校)

    目前,與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生率呈升高趨勢。其中肥胖、非酒精性脂肪肝為較常見的脂質(zhì)紊亂疾病,嚴(yán)重威脅著人類的生命健康與生活質(zhì)量[1]。研究脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制十分重要。研究表明,N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修飾與脂質(zhì)代謝以及脂質(zhì)紊亂疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。m6A是指腺嘌呤第6位氮原子發(fā)生了甲基化修飾,是真核信使RNA(messenger RNA,mRNA)中最豐富的表觀遺傳修飾,其主要分布在mRNA的3′非翻譯區(qū)(3′untranslated region,3′UTR)、轉(zhuǎn)錄起始區(qū)(transcription start site,TSS)以及序列編碼區(qū)(coding sequence,CDS)[2]。由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶(m6A transmethylase)、m6A去甲基化酶(m6A demethylase)、m6A識(shí)別蛋白(m6A recognition protein)協(xié)同調(diào)控,從而發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能[3]。肥胖相關(guān)蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)作為m6A修飾主要的去甲基化酶,定位于細(xì)胞核,能夠通過Fe(II)/α-酮戊二酸和2-氧戊二酸依賴的方式動(dòng)態(tài)去除m6A甲基化修飾調(diào)控脂質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá),從而調(diào)控脂質(zhì)代謝[4]。本文主要對FTO在脂肪、骨骼肌等組織和肝臟中脂質(zhì)代謝的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 FTO生物學(xué)功能

    FTO基因僅存在于脊椎動(dòng)物和少數(shù)幾種核苷酸和氨基酸序列高度保守的海藻中。人類FTO基因位于染色體16q12.2,全長約410.50 kb,包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子,編碼多種蛋白質(zhì)產(chǎn)物[5]。FTO基因上游包含色素性視網(wǎng)膜炎GTP酶調(diào)節(jié)因子相互作用蛋白-1(retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein-1-like,RPGRIP1L)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn),且第一個(gè)內(nèi)含子含有轉(zhuǎn)錄因子CCUT樣同源盒1(CUT-like homeobox-1,CUX1)的結(jié)合位點(diǎn)。該位點(diǎn)與CUX1結(jié)合后促進(jìn)RPGRIP1L的表達(dá)。下游與易洛魁同源盒基因家族(包括IRX3、IRX5、IRX6)相鄰[6]。FTO作為m6A修飾的去甲基化酶,可與多種類型的RNA結(jié)合并將其去甲基化,如mRNA、snRNA和tRNA等,當(dāng)FTO發(fā)揮去甲基化作用時(shí),m6A修飾的原始位點(diǎn)不能被m6A結(jié)合蛋白(如YT521-B同源結(jié)構(gòu)域家族)識(shí)別,從而影響RNA的剪接、成熟、翻譯或降解[7]。FTO介導(dǎo)的RNA去甲基化可以調(diào)控脂質(zhì)合成過程,在多個(gè)脂肪生成基因mRNA的3′UTR區(qū)域發(fā)揮作用,如過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)和固醇調(diào)節(jié)元件-結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP1c),從而影響甘油三酯和膽固醇的合成[8]。

    2 FTO與脂質(zhì)代謝

    2.1FTO在脂肪組織中的脂質(zhì)代謝 在脂肪組織中,FTO可以調(diào)節(jié)脂肪分化從而促進(jìn)脂肪生成和脂肪沉積。脂肪組織通過儲(chǔ)存和釋放能量維持機(jī)體穩(wěn)態(tài),分為白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)。WAT通過將甘油三酯堆積成大的脂滴來儲(chǔ)存化學(xué)能,而BAT通過非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱消耗能量來應(yīng)對機(jī)體的需求[9]。缺氧誘導(dǎo)因子1亞基α(hypoxia inducible factor 1 subunit alpha,HIF1A)在促進(jìn)WAT的褐變和產(chǎn)熱中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明,在高脂喂養(yǎng)條件下構(gòu)建FTO敲除小鼠模型,發(fā)現(xiàn)缺失FTO可以促進(jìn)HIF1A和相關(guān)產(chǎn)熱基因的表達(dá),從而顯著增加白色脂肪細(xì)胞的褐變,在原代白色脂肪細(xì)胞中也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)[10]。脂肪細(xì)胞膜相關(guān)蛋白(adipocyte plasma membrane-associated protein,APMAP)在細(xì)胞分化過程中起關(guān)鍵作用,能夠促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而調(diào)節(jié)脂肪生成。