穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展

張嘉勛，李 鐵，趙晉瑩，柴佳鵬，張 琪，王 賀，王 琳，王富春

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，長(zhǎng)春 130117）

原發(fā)性痛經(jīng)（PD）是指在無(wú)盆腔病理學(xué)病變的情況下的經(jīng)期疼痛，以反復(fù)發(fā)作、痙攣、下腹痛為特征，常常伴有出汗、頭痛、惡心、嘔吐和腹瀉[1-2]。PD 的病患率因患者的年齡和國(guó)籍而異，從45%～97%不等，研究表明多達(dá)一半的患者存在因月經(jīng)來(lái)潮時(shí)腹痛難忍從而產(chǎn)生曠工或曠課的經(jīng)歷[3–5]。目前治療痛經(jīng)的一線藥物是非甾體抗炎藥，該類(lèi)藥物可通過(guò)抑制環(huán)氧酶（COX）的活性，阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化途徑，最終達(dá)到緩解腹部痙攣性疼痛的目的[6]。但是這種鎮(zhèn)痛藥可能導(dǎo)致18%的女性出現(xiàn)耐藥性，同時(shí)也可能給其消化和神經(jīng)系統(tǒng)帶來(lái)?yè)p傷，治療后復(fù)發(fā)率較高，不利于長(zhǎng)期服用[7-8]。穴位貼敷屬于中醫(yī)藥傳統(tǒng)外治法之一，將“穴性”與“藥性”相融合，發(fā)揮藥物和穴位的雙重作用達(dá)到治療效果[9]。PD 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為可能是由于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的失調(diào)所致，穴位貼敷治療PD 的機(jī)制尚未完全明確，本研究通過(guò)檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）近20 年的穴位貼敷治療PD 相關(guān)機(jī)制文獻(xiàn)，從而形成本篇綜述，旨在探討貼敷治療PD 的多途徑機(jī)制。

1 從內(nèi)分泌代謝角度揭示穴位貼敷治療PD 的相關(guān)機(jī)制

1.1 穴位貼敷通過(guò)干預(yù)前列腺素治療PD 前列腺素（prostaglandin，PG）是目前公認(rèn)痛經(jīng)的最主要發(fā)病因素，它可以影響子宮的血液循環(huán)并對(duì)收縮功能產(chǎn)生影響從而導(dǎo)致痛經(jīng)發(fā)生[10-11]。PGF2α 會(huì)導(dǎo)致子宮血管及肌層收縮，使神經(jīng)受體敏感，從而降低痛閾，導(dǎo)致疼痛更嚴(yán)重；而PGE2 會(huì)導(dǎo)致子宮肌層松弛或收縮[12-13]。根據(jù)一項(xiàng)臨床研究，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用活血化瘀類(lèi)中藥穴位貼敷治療PD 的病人，其血清PGF2α 的濃度明顯下降，而PGE2 的濃度則明顯升高，痛經(jīng)的癥狀評(píng)分也明顯減低[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，活血行氣類(lèi)中藥貼敷可提升PD 患者外周血中PGE2 含量，降低外周血中PGF2α含量及PGF2α/PGE2 比值（均P＜0.01）[15]。

1.2 穴位貼敷通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素和孕激素治療PD 月經(jīng)周期的特點(diǎn)是周期性激素變化，由下丘腦-垂體-性腺軸上的復(fù)雜反饋系統(tǒng)調(diào)節(jié)，PG 的生成受性激素的調(diào)節(jié)[16-17]。雌激素（estrogen， E2）和孕激素（progestin， P）之間具有相互拮抗的作用。當(dāng)E2 水平升高時(shí)，會(huì)刺激PG 的合成和釋放，導(dǎo)致子宮平滑肌痙攣，缺血缺氧，進(jìn)而引起痛經(jīng)；相反當(dāng)P 水平升高時(shí)，會(huì)抑制PG 的合成，舒張子宮平滑肌，刺激機(jī)體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛物質(zhì)，從而減輕痛經(jīng)癥狀[18]。臨床研究顯示，穴位貼敷聯(lián)合中藥少腹逐瘀湯治療PD，對(duì)比單純中藥治療可使E2 含量明顯下降，P 含量顯著升高[19]。實(shí)驗(yàn)研究中，在大鼠腹部外敷蔡氏解痛貼（組成藥物：紅花、乳香、沒(méi)藥、片姜黃等）后，PGF2α、PGE2、白介素（interleukin，IL）-1β、P 物質(zhì)（substance，SP）水平下降，抑制子宮平滑肌的收縮，達(dá)到緩解痛經(jīng)的目的，且高劑量組表現(xiàn)出良好的臨床療效[20]。

