中西醫(yī)對(duì)腸道菌群與冠心病關(guān)系的研究及治療進(jìn)展

孫東文，姜文君，邰曉峰，屠海云，姜麗紅*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

冠心病即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD），可發(fā)生于任何年齡段，以中老年人群最為常見。冠心病的發(fā)病與性別、年齡、職業(yè)、地區(qū)等有明顯相關(guān)性，男性發(fā)病率高于女性，腦力職業(yè)發(fā)病率高于體力職業(yè)，發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率高于發(fā)展中地區(qū)和落后地區(qū)，寒冷地區(qū)發(fā)病率高于溫暖地區(qū)。《中國心血管病報(bào)告2018》指出，我國心血管病發(fā)病率及病死率呈逐年上升態(tài)勢(shì)，而冠心病在所有心血管病中占比約為3.9%，全國目前患病人數(shù)約為1 100 萬人，冠心病死亡率高達(dá)113/10 萬人。居民因心血管病死亡的比例占所有因疾病死亡的40%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癌癥等多種重疾[1]。CAD 的危險(xiǎn)因素包括：高血壓、肥胖、脂質(zhì)代謝障礙、糖尿病、吸煙、熏酒等。除上述危險(xiǎn)因素外，根據(jù)近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡亦是引發(fā)冠心病的主要因素。研究腸道菌群與冠心病的關(guān)系，通過中西醫(yī)技術(shù)干預(yù)腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物已經(jīng)成為治療CAD 的常用手段。

1 腸道菌群與人體的關(guān)系

人體腸道是一個(gè)“超級(jí)生物體”，是已知的最復(fù)雜的活性生物系統(tǒng)之一[2]。人體腸道內(nèi)菌群種類超過1 100 種，細(xì)菌總數(shù)超過1014個(gè)，是人體細(xì)胞總數(shù)的10 倍以上，腸道菌群編碼基因遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類自身攜帶的基因組，據(jù)統(tǒng)計(jì)人類自身基因組共攜帶約2.5 萬個(gè)基因，而腸道內(nèi)微生物編碼基因總數(shù)則是人自身基因數(shù)目的150 倍[3]。腸道菌群主要寄宿在人體腸道內(nèi)，分為厭氧菌和需氧菌，近端小腸部需氧菌濃度較高，遠(yuǎn)端回腸部厭氧菌濃度逐漸超過需氧菌，從回盲瓣至結(jié)腸，主要以厭氧菌為主[4]。腸道菌群主要包含：厚壁菌門、擬桿菌門、梭桿菌門、變形菌門以及放線菌門，其中擬桿菌們和厚壁菌門以超過90%的比例占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位。腸道菌群與人體多種疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系，包括：肥胖、癡呆、糖尿病、肝膽疾病、癌癥、抑郁癥、腦血管疾病以及心血管疾病等[5]。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)腸道菌群與冠心病相關(guān)性的認(rèn)識(shí)

2.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí) 根據(jù)冠心病的主要發(fā)病特征與臨床表現(xiàn)，可以將冠心病與“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”等中醫(yī)疾病視為同病。中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的記載起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》所概括胸痹心痛的病理因素主要體現(xiàn)在寒、熱、痰、瘀、滯、虛等方面。如《素問·痹論》中曰：“心痹者，脈不通”，認(rèn)為脈不通是心痹的主要病因?！段迮K生成篇》中曰：“喘而堅(jiān)……積氣在中……名曰心痹”，闡明了氣機(jī)郁滯不通可以發(fā)生心痹；《痹論》指出：“心痹痛者，亦有頑痰死血”，闡述了痰濁、瘀血亦是心痹的主要病理因素。漢代·張仲景認(rèn)為“胸痹”的病機(jī)是“陽微陰弦”，即上焦心肺陽氣虛衰，下焦陰氣偏盛，多為虛實(shí)夾雜之證?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中著重論述了胸痹心痛一證，書中記載“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛短氣”、“胸痹不得臥，心痛徹背者”名言胸痹，實(shí)為心痛，論述了胸痹的基本癥狀主要是疼痛難忍，心痛徹背，短氣，喘咳等。