在兔原代前脂肪細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)FTO通過與YTH結(jié)構(gòu)域家庭蛋白2(YTH m6A RNA binding protein 2,YTHDF2)的識(shí)別功能增加APMAP表達(dá),從而促進(jìn)脂質(zhì)沉積[11]。鋅指蛋白217(zinc finger protein 217,Zfp217)是參與FTO調(diào)控脂質(zhì)代謝的另一個(gè)重要因子,Zfp217可以與FTO啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并增加其表達(dá),從而降低m6A水平,通過降低成脂基因PPARγ的表達(dá)來阻止脂肪分化[12]。已知miRNA130和miRNA155可以抑制CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT-enhancer-binding protein β,C/EBPβ)引起的前脂肪細(xì)胞分化,而FTO可以通過m6A去甲基化下調(diào)miRNA130和miRNA155的表達(dá),導(dǎo)致3T3-L1前脂肪細(xì)胞中C/EBPβ的上調(diào)和前脂肪細(xì)胞分化增強(qiáng)[13]。此外,C/EBPβ還可降低脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein-1,UCP-1)的表達(dá)并抑制UCP-1介導(dǎo)的向棕色脂肪細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。UCP-1能夠通過脂肪酸氧化和電子傳遞活動(dòng)將能量以熱的形式釋放,在能量代謝過程中起重要作用[14]。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runt-related transcription factor 1,RUNX1T1)是一種與脂肪生成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。在3T3-L1前脂肪細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FTO通過增強(qiáng)m6A水平促進(jìn)富含絲氨酸和精氨酸的剪接因子2(splicing factor 2,SRSF2)的RNA結(jié)合能力,從而控制RUNX1T1的外源剪接,調(diào)節(jié)脂肪分化[15]。除此之外,自噬與脂質(zhì)代謝密切相關(guān),自噬可以控制脂肪細(xì)胞分化且促進(jìn)脂肪生成,在小鼠實(shí)驗(yàn)中敲除FTO可導(dǎo)致自噬相關(guān)因子ATG5和ATG7 mRNA修飾水平升高,脂肪生成減少[16]。FTO可以抑制脂肪細(xì)胞的脂肪分解。血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4)是甘油三酯在細(xì)胞內(nèi)外合成和水解的關(guān)鍵靶點(diǎn)。ANGPTL4可以抑制脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL),從而抑制細(xì)胞外脂肪分解[17]。FTO以m6A修飾介導(dǎo)的方式與ANGPTL4 mRNA結(jié)合并降低其蛋白水平,從而促進(jìn)細(xì)胞外甘油三酯的水解。FTO通過下調(diào)UCP-1導(dǎo)致3T3-L1前脂肪細(xì)胞的線粒體解偶并降低脂肪分解[18]。易洛魁同源盒基因3(Iroquois homeobox 3,IRX3)在下丘腦中高表達(dá),可以抑制肥胖的發(fā)生。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FTO基因的增強(qiáng)子通過下調(diào)下丘腦IRX3水平,抑制外周脂肪細(xì)胞的脂肪分解,還會(huì)減少產(chǎn)熱作用及增加WAT[19]。研究表明,RPGRIP1L通過降低瘦素敏感性來增加食物攝入量,FTO內(nèi)含子1的結(jié)合位點(diǎn)與轉(zhuǎn)錄因子CUX1相互作用,上調(diào)相鄰的RPGRIP1L來抑制瘦素受體轉(zhuǎn)運(yùn)和瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而導(dǎo)致熱量攝入增加和脂肪分解減少,促進(jìn)肥胖的發(fā)生和發(fā)展[20]。因此,在脂肪組織中FTO通過動(dòng)態(tài)調(diào)控m6A修飾參與脂肪生成相關(guān)基因表達(dá),從而影響脂肪組織生成。

    2.2FTO在肝臟中的脂質(zhì)代謝 FTO表達(dá)異常會(huì)影響肝臟脂質(zhì)代謝,導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),敲除FTO通過增加靶向脂肪細(xì)胞衍生的白細(xì)胞介素6來緩解肝脂肪變性[21]。此外,在小鼠原代肝細(xì)胞中敲除FTO增加了脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)mRNA水平以及YTHDF2的表達(dá),從而抑制了脂肪生成[21]。在非酒精性脂肪肝病患者的肝臟中觀察到FTO表達(dá)顯著增加,并且在肝臟中積累了大量脂肪[22]。在體外研究中,FTO的缺失可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及恢復(fù)線粒體功能,從而降低HepG2細(xì)胞棕櫚酸誘導(dǎo)的脂毒性[23]。而FTO過表達(dá)會(huì)降低m6A水平,從而導(dǎo)致HepG2細(xì)胞中脂肪生成相關(guān)基因上調(diào)以及促進(jìn)甘油三酯的積累,這與非酒精性脂肪肝病患者中觀察到的脂質(zhì)代謝異常一致。