大劑量美法侖預(yù)處理方案在多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植中的療效及安全性分析

謝艷梅, 黃玉葵, 黃彩獻(xiàn), 王八連, 陸曉晨, 彭政棉, 韋 瓊,石仁州, 羅 靜, 湯楊明, 李 含, 李學(xué)軍, 藍(lán) 梅

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種克隆性漿細(xì)胞惡性腫瘤,自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)作為一種重要的治療方法,已被證實(shí)可有效提高M(jìn)M完全緩解(complete response,CR)率并延長患者生存期[1],在MM患者中得到廣泛應(yīng)用[2-4]。其原理是通過高劑量化療和(或)放療殺滅骨髓中的異常增生細(xì)胞,然后重新輸注患者自身的造血干細(xì)胞以恢復(fù)造血功能。近年來,大劑量美法侖(high-dose melphalan,HDM)預(yù)處理方案作為auto-HSCT的一種常見方案,備受關(guān)注。HDM預(yù)處理方案具有高效、低復(fù)發(fā)率、延長生存期、不加重骨髓抑制等優(yōu)點(diǎn),已成為MM患者auto-HSCT的首選預(yù)處理方案[5]。文獻(xiàn)顯示不含HDM的預(yù)處理方案如CVB[環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)+依托泊苷+白消安]預(yù)處理方案用于MM患者的auto-HSCT,與HDM療效相當(dāng)[6]。盡管HDM預(yù)處理方案已成為MM患者auto-HSCT的首選,但其確切的療效和安全性還存在爭議[7]。本研究將HDM預(yù)處理方案用于auto-HSCT預(yù)處理治療64例MM患者,取得較好的療效且不良反應(yīng)可耐受。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2006年10月至2023年7月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科行HDM預(yù)處理方案auto-HSCT的64例MM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≤70歲;(2)無嚴(yán)重臟器功能障礙;(3)接受HDM預(yù)處理方案;(4)符合國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group,IMWG)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(5)MM分期采用國際分期系統(tǒng)(International Staging System,ISS)和2015年修訂的國際分期系統(tǒng)(R-ISS)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):醫(yī)院同期采用其他預(yù)處理方案行auto-HSCT的MM患者。納入研究的64例MM患者中,男性42例(65.63%),女性22例(34.37%),中位年齡為54(28～70)歲。64例MM患者中,早期移植診斷至動(dòng)員化療中位次數(shù)為5(3～16)次。4例(6.25%)MM患者進(jìn)行了2次動(dòng)員,60例(93.75%)進(jìn)行了1次動(dòng)員。56例(87.50%)MM患者進(jìn)行了早期移植,即確診后1年內(nèi)進(jìn)行移植,這些患者從診斷到進(jìn)行auto-HSCT的中位時(shí)間為7.4(3.5～11.1)個(gè)月。有8例(12.50%)確診后超過1年進(jìn)行移植,其中有2例(3.13%)難治性MM多線化療后才進(jìn)行移植。64例MM患者臨床資料見表1。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY-ZC-2022-435)。

表1 64例MM患者臨床資料[n(%)]

1.2誘導(dǎo)治療方案 (1)含蛋白酶體抑制劑和(或)免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的方案:其中35例(54.69%)給予至少含1療程硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案,18例(28.13%)含VCd方案(硼替佐米+CTX+地塞米松),10例(15.63%)給予至少含1療程硼替佐米和來那度胺的誘導(dǎo)治療方案,10例(15.63%)給予VTd方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),6例(9.38%)給予PAd方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松),3例(4.69%)給予含沙利度胺的CTd方案(CTX+沙利度胺+地塞米松)。(2)傳統(tǒng)化療方案:10例(15.63%)患者給予VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)。

1.3干細(xì)胞動(dòng)員及采集 自體造血干細(xì)胞動(dòng)員方案采用化療聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor,rhG-CSF)或rhG-CSF加減普樂沙福(plerixafor)。具體用藥:大劑量CTX 3 g/(m2·d),用藥后監(jiān)測血常規(guī),白細(xì)胞降至最低時(shí)給予rhG-CSF 8～10 μg/(kg·d)加減普樂沙福。采集到的外周血造血干細(xì)胞加入干細(xì)胞低溫保護(hù)劑放入-80 ℃冰箱凍存。