2.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)腸道菌群與冠心病關(guān)系的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為人與自然是和諧統(tǒng)一的，人體是一個(gè)整體，各個(gè)臟腑之間相互聯(lián)系，相互制約?！靶?腸”軸理論是腸道菌群與冠心病關(guān)系的中醫(yī)理論基礎(chǔ)?！鹅`樞·本輸》云：“心合小腸”，心與小腸相表里，心者“君主之官，神明出焉”為臟，腸者“受盛之官，化物出焉”為腑。心陽隨血下行溫養(yǎng)腸道使腸道“泌別清濁”的生理功能得以維持，小腸吸收消化之精華上榮于心，助心完成運(yùn)行血脈的生理功能。同時(shí)心主血脈，腸主津液，血液正常運(yùn)行可以保證腸道消化吸收功能正常，津液正常輸布能夠滋養(yǎng)滑利血脈，一旦小腸功能失常，生成痰飲水濕等病理產(chǎn)物，輕則困遏心陽，重則瘀堵心脈引起胸痹等病，痰濁瘀血也可誘發(fā)或加重肥胖、消渴、高血壓等多種冠心病高危因素。

3 腸道菌群與冠心病相關(guān)性的認(rèn)識(shí)

3.1 腸道菌群對(duì)冠心病的防治作用 腸道菌群具有抗動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）功能，能夠預(yù)防冠心病。腸道菌群抗AS 的作用主要通過參與膽汁酸代謝，合成短鏈脂肪酸（short-chainfattyacid，SCFA）等方式來實(shí)現(xiàn)。既往研究表明，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和法尼醇X 受體（rarnesoid X receptor，F(xiàn)XR）參與脂質(zhì)代謝，F(xiàn)XR可以在肝臟和小腸上皮表達(dá)，膽汁酸是核受體FXR 的激動(dòng)劑之一，膽汁酸激活FXR后，可以顯著降低超低密度脂蛋白膽固醇和新生脂肪，也可以改善肥胖調(diào)節(jié)脂肪變性[6]。B?CKHED F 等[7]的研究表明腸道菌群可以調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)小鼠的脂肪存儲(chǔ)。腸道內(nèi)的正常菌群會(huì)產(chǎn)生大量的膽固醇氧化酶，進(jìn)入腸道內(nèi)的膽固醇會(huì)在膽固醇氧化酶的催化下生成膽固稀酮，進(jìn)而降解成類固醇和膽固烷醇，隨糞便排出體外，起到維持體內(nèi)膽固醇平衡的作用。厚壁菌門梭狀芽胞桿菌在消化膳食纖維和淀粉獲取自身所需養(yǎng)分的同時(shí)，代謝出乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸等SCFA。SCFA 可使血清三酰甘油和膽固醇含量保持正常水平[8]。同時(shí)SCFA 中的乙酸能夠通過增強(qiáng)β 細(xì)胞的功能來增加胰島素的分泌，維持人體血糖的平衡[9]。丁酸可以調(diào)節(jié)腸道組織的通透性穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[10]。SCFA 能與游離脂肪酸受體2 結(jié)合，抑制脂多糖刺激的炎性因子釋放，從而加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化作用[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，某些益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌可通過抑制NF-KB P65 信號(hào)通路的激活來實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[12]。

3.2 腸道菌群對(duì)冠心病發(fā)病的相關(guān)研究 通過對(duì)腸道菌群與冠心病相關(guān)文獻(xiàn)的研究，總結(jié)出腸道菌群與冠心病發(fā)病的相關(guān)性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，即腸道菌群對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素的影響以及其代謝物對(duì)冠心病的影響。冠心病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病、血脂異常等。

3.2.1 腸道菌群對(duì)高血壓的影響 高血壓是冠心病發(fā)病的關(guān)鍵因素。健康結(jié)構(gòu)的腸道菌群可以產(chǎn)生大量的SCFA，SCFA 能激活嗅覺感受器受體78（Olfr78），同時(shí)激活GPR43，78（Olfr78）可以促進(jìn)入球小動(dòng)脈釋放腎素，而GPR43 具有舒血管作用，能夠抑制血壓的升高[13]。SCFA還能通過促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的屏障功能，降低交感神經(jīng)活性來維持血壓的平穩(wěn)[14]。在慢性血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓大鼠的糞便中，擬桿菌群與厚壁菌群豐度明顯升高，而產(chǎn)生的SCFA 的菌群豐度明顯降低，給予大鼠抗生素治療，發(fā)現(xiàn)大鼠血壓顯著下降，同時(shí)對(duì)其糞便進(jìn)行菌群鑒定，發(fā)現(xiàn)擬桿菌群與厚壁菌群豐度與之前相比明顯降低，SCFA 含量有所回升[15]。此實(shí)驗(yàn)證明了腸道菌群失衡對(duì)高血壓的發(fā)生有直接聯(lián)系。