FTO表達(dá)水平異常會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞過度脂質(zhì)沉積[24]。研究還發(fā)現(xiàn),在非酒精性脂肪肝病小鼠模型中,FTO通過SREBP1c途徑增強(qiáng)肝細(xì)胞脂質(zhì)合成和脂滴擴(kuò)大。SREBP1c是啟動(dòng)參與脂質(zhì)合成的下游基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,其過表達(dá)導(dǎo)致小鼠廣泛肝脂肪變性[25]。除此之外,FTO還通過改變轉(zhuǎn)錄因子的活性來調(diào)節(jié)肝臟脂肪變性,轉(zhuǎn)錄激活因子4(acting transcription factor 4,ATF4)是一種主要的轉(zhuǎn)錄因子,在脂質(zhì)代謝中起著重要作用,ATF4缺乏引起小鼠肝脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)水平降低以及極低密度脂蛋白產(chǎn)生減少,可以減輕小鼠肝臟因飲食及飲酒引起的脂肪變性。反之,過表達(dá)ATF4可以增強(qiáng)肝細(xì)胞中脂質(zhì)生成基因和蛋白表達(dá),導(dǎo)致甘油三酯水平升高[26]。同樣,在斑馬魚中過表達(dá)ATF4導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)積累增加,引起肝臟脂肪變性。FTO作為ATF4正向調(diào)節(jié)因子,FTO通過上調(diào)ATF4促進(jìn)肝臟脂質(zhì)積累[26]。FTO過表達(dá)會(huì)損傷肝細(xì)胞線粒體,抑制脂質(zhì)分解,導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)堆積。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1,CPT1)是一種長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化的限速酶,CPT1的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體脂肪酸的缺失,從而引起肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激[27]。過表達(dá)FTO通過降低CPT1 mRNA中的m6A水平和減少肝臟中的脂肪酸氧化來促進(jìn)肝臟甘油三酯的積累。在HepG2細(xì)胞中過表達(dá)FTO,氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物丙二醛的水平顯著增加,而抗氧化酶超氧化物歧化酶的水平明顯受到抑制,氧化應(yīng)激進(jìn)一步加劇線粒體功能障礙并阻礙甘油三酯的分解[27]。此外,FTO過表達(dá)已被證明通過上調(diào)與線粒體融合有關(guān)的特定基因,同時(shí)下調(diào)與線粒體生物發(fā)生和裂變有關(guān)的基因,從而減少肝細(xì)胞線粒體的生物發(fā)生和數(shù)量,最終減弱線粒體功能并阻礙肝脂質(zhì)分解[24]。因此,在肝臟中FTO過表達(dá)促進(jìn)脂肪生成及脂滴增大,抑制脂肪酸氧化,同時(shí)損害線粒體并抑制脂質(zhì)分解,從而導(dǎo)致脂質(zhì)過度積累。

    2.3FTO在其他組織中的脂質(zhì)代謝 目前除肝臟、脂肪組織外,FTO主要在骨骼肌中被證實(shí)具有調(diào)控脂質(zhì)代謝的作用,骨骼肌是脂質(zhì)攝取、儲(chǔ)存及利用的主要場所,也是人體最大的能量產(chǎn)生和消耗器官,還釋放各種參與全身代謝的因子。參與調(diào)控脂肪分解的脂肪酶主要包括單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MAGL)、激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)和脂肪甘油三酯水解酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)[28]。據(jù)報(bào)道,PPARβ/δ過表達(dá)可增強(qiáng)小鼠骨骼肌C2C12成肌細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取,FTO通過抑制PPARβ/δ的表達(dá)導(dǎo)致骨骼肌脂質(zhì)攝取和代謝障礙,發(fā)生高脂血癥[29]。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)是生物能量代謝的關(guān)鍵分子,在骨骼肌的脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要的作用[30]。研究發(fā)現(xiàn),在小鼠C2C12成肌細(xì)胞中AMPK通過上調(diào)FTO mRNA的m6A甲基化來防止骨骼肌纖維中過多的脂質(zhì)儲(chǔ)存。過氧化物酶體增殖物激活受體1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α,PGC1-α)促進(jìn)線粒體生物合成,促進(jìn)骨骼肌中的脂質(zhì)氧化。當(dāng)胰島素缺乏時(shí),AMPK活性明顯受到抑制,導(dǎo)致FTO表達(dá)的上調(diào),從而抑制C2C12成肌細(xì)胞中PGC1-α的表達(dá)[30]。同時(shí),FTO的表達(dá)也抑制了C2C12成肌細(xì)胞中CPT1和CPT2介導(dǎo)的脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)到線粒體基質(zhì)的β-氧化。這些脂質(zhì)氧化相關(guān)因子的下調(diào)嚴(yán)重破壞了骨骼肌中的脂質(zhì)利用。