1.3 穴位貼敷通過(guò)調(diào)控縮宮素和加壓素治療PD 縮宮素（oxytocin，OT）、加壓素（vasopressin，AVP）均為垂體產(chǎn)生的重要激素，它們的水平提高會(huì)誘使子宮出現(xiàn)不正常的收縮，同時(shí)刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞釋放PGF2α 引發(fā)痛經(jīng)[21-22]，阻斷子宮OT、AVP 受體可緩解痛經(jīng)。通過(guò)臨床研究，發(fā)現(xiàn)選用溫經(jīng)散寒類(lèi)中藥穴貼治療PD 子宮動(dòng)脈RI、PI、A/B 均降低，血清OT、PGF2α、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等指標(biāo)均得到改善[23]。在另外一項(xiàng)臨床研究中，與傳統(tǒng)的西醫(yī)治療相比，采取溫經(jīng)湯加減聯(lián)合溫宮穴位敷貼的方法，可使OT 的水平明顯降低[24]。

2 從神經(jīng)因素及免疫炎癥反應(yīng)揭示穴位貼敷治療PD的相關(guān)機(jī)制

2.1 穴位貼敷通過(guò)釋放鎮(zhèn)痛物質(zhì)治療PD β-內(nèi)啡肽（beta-endorphin，β-EP）是腦垂體分泌的一種神經(jīng)多肽，通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合并減少P 物質(zhì)的釋放發(fā)揮類(lèi)嗎啡和鎮(zhèn)痛作用[25]。通過(guò)大溫經(jīng)丸配合暖宮貼治療PD 的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃體期β-EP 的水平得到明顯提高，這有助于減輕痛經(jīng)的癥狀[26]。將溫經(jīng)湯與自制溫宮貼結(jié)合使用治療PD 的臨床試驗(yàn)，可使血清PGF2α、OT、血管性血友病因子（vWF）明顯降低，而β-EP 明顯升高（P＜0.05）[27]。經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，將血府逐瘀顆粒與活血化瘀中藥穴貼結(jié)合使用，對(duì)比對(duì)照組β-EP、PGE2 水平明顯升高，而VAS 評(píng)分要明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[28]。

2.2 穴位貼敷通過(guò)抑制TRP 離子通路治療PD TRP（transient receptor potential）離子通道是一類(lèi)在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布很廣泛的通道蛋白，并作為疼痛的重要靶點(diǎn)。TRPV1 是一種重要的溫度傳感器，可被多種神經(jīng)炎癥和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)直接或間接激活，如緩激肽（bradykinin，BK）、P 物質(zhì)、PG、脂質(zhì)過(guò)氧化物、三磷酸腺苷（ATP）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）和降鈣素基因相關(guān)肽[29]。研究表明，痛經(jīng)模型小鼠子宮組織中有鈣離子的異常升高，過(guò)度內(nèi)流的鈣離子可能是痛經(jīng)發(fā)生的原因之一[30]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，活血止痛類(lèi)中藥穴位貼敷可抑制寒凝血瘀型痛經(jīng)模型大鼠子宮3 種TRPV 受體的表達(dá)，進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞活化，從而減輕子宮平滑肌的收縮，達(dá)到治療作用[31-32]。