3.2.2 腸道菌群對(duì)糖尿病的影響 糖尿病是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的糖尿病患者最終合并有冠心病[16]。循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與1 型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）和2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）具有明顯相關(guān)性。T1DM 是胰島細(xì)胞β 功能衰竭或破壞所致的器官變異性疾病?？蒲腥藛T通過高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)糖尿病患者腸道菌群進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能通過改變腸道內(nèi)環(huán)境，參與T1DM 的發(fā)生。

T2DM 也稱非胰島素依賴型糖尿病，T2DM 也與腸道菌群變化有密切關(guān)系。研究人員在一項(xiàng)對(duì)歐洲人群宏基因組測(cè)序研究中，比較了正常女性和糖尿病女性的腸道菌群差異情況，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)乳酸桿菌濃度增加，梭菌濃度減少。乳桿菌屬和血糖呈正相關(guān)，梭菌屬則和胰島素、血糖、三酰甘油、C 肽呈負(fù)相關(guān)，但與高密度脂蛋白、脂聯(lián)素呈正相關(guān)[17]。

3.2.3 腸道菌群對(duì)血脂代謝的影響 血脂代謝異常是冠心病的主要發(fā)病機(jī)制。血漿中的脂類主要包含膽固醇、三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂和游離脂肪酸，其中膽固醇和（或）TG 水平升高是血脂異常的兩個(gè)主要因素。劉靜等研究證實(shí)，冠心病發(fā)病與血漿低密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[18]。在一項(xiàng)比較無菌鼠與正常鼠血清、肝臟和脂肪細(xì)胞脂質(zhì)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)腸道中的厚壁桿菌和擬桿菌可以通過調(diào)控宿主脂質(zhì)代謝，影響血清三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇濃度，使宿主發(fā)生血脂異常[19]。腸道菌群與血脂代謝的關(guān)系主要包括以下兩個(gè)方面：一是部分腸道厭氧菌可產(chǎn)生膽鹽水解酶，膽鹽水解酶能夠?qū)⒛懼徂D(zhuǎn)化成游離膽汁酸，游離膽汁酸能夠調(diào)節(jié)全身和肝臟的脂質(zhì)代謝[19]；二是寄宿在遠(yuǎn)端回腸以及回盲瓣的厭氧菌，能夠通過調(diào)節(jié)血液和肝臟中的膽固醇濃度達(dá)到降低血清三酰甘油和膽固醇的作用[19]。

3.3 腸道菌群代謝物對(duì)冠心病的影響 腸道菌群的主要代謝物氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）與冠心病有明顯相關(guān)性。TMAO 是磷脂酰膽堿的代謝物之一，具有穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)滲透壓、抗離子不穩(wěn)定性等生理功能[20]。冠心病患者血液TMAO 濃度較正常人相比明顯升高，具有高濃度TMAO 的人群發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比低TMAO 濃度人群高2.5 倍[21]。TMAO是由門靜脈進(jìn)入肝臟的三甲胺（trimethylamine，TMA）在肝臟黃素單氧化酶的氧化下生成的，TMA 是食物中的膽堿和軟磷脂，在腸道菌群代謝物三甲胺酶的作用下生成[22]。TMAO 不僅可以作為穩(wěn)定性冠心病的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。也可以作為不穩(wěn)定心絞痛和心血管事件死亡率的預(yù)測(cè)因子及心肌梗死患者斑塊破裂的新型血清標(biāo)志物[24]。TMAO促進(jìn)AS發(fā)生的機(jī)制，主要為高濃度TMAO 增加巨噬細(xì)胞表面清道夫受體的數(shù)量，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，而泡沫細(xì)胞是AS 形成的主要因素[25]。

4 中西醫(yī)調(diào)節(jié)腸道菌群防治冠心病的研究進(jìn)展

4.1 飲食調(diào)整 飲食調(diào)整以減少膽堿和軟磷脂食物的攝入量為主，同時(shí)提高高纖維食物占比，高纖維食物能夠增加腸道有益菌濃度，降低有害菌濃度，調(diào)整腸道內(nèi)Rose buria 菌群和E.rectale 菌群豐度，起到抗AS和降低血壓的作用。