此外,當(dāng)AMPK活性受到抑制時(shí),FTO表達(dá)的增加促進(jìn)骨骼肌中C/EBPα的表達(dá)和脂質(zhì)合成[31]。β1腎上腺素能受體(adrenoceptor beta 1,ADRB1)基因?qū)儆贕蛋白偶聯(lián)受體超家族成員,主要分布于心血管系統(tǒng),可以通過介導(dǎo)體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)發(fā)揮生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),在兔的肌肉組織和脂肪組織中增加m6A修飾水平會(huì)促進(jìn)ADRB1的表達(dá),進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞的分化,FTO通過上調(diào)ADRB1基因的表達(dá)以及下調(diào)ADRB1 m6A修飾水平,從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化[32]。因此,FTO通過靶向ADRB1影響m6A修飾水平從而調(diào)控脂肪細(xì)胞脂肪分化。在巨噬細(xì)胞中,FTO抑制脂質(zhì)攝取并加速膽固醇的排出。白細(xì)胞分化抗原36(CD36)是一種廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面的2型清道夫受體,是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取細(xì)胞外脂質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。研究發(fā)現(xiàn),FTO過表達(dá)會(huì)降低CD36 mRNA水平并降低小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝取[33]。此外,FTO促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞中AMPK磷酸化并上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1),從而抑制脂質(zhì)攝入,促進(jìn)膽固醇的排出,降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[34]。在小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中,FTO的缺失通過增強(qiáng)AKT磷酸化水平防止高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和高胰島素血癥,還通過增加前列腺素D合成酶的表達(dá)水平從而保留阻力動(dòng)脈中的肌源性張力預(yù)防肥胖誘發(fā)的高血壓的發(fā)生[35]??傊?FTO參與骨骼肌、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)代謝,其異常表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)。

    3 結(jié)語

    FTO通過改變m6A mRNA修飾狀態(tài)以及與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用來調(diào)節(jié)脂肪生成基因表達(dá),從而參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié),其異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生。FTO表達(dá)水平增高引起脂肪生成相關(guān)基因增加,促進(jìn)脂肪分化,那么降低FTO表達(dá)可能為治療脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病提供新的治療方法,目前在篩選抑制FTO去甲基化酶活性的化合物時(shí),已鑒定出大黃酸、恩他卡朋等分子[36]。有報(bào)道,高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗小鼠通過大黃酸治療可以減輕體重和肥胖,但這些抑制劑發(fā)揮作用的具體機(jī)制有待研究[37]。目前關(guān)于FTO抑制劑在脂質(zhì)代謝紊亂疾病中的研究較少,其作用及機(jī)制還需進(jìn)一步研究。目前關(guān)于FTO在脂質(zhì)代謝中的作用研究已經(jīng)取得了很好的進(jìn)展,但發(fā)生機(jī)制尚未完全明確,仍有許多問題值得進(jìn)一步研究。同時(shí)尚不清楚FTO如何選擇不同的m6A閱讀器蛋白產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng),其他m6A去甲基化酶ALKBH5和ALKBH3在脂質(zhì)代謝中是否影響FTO的調(diào)控作用,以及未來有待發(fā)現(xiàn)新型去甲基化酶等。此外,脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致胰島素抵抗、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病與FTO介導(dǎo)的m6A甲基化密切相關(guān),使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。因此,明確FTO在脂質(zhì)代謝中的作用及機(jī)制,能為防止脂質(zhì)代謝紊亂疾病提供新的思路和靶點(diǎn)。

    猜你喜歡
    骨骼肌脂質(zhì)線粒體
    棘皮動(dòng)物線粒體基因組研究進(jìn)展
    線粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    8-羥鳥嘌呤可促進(jìn)小鼠骨骼肌成肌細(xì)胞的增殖和分化
    骨骼肌細(xì)胞自噬介導(dǎo)的耐力運(yùn)動(dòng)應(yīng)激與適應(yīng)