2.3 穴位貼敷通過(guò)改善免疫炎癥反應(yīng)治療PD 子宮參與細(xì)胞免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，PD 的發(fā)生可能與免疫功能紊亂有關(guān)[33]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6 等炎性因子可促進(jìn)PGs 的合成或釋放而引發(fā)痛經(jīng)，并受雌激素和孕酮的調(diào)節(jié)[34]。TNF-α和IL-6、IL-4 可以刺激絨毛膜的AA 代謝，后者生成PGs、血栓烷類(lèi)和白三烯類(lèi)[35]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，溫通散貼敷治療組可以顯著減少COX-2、IL-6、TNF-α 含量，調(diào)節(jié)PG 的活力，從而達(dá)到緩解疼痛的目的[36]。根據(jù)一項(xiàng)臨床研究，艾附暖宮貼的應(yīng)用可以顯著改善PD患者的指標(biāo)，其中包括：VAS 評(píng)估、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和IL-6 的含量都顯著下降，且觀察組低于對(duì)照藥物組（P＜0.05）[37]。在聯(lián)合療法中穴位貼敷聯(lián)合血府逐瘀湯對(duì)比單純藥物組可以有效降低患者血清PGF2α、TNF-α、IL-6 及hs-CRP 水平[38]。因此有效減少炎性細(xì)胞、炎性因子和趨化因子對(duì)于緩解疼痛具有至關(guān)重要的意義。

3 從子宮機(jī)械因素揭示穴位貼敷治療PD 的相關(guān)機(jī)制

3.1 穴位貼敷通過(guò)干預(yù)子宮平滑肌收縮治療PD 痛經(jīng)的癥狀主要表現(xiàn)為疼痛，最直接的原因是子宮平滑肌發(fā)生痙攣性收縮引起的。因此降低子宮平滑肌的收縮頻率和幅度，使之活力下降可以有效的減輕疼痛。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用肌肉張力傳感器測(cè)量子宮收縮幅度和頻率變化的結(jié)果表明，中藥巴布劑外用能明顯降低催產(chǎn)素所致家兔離體子宮平滑肌的收縮程度[39]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，丁桂兒臍貼能明顯減少痛經(jīng)模型大鼠30 min 扭體次數(shù)，并抑制離體子宮平滑肌的劇烈收縮[40]。

3.2 穴位貼敷通過(guò)改善子宮微循環(huán)改變治療PD 子宮微循環(huán)指子宮局部的血液循環(huán)狀態(tài)，由于經(jīng)期或經(jīng)前子宮血流量和需氧量增加，導(dǎo)致子宮缺血缺氧，局部微循環(huán)障礙成為PD 的主要機(jī)制之一。通過(guò)改善子宮局部微循環(huán)障礙，緩解子宮平滑肌痙攣達(dá)到治療目的[41]。臨床研究表明，調(diào)經(jīng)通絡(luò)痛經(jīng)貼治療PD 后子宮動(dòng)脈PI、RI、A/B 值較治療前均降低，具有良好的止痛療效，其作用機(jī)制可能與改善經(jīng)血瘀滯狀態(tài)，改善子宮局部血液循環(huán)有關(guān)[42]。

4 小結(jié)

通過(guò)上述的文獻(xiàn)研究，筆者把穴位貼敷治療PD的機(jī)制歸納為以下三個(gè)方面：一是通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸改善人體的內(nèi)分泌平衡；二是刺激穴位周?chē)纳窠?jīng)末梢和肌肉，激活人體的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；三是通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官機(jī)械因素來(lái)影響內(nèi)臟器官和血管的功能。

雖然已知穴位貼敷可以從多途徑、多層次、多靶點(diǎn)作用緩解痛經(jīng)，但研究過(guò)程中仍存在一些不足：1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中痛經(jīng)模型不統(tǒng)一，缺少模型評(píng)價(jià)；2）臨床試驗(yàn)中，用藥及用量、穴位選擇及敷貼時(shí)間、治療方案和結(jié)果測(cè)量等方面存在差異，且只關(guān)注短期療效；3）相對(duì)于其他療法，穴位貼敷治療PD 的機(jī)制相對(duì)有限，潛在機(jī)制尚未完全闡明。在今后的研究中，建立PD 標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案或臨床指南，開(kāi)展多中心、大樣本RCT 研究，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步從蛋白分子水平和神經(jīng)影像學(xué)等多個(gè)角度展開(kāi)深入嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，以完善?duì)穴位貼敷治療痛經(jīng)可能機(jī)制的了解，為臨床優(yōu)化治療PD 方案提供科學(xué)依據(jù)。