1.4預(yù)處理方案 所有患者采用含200 mg/m2的HDM預(yù)處理方案,其中4例(6.25%)有髓外病變給予HDM+依托泊苷+阿糖胞苷+司莫司汀預(yù)處理方案,15例(23.44%)給予HDM聯(lián)合硼替佐米方案(早期移植患者),45例(70.31%)給予HDM單藥預(yù)處理方案。預(yù)處理期間所有患者給予預(yù)防口腔黏膜炎、出血性膀胱炎、肝靜脈閉塞病等治療,對于有合并疾病的患者給予相應(yīng)治療。

1.5造血重建評估標(biāo)準(zhǔn) 植入成功標(biāo)準(zhǔn):通過每日血常規(guī)結(jié)果評估中性粒細(xì)胞和血小板植入時(shí)間。干細(xì)胞回輸至中性粒細(xì)胞絕對值(absolute neutrophil count,ANC)≥0.5×109/L持續(xù)3 d的第1天為中性粒細(xì)胞植入時(shí)間;無血小板輸注下,干細(xì)胞回輸至血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L持續(xù)7 d的第1天為血小板植入時(shí)間。

1.6維持治療 維持治療定義為維持藥物至少持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月。42例(65.63%)用含硼替佐米或伊沙佐米或來那度胺的方案進(jìn)行鞏固維持治療,17例(26.56%)患者用沙利度胺+糖皮質(zhì)激素(潑尼松或地塞米松)維持治療,5例(7.81%)患者用潑尼松單藥維持治療。

1.7隨訪及療效評價(jià) 通過查閱住院/門診病歷和電話隨訪方式獲得患者隨訪資料和信息。隨訪截止時(shí)間為2023年7月31日,移植后隨訪時(shí)間為4～188個(gè)月,隨訪內(nèi)容包括患者的臨床癥狀(如腰痛、頭暈、乏力、多尿、解泡沫尿)、體征(如貧血貌、面色蒼白)、檢驗(yàn)及檢查結(jié)果(包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血鈣、血乳酸脫氫酶、血β2微球蛋白、免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、尿蛋白電泳、血免疫固定電泳、尿免疫固定電泳、血輕鏈二項(xiàng)、尿輕鏈二項(xiàng)、血游離輕鏈、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢、頸胸腰椎MRI平掃、頭顱+骨盆+四肢骨平片等)。采用2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行療效評價(jià),分為CR、VGPR、PR、SD和PD。不良反應(yīng)評價(jià)依照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[11]。總生存時(shí)間定義為從患者初次入院治療之日起至死亡或末次隨訪時(shí)間。失訪患者以最后一次隨訪日期作為刪失。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)表示,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示。生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法,以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1干細(xì)胞動(dòng)員情況 64例MM患者中,57例(89.06%)給予大劑量CTX+rhG-CSF方案動(dòng)員干細(xì)胞,其中1例(1.56%)第一次動(dòng)員采集造血干細(xì)胞不足后單用rhG-CSF再次動(dòng)員;3例(4.69%)給予大劑量CTX+VP-16+rhG-CSF方案動(dòng)員干細(xì)胞;4例(6.25%)給予rhG-CSF+普樂沙福方案動(dòng)員干細(xì)胞。其中2例(4.69%)因第一次動(dòng)員采集造血干細(xì)胞不足進(jìn)行了第二次干細(xì)胞動(dòng)員加普樂沙福,1例(1.56%)為進(jìn)行雙次移植進(jìn)行了2次干細(xì)胞動(dòng)員。

2.2干細(xì)胞的數(shù)量及造血重建情況 回輸CD34+細(xì)胞數(shù)中位數(shù)為4.8(1.11～37.18)×106/kg,單個(gè)核細(xì)胞數(shù)中位數(shù)為6.0(2.21～14.20)×108/kg,中位采集次數(shù)2(1～5)次。64例MM患者移植后均發(fā)生3～4級(jí)骨髓抑制,給予細(xì)胞因子、成分輸血、抗感染等治療。經(jīng)積極治療,所有MM患者造血重建,中性粒細(xì)胞植入中位時(shí)間為11(9～13)d,血小板植入中位時(shí)間為12(10～14)d,移植后100 d移植相關(guān)死亡率(transplant-related mortality,TRM)為0。