    骨骼肌缺血再灌注損傷的機(jī)制及防治進(jìn)展
    NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
    川陳皮素固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2014年9期)2014-02-28 22:28:50
    久久99精品国语久久久| 成年女人毛片免费观看观看9 | av在线老鸭窝| 色播在线永久视频| 一本久久精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 中文字幕av电影在线播放| 欧美国产精品一级二级三级| 一级片'在线观看视频| 中国国产av一级| 夫妻午夜视频| 日本wwww免费看| 国产精品偷伦视频观看了| 日韩av在线免费看完整版不卡| 美女大奶头黄色视频| 国产色视频综合| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 各种免费的搞黄视频| av天堂久久9| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 午夜老司机福利片| 首页视频小说图片口味搜索 | 岛国毛片在线播放| www.自偷自拍.com| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品一区二区免费欧美 | 国产视频首页在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩av免费高清视频| 人人妻人人澡人人看| 久久九九热精品免费| 亚洲av欧美aⅴ国产| 欧美黑人欧美精品刺激| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲视频免费观看视频| 18禁国产床啪视频网站| 另类亚洲欧美激情| 成人午夜精彩视频在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | √禁漫天堂资源中文www| 精品久久蜜臀av无| 老汉色av国产亚洲站长工具| av线在线观看网站| 免费日韩欧美在线观看| 人人澡人人妻人| 日韩大片免费观看网站| 青草久久国产| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产精品一二三区在线看| 一级片'在线观看视频| 欧美日韩成人在线一区二区| avwww免费| 纯流量卡能插随身wifi吗| 一本久久精品| 日本av手机在线免费观看| 免费不卡黄色视频| 视频在线观看一区二区三区| 成人亚洲欧美一区二区av| 人妻 亚洲 视频| 三上悠亚av全集在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 黄色片一级片一级黄色片| 国产主播在线观看一区二区 | 国产一卡二卡三卡精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 十分钟在线观看高清视频www| 一级片免费观看大全| 国产精品一区二区在线观看99| 新久久久久国产一级毛片| 一本综合久久免费| 丰满少妇做爰视频| 大片免费播放器 马上看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美97在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 男男h啪啪无遮挡| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品国产色婷婷电影| 99精品久久久久人妻精品| 香蕉国产在线看| 国产成人精品久久二区二区91| 51午夜福利影视在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 久久av网站| 久久亚洲国产成人精品v| 精品视频人人做人人爽| 精品人妻在线不人妻| 日本欧美视频一区| 国产麻豆69| 日韩大片免费观看网站| 人人妻人人澡人人看| 母亲3免费完整高清在线观看| 日本a在线网址| 色94色欧美一区二区| 在线观看人妻少妇| 日本欧美国产在线视频| 日本av手机在线免费观看| 亚洲精品久久午夜乱码| √禁漫天堂资源中文www| 午夜免费鲁丝| 老汉色∧v一级毛片| 中文字幕最新亚洲高清| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲国产欧美在线一区| 一级毛片 在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| 91麻豆av在线| 亚洲欧洲日产国产| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产欧美在线一区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产黄频视频在线观看| 国产黄色免费在线视频| 又大又爽又粗| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品一区二区在线不卡| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲av男天堂| 超色免费av| 国产福利在线免费观看视频| 女性生殖器流出的白浆| 男人添女人高潮全过程视频| 国产免费又黄又爽又色| tube8黄色片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久久国产欧美日韩av| h视频一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 一区二区日韩欧美中文字幕| 曰老女人黄片| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲熟女毛片儿| 国产亚洲一区二区精品| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 99精国产麻豆久久婷婷| 1024香蕉在线观看| 赤兔流量卡办理| 亚洲国产欧美网| 亚洲 