4.2 抗生素治療 廣譜抗生素可用于治療腸道菌群失衡所引發(fā)的炎癥反應(yīng)，但因?yàn)榭股氐牟涣挤磻?yīng)以及個(gè)體的耐藥性無法作為臨床治療冠心病的首選治法。

4.3 益生菌補(bǔ)充 乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌被證明能夠改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，起到調(diào)控血脂和血壓的功效[26]。研究表明，老年高膽固醇血癥患者連續(xù)服用一年屎腸球菌，其血清總膽固醇濃度明顯降低。

4.4 糞菌移植 糞菌微生態(tài)移植（fecal micribiota transplantation，F(xiàn)MT），是將處理過的正常人的腸道菌群移入患者腸道內(nèi)。

據(jù)記載，最早在東晉時(shí)期，葛洪已經(jīng)有使用與FMT 類似的方治療嚴(yán)重腹瀉和食物中毒。目前FMT已經(jīng)被證明可以用于治療成人難辨梭狀芽孢桿菌感染引起的感染性腸道疾病[27]。FMT 治療手段已經(jīng)應(yīng)用到腸易激綜合征、自身免疫性疾病、代謝綜合征等病。有科研人員將健康人的腸道菌群移植到冠心病患者體內(nèi)，也能起到調(diào)整菌群的作用，達(dá)到防治AS 和冠心病的目的[28]。

4.5 靶向藥物治療 靶向藥物治療可通過抑制腸道菌群代謝物TMAO 的合成，達(dá)到防治冠心病的作用。研究發(fā)現(xiàn)，3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）膽堿類似物，可以有效抑制TMA 的生成，DMB 是TMA 裂解酶的強(qiáng)效抑制劑，具有抑制泡沫細(xì)胞形成、減少動(dòng)脈壁炎性反應(yīng)的作用，可以有效預(yù)防和治療AS[29]。

4.6 中藥治療 研究表明，不同類別的中藥對(duì)腸道菌群的影響有顯著差別。補(bǔ)益類中藥含有較多糖類物質(zhì)，可以修復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)腸道有益菌生長[30]。如黨參、黃芪中的多糖成分可促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的生長[31]。黃芩、黃連等清熱解毒類中藥含有黃連素，對(duì)腸道有害菌的生長具有更明顯的抑制作用[32]。黃連素可以降低大腸桿菌的豐度，通過改變腸道菌群組成，抑制脂多糖誘導(dǎo)的TLR4/TNF-A，激活并增加肝臟中胰島素受體的表達(dá)[33]，起到抗AS 的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)黃連素還可以降低腸道內(nèi)厚壁桿菌和擬桿菌的比例，增加布氏菌屬、擬桿菌屬、丁酸菌屬和幽門菌屬豐度，產(chǎn)生更多SCFA，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝，保護(hù)腸道屏障功能，發(fā)揮抗AS 的作用[34]。除黃連、黃柏外，金印草、黃藤、姜黃中均可提取出黃連素，因此都具有抗AS 的作用。牡丹皮也具有抗AS 功效，有研究顯示給高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE-/-基因敲除小鼠造成的AS模型灌服中藥牡丹皮提取物丹皮酚（Pae），發(fā)現(xiàn)丹皮酚（Pae）可通過降低血清中炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-8 水平抑制血管炎癥反應(yīng)，同時(shí)采用16SrDNA 測(cè)序技術(shù)檢測(cè)腸道菌群生物多樣性，發(fā)現(xiàn)Pae 可以恢復(fù)AS 小鼠腸道菌群生態(tài)多樣性，減少有害菌豐度，如Acetatifactor 菌屬等；增加有益菌豐度，如Bacteroides菌屬等；降低Firmicutes 和Bacteroidetes 的比例，從而減輕ApoE-/-小鼠AS 斑塊。

5 小結(jié)

腸道菌群作為人體內(nèi)最復(fù)雜的生物系統(tǒng)，與冠心病有密切聯(lián)系，通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物種類能夠起到抑制AS 的發(fā)生發(fā)展，達(dá)到預(yù)防和治療冠心病的目的，因此從腸道菌群入手是治療冠心病的新方向。隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝物與冠心病相關(guān)性的研究，越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善腸道菌群結(jié)構(gòu)治療AS 及冠心病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在未來的研究中，探究中藥調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的相關(guān)機(jī)制，以及尋找調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)更有效的中藥將逐漸引領(lǐng)新的研究方向。