2.3移植相關(guān)不良反應(yīng) 64例MM患者均發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞及血小板減少,22例(34.38%)發(fā)生1～2級(jí)血紅蛋白減少,42例(65.63%)發(fā)生3～4級(jí)血紅蛋白減少。非血液學(xué)毒性主要為惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉。64例MM患者均發(fā)生惡心嘔吐。見表2。另外,38例(59.38%)患者中性粒細(xì)胞缺乏期間出現(xiàn)感染性發(fā)熱,給予對癥治療后均好轉(zhuǎn),無移植相關(guān)死亡事件發(fā)生。

表2 64例MM患者移植相關(guān)不良反應(yīng)[n(%)]

2.4移植后生存情況 64例MM患者至隨訪結(jié)束,隨訪時(shí)間為4～188個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為42.3(3.5～188)個(gè)月,中位生存時(shí)間未達(dá)到,總生存率為89.06%。64例MM患者中,疾病無進(jìn)展46例(71.88%),疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展18例(28.12%)。死亡7例(10.94%),其中6例(9.38%)死于疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,1例(1.56%)死于繼發(fā)急性白血病。復(fù)發(fā)或進(jìn)展者的總體生存時(shí)間顯著短于無進(jìn)展者(log-rank檢驗(yàn):χ2=0.996,P=0.002)。見圖1。移植后3個(gè)月達(dá)CR的患者52例(81.25%),至隨訪結(jié)束無疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展41例(64.06%)。

3 討論

3.1無論是在傳統(tǒng)時(shí)代還是新藥時(shí)代,auto-HSCT仍然被認(rèn)為是適合移植、新診斷MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略,HDM被推薦為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案[1,5]。近年來,隨著二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米[12]、單克隆抗體達(dá)雷妥尤單抗[13-14]、CAR-T技術(shù)[15]的應(yīng)用,不斷挑戰(zhàn)auto-HSCT在MM治療中的地位。但FORTE研究顯示,分別給予隨機(jī)入組的474例MM患者KRd方案12療程、KRd(卡非佐米+來那度胺+地塞米松)+auto-HSCT和KCd(卡非佐米+CTX+地塞米松)+auto-HSCT方案的治療,結(jié)果KRd+auto-HSCT組和KCd+auto-HSCT組治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于KRd組,auto-HSCT組的無進(jìn)展生存優(yōu)于KRd組,KRd+auto-HSCT組與KRd組相比有顯著的生存優(yōu)勢[16]。CAR-T技術(shù)在MM治療領(lǐng)域中發(fā)展迅速,在復(fù)發(fā)難治MM的治療中具有較高的CR率和微小殘留病(mininal residual disease,MRD)陰性率[15],但仍無法克服MM最終復(fù)發(fā)的難題,而且CAR-T技術(shù)費(fèi)用昂貴,短期治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高,長期副作用影響患者的生活質(zhì)量[17]。研究結(jié)果表明,auto-HSCT仍然是65歲以下適合移植MM患者新藥誘導(dǎo)后首選的序貫治療方案[18]。