欧美一区二区三区| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 最近中文字幕2019免费版| 最新的欧美精品一区二区| 老熟女久久久| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 老司机深夜福利视频在线观看 | 日韩免费高清中文字幕av| 国产成人精品久久久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲人成电影观看| 韩国精品一区二区三区| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品久久久av美女十八| 国产1区2区3区精品| 亚洲图色成人| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 99国产精品一区二区三区| 精品一区二区三区av网在线观看 | 日韩大片免费观看网站| 久久久国产一区二区| 亚洲国产最新在线播放| 男男h啪啪无遮挡| 精品第一国产精品| 黑人猛操日本美女一级片| 国产97色在线日韩免费| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产黄色免费在线视频| 伊人亚洲综合成人网| kizo精华| 久久av网站| 亚洲精品日本国产第一区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 天天操日日干夜夜撸| 深夜精品福利| avwww免费| 亚洲欧美色中文字幕在线| 午夜日韩欧美国产| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 一级,二级,三级黄色视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 丁香六月天网| 老熟女久久久| 久久久精品区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 久久热在线av| 国产成人精品久久久久久| 两个人免费观看高清视频| 免费在线观看影片大全网站 | 狂野欧美激情性xxxx| 日韩伦理黄色片| 成人手机av| 午夜av观看不卡| 久久九九热精品免费| 人成视频在线观看免费观看| 五月开心婷婷网| 久久毛片免费看一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 免费看av在线观看网站| av不卡在线播放| 色视频在线一区二区三区| 国产男女内射视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美在线黄色| av电影中文网址| 国产成人影院久久av| 日本av手机在线免费观看| 人体艺术视频欧美日本| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲av成人精品一二三区| 黄色视频不卡| 中文字幕制服av| 黑人猛操日本美女一级片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美精品高潮呻吟av久久| 水蜜桃什么品种好| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 下体分泌物呈黄色| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 成年人午夜在线观看视频| 女警被强在线播放| 日韩一本色道免费dvd| 久久精品亚洲av国产电影网| 久久精品成人免费网站| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲人成77777在线视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品 国内视频| 永久免费av网站大全| 18在线观看网站| 国产精品成人在线| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美日本中文国产一区发布| 国产不卡av网站在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲av成人精品一二三区| 免费在线观看黄色视频的| 99热网站在线观看| 成人国产av品久久久| 成年人黄色毛片网站| 男的添女的下面高潮视频| 国产成人精品久久二区二区91| 国产成人精品久久二区二区91| 伊人亚洲综合成人网| 国产av精品麻豆| 久久国产精品大桥未久av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 丝袜美腿诱惑在线| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲av成人精品一二三区| 国产成人欧美在线观看 | 考比视频在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产精品久久久久久精品古装| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美日韩精品网址| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩免费高清中文字幕av| 一级毛片我不卡| 麻豆乱淫一区二区| 老熟女久久久| 青春草视频在线免费观看| 高清视频免费观看一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久久久久久久久久大奶| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲色图综合在线观看| 高清欧美精品videossex| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 成年av动漫网址| 午夜影院在线不卡| 国产一卡二卡三卡精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 99精国产麻豆久久婷婷| av网站免费在线观看视频| 中文欧美无线码| 极品人妻少妇av视频| 成人三级做爰电影| 久久久精品94久久精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美日韩av久久| 亚洲欧美激情在线| 精品亚洲成a人片在线观看| 波多野结衣av一区二区av| av欧美777| 成年人免费黄色播放视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一区二区日韩欧美中文字幕| 97在线人人人人妻| 新久久久久国产一级毛片| 精品国产一区二区三区四区第35| 日韩电影二区| h视频一区二区三区| 精品人妻在线不人妻| 国产一级毛片在线| 悠悠久久av| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品国产av蜜桃| 午夜视频精品福利| 老熟女久久久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91九色精品人成在线观看| 99国产精品99久久久久| 在线 av 中文字幕| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 精品福利观看| 欧美日韩黄片免| 搡老岳熟女国产| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 免费在线观看完整版高清| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 制服诱惑二区| 另类亚洲欧美激情| 午夜福利乱码中文字幕| 国产伦理片在线播放av一区| a级片在线免费高清观看视频| 国产伦人伦偷精品视频| 日韩大片免费观看网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美97在线视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美日韩福利视频一区二区| 首页视频小说图片口味搜索 | 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 午夜老司机福利片| 久久久精品94久久精品| 国产免费一区二区三区四区乱码| 妹子高潮喷水视频| 午夜影院在线不卡| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久人妻熟女aⅴ| 黑丝袜美女国产一区| 在线精品无人区一区二区三| 天堂中文最新版在线下载| 欧美成狂野欧美在线观看| 少妇的丰满在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品高清国产在线一区| 手机成人av网站| 亚洲专区中文字幕在线| 人妻 亚洲 视频| 日本黄色日本黄色录像| 黄频高清免费视频| 国产成人av教育| 久久久精品94久久精品| 高清不卡的av网站| 欧美日韩精品网址| 国产亚洲精品第一综合不卡| 午夜福利,免费看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品一国产av| 成人国产av品久久久| 欧美人与善性xxx| 波野结衣二区三区在线| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲综合色网址| 欧美久久黑人一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 18禁观看日本| 99re6热这里在线精品视频| 国产精品国产av在线观看| videosex国产| 午夜av观看不卡| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 精品一区二区三区四区五区乱码 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 日韩伦理黄色片| 国产精品一区二区在线不卡| 久久久久网色| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 看十八女毛片水多多多| 中文字幕人妻丝袜制服| 操美女的视频在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 国产亚洲一区二区精品| 久久精品国产a三级三级三级| 黄色一级大片看看| 精品一区二区三卡| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久9热在线精品视频| 夫妻午夜视频| 亚洲精品日本国产第一区| 日韩一区二区三区影片| 成人国产一区最新在线观看 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 青草久久国产| 亚洲 欧美一区二区三区| 婷婷色av中文字幕| 欧美黑人欧美精品刺激| 人体艺术视频欧美日本| 国产成人一区二区在线| 成年人黄色毛片网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲中文日韩欧美视频| 无遮挡黄片免费观看| 天堂中文最新版在线下载| 国产熟女午夜一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 精品人妻1区二区| 亚洲精品美女久久av网站| 免费观看人在逋| 免费日韩欧美在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 午夜激情久久久久久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品一区二区三区av网在线观看 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 韩国高清视频一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 男的添女的下面高潮视频| 欧美国产精品一级二级三级| 美女国产高潮福利片在线看| avwww免费| 男的添女的下面高潮视频| 久久久精品94久久精品| www日本在线高清视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产亚洲欧美精品永久| 