3.2auto-HSCT在MM的治療中發(fā)揮了重要作用。預(yù)處理方案在這個(gè)過程中起著決定性的作用,它通過消除骨髓中的殘留病灶,為后續(xù)干細(xì)胞移植創(chuàng)造了有利的條件。美法侖是目前被廣泛使用的預(yù)處理藥物,其按照劑量大小分為標(biāo)準(zhǔn)劑量和大劑量兩種用法。然而,關(guān)于HDM預(yù)處理方案在療效和毒性反應(yīng)方面的問題正受到學(xué)界的廣泛關(guān)注。在中位生存時(shí)間僅2～3年的傳統(tǒng)化療時(shí)代,HDM第一次應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治MM的治療并獲得較好的療效[19],但治療相關(guān)死亡率高,隨后HDM聯(lián)合auto-HSCT的應(yīng)用既提高了療效,又降低了治療相關(guān)死亡率,使HDM成為MM auto-HSCT的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案[5-6]。許多研究證明了HDM預(yù)處理方案在MM auto-HSCT中的顯著療效。一項(xiàng)研究表明,相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)處理方案,使用HDM預(yù)處理方案患者在auto-HSCT后的2年總生存率和無進(jìn)展生存率均顯著提高[20]。而在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中也得出了類似的結(jié)論,HDM可以顯著提高auto-HSCT的療效[4]。在本研究中,64例患者給予傳統(tǒng)化療或含新藥誘導(dǎo)化療并序貫HDM預(yù)處理方案的auto-HSCT,MM療效顯著,CR率從移植前的59.38%提高到移植3個(gè)月后的81.25%,表明auto-HSCT可明顯改善疾病緩解深度,auto-HSCT在新診斷適合移植MM的誘導(dǎo)-鞏固-維持全程治療模式中仍是不可或缺的重要部分。本研究生存分析結(jié)果顯示,至隨訪結(jié)束,MM患者總生存率為89.06%,疾病無進(jìn)展生存率為71.88%,與文獻(xiàn)報(bào)道的使用HDM預(yù)處理方案的療效相似[5]。

3.3雖然許多研究證明了HDM預(yù)處理方案在MM auto-HSCT中的顯著療效,但是這種顯著療效往往伴隨著嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明,HDM可以引起嚴(yán)重的骨髓抑制,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)顯著下降,增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]。而在更多的研究中,HDM的毒性反應(yīng)還包括惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉、脫發(fā)、肝功能損害、腎功能損害等,這些都可能對患者的生活質(zhì)量和治療依從性造成嚴(yán)重影響[3,22]。本研究中除了3～4級(jí)的骨髓抑制、3～4級(jí)的中性粒細(xì)胞及血小板減少和血紅蛋白減少外,觀察到的主要非血液學(xué)毒性有惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉、感染性發(fā)熱等。本研究中64例MM患者均發(fā)生惡心嘔吐,其中1～2級(jí)54例(84.38%),3～4級(jí)10例(15.63%);口腔黏膜炎1～2級(jí)20例(31.25%),3～4級(jí)7例(10.94%);腹瀉1～2級(jí)13例(20.31%),3～4級(jí)4例(6.25%)。另外,38例(59.38%)患者中性粒細(xì)胞缺乏期間出現(xiàn)感染性發(fā)熱。與既往研究報(bào)道結(jié)果相似[3,21-22]。基于既往研究,許多學(xué)者開始呼吁使用個(gè)體化的美法侖劑量,即根據(jù)患者的具體情況調(diào)整美法侖的劑量。這種方式旨在保持美法侖的療效,同時(shí)盡可能地減少毒性反應(yīng)。研究表明,合理的劑量調(diào)整和副作用管理策略可幫助減輕不良反應(yīng),并提高患者對預(yù)處理方案的耐受性[23]。雖然HDM預(yù)處理方案可以提高M(jìn)M auto-HSCT的成功率和MM患者的生存期,但其所導(dǎo)致的毒性反應(yīng)也不容忽視。因此,在使用HDM預(yù)處理方案時(shí),必須密切觀察患者的體征變化,及時(shí)處理可能發(fā)生的并發(fā)癥,才能使患者最大程度獲益。同時(shí),也有必要開展更大樣本量的多中心前瞻性研究對不同方案的療效和安全性差異情況進(jìn)行驗(yàn)證[24]。

總體而言,HDM預(yù)處理方案在MM auto-HSCT中具有良好的療效和相對可控的安全性,為MM患者提供了一種有效的治療選擇。然而,進(jìn)一步的研究仍然需要關(guān)注長期影響、副作用管理策略和個(gè)體化治療,以改善治療結(jié)果并提高患者的生存和生活質(zhì)量。因此,在決策制定和治療選擇時(shí),醫(yī)師和患者應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有證據(jù)、患者的具體情況和風(fēng)險(xiǎn)利益比,以更好地為患者提供個(gè)性化的治療方案。本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,存在一定的局限性,HDM預(yù)處理方案在MM auto-HSCT雖然改善MM的療效,但仍未使MM達(dá)到治愈的水平,仍需要更多的研究探索最優(yōu)的移植預(yù)處理方案,以期進(jìn)一步提高M(jìn)M療效,甚至達(dá)到治愈的水平。