天堂俺去俺来也www色官网| 人妻一区二区av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 丁香六月欧美| 老熟女久久久| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美黑人精品巨大| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 两性夫妻黄色片| 中国国产av一级| 激情五月婷婷亚洲| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产xxxxx性猛交| 十八禁人妻一区二区| 夫妻午夜视频| 欧美 日韩 精品 国产| 黄频高清免费视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲三区欧美一区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 男女免费视频国产| 久久久久视频综合| 午夜福利影视在线免费观看| 国产一级毛片在线| 国产精品.久久久| 最新在线观看一区二区三区 | 成年女人毛片免费观看观看9 | 夫妻性生交免费视频一级片| 国产成人免费观看mmmm| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲少妇的诱惑av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 18禁国产床啪视频网站| 一区在线观看完整版| 国产av国产精品国产| 新久久久久国产一级毛片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日本一区二区免费在线视频| 在线观看免费高清a一片| tube8黄色片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲国产av影院在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 国产真人三级小视频在线观看| 国产淫语在线视频| 天天添夜夜摸| e午夜精品久久久久久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品人妻在线不人妻| 只有这里有精品99| 久久 成人 亚洲| 中文字幕制服av| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 超碰成人久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 中文欧美无线码| 人人澡人人妻人| 国产一级毛片在线| 国产成人精品久久二区二区91| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲av美国av| 69精品国产乱码久久久| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品少妇内射三级| 亚洲av综合色区一区| 久久久欧美国产精品| 久久99精品国语久久久| 大码成人一级视频| 成人三级做爰电影| 亚洲国产最新在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产一区二区三区av在线| 波多野结衣一区麻豆| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲国产精品一区三区| h视频一区二区三区| 另类精品久久| 午夜福利乱码中文字幕| 青草久久国产| 丝袜美足系列| 一个人免费看片子| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品免费大片| 国产亚洲一区二区精品| 90打野战视频偷拍视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 婷婷色综合www| 熟女av电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 97人妻天天添夜夜摸| 在线天堂中文资源库| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲国产精品一区三区| 久久中文字幕一级| 亚洲精品国产色婷婷电影| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 波野结衣二区三区在线| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 99香蕉大伊视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 在线天堂中文资源库| 丝袜在线中文字幕| 成在线人永久免费视频| av天堂久久9| www.自偷自拍.com| 天天操日日干夜夜撸| 两个人看的免费小视频| 亚洲国产看品久久| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精品美女久久av网站| 免费av中文字幕在线| 欧美日韩亚洲高清精品| 男女免费视频国产| 黄色a级毛片大全视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 男女午夜视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 黄片播放在线免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| av一本久久久久| 人妻 亚洲 视频| 多毛熟女@视频| 免费看不卡的av| 精品一区在线观看国产| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美另类一区| 国产欧美日韩一区二区三 | 午夜福利一区二区在线看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美性长视频在线观看| 尾随美女入室| 2018国产大陆天天弄谢| 中文字幕制服av| 蜜桃在线观看..| 99热国产这里只有精品6| 9热在线视频观看99|