益氣活血法在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用

謝璐璐，鄭 煒，金美英，郭軍鵬，鞠 援*

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021；3.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院，長(zhǎng)春 130117）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，是機(jī)體在持續(xù)高血糖狀態(tài)下慢性、進(jìn)行性潛在危害視力的視網(wǎng)膜微血管疾病[1]，是全球成年人視力下降以及致盲的主要原因[2]。DR 的病理基礎(chǔ)是長(zhǎng)期的高糖環(huán)境下持續(xù)的氧化應(yīng)激以及慢性炎癥的刺激，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致局部組織缺氧，繼而誘發(fā)新生血管生成。視網(wǎng)膜新生血管隨著病程的發(fā)展可能會(huì)導(dǎo)致出血從而引起玻璃體出血以及牽引性視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致視力下降。DR 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致病機(jī)制包括視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮的損傷、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等。我國(guó)DR 的患病率隨著糖尿病患病率的上升急劇增加[3]，雖然近年來(lái)糖尿病的知曉率增加，但仍處于低水平，DR 的眼底篩查率依然很低，延遲了DR的診斷和治療。目前臨床治療除了采取常規(guī)的控糖調(diào)脂外，會(huì)根據(jù)患者眼底的具體情況行激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物等治療[4]，有一定的時(shí)效性，但遠(yuǎn)期療效欠佳。中醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)思想為整體觀念、辨證論治，在DR 的早期干預(yù)及延緩病程方面有十分重要的指導(dǎo)意義。近年來(lái)在中醫(yī)藥發(fā)展的良好態(tài)勢(shì)下，中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用到眼科疾病的治療中，且取得了可觀的療效。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)眾多益氣活血類中藥有顯著降糖、延緩微血管并發(fā)癥的作用，對(duì)于視網(wǎng)膜微血管有良好的保護(hù)作用，為中醫(yī)藥治療眼底病提供了更多可靠的數(shù)據(jù)及依據(jù)。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)戳骷捌洳∫虿C(jī)

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”的范疇。DR 在中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有確切的病名，其歸屬于中醫(yī)“消渴目病”“消渴內(nèi)障”“視瞻昏渺”“云霧移睛”“暴盲”的范疇[5]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有記載“消癉、脾癉、消渴、消中、肺消”及“雀目”等，這是古人對(duì)糖尿病并發(fā)癥最早的認(rèn)識(shí)。《儒門事親·劉完素三消論》中記載：“夫消渴者,多變聾盲目疾”；《河間六書(shū)·宣明論方·消渴總論》中記載：“消渴者，多變聾盲……”，指出消渴可變?yōu)槿改颗c內(nèi)障，消渴病日久，可造成視覺(jué)功能的障礙，甚至致盲?！蹲C治準(zhǔn)繩》中記載：“三消久之，精氣虛虧，則目無(wú)所見(jiàn)……”，指出消渴日久導(dǎo)致精血長(zhǎng)期的虧耗，使目失所養(yǎng)而視物不清。《論治要決》中記載：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)，或手足偏廢”，指出精血的長(zhǎng)期虧耗是消渴病致盲的主要病機(jī)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DR是由于糖尿病發(fā)病日久，內(nèi)熱耗氣傷陰，致氣陰兩虛，陰損及陽(yáng)則陰陽(yáng)兩虛，氣滯血瘀而導(dǎo)致的目病。臨床往往表現(xiàn)出的是本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜證，即氣虛、陰虛、陽(yáng)虛為本，血瘀、痰凝為標(biāo)[6]。綜上，糖尿病長(zhǎng)期的虧耗導(dǎo)致氣虛血瘀絡(luò)阻是本病的基本病機(jī)。

2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的致病基礎(chǔ)

2.1 氣血失常 氣血失常是DR 最開(kāi)始的致病基礎(chǔ)，在《靈樞·決氣》中記載：“氣脫者，目不明”，闡述了氣不足至氣脫時(shí)，會(huì)導(dǎo)致視物不清，甚則失明。若氣虛無(wú)力推動(dòng)血液的運(yùn)行，則引起血瘀。血不利則為水，水濕泛濫于眼底，滯為水腫，在DR 的整個(gè)病程中常出現(xiàn)黃斑水腫，是臨床影響患者視力的重要因素[7]。氣虛則化生不足，導(dǎo)致血虛，推動(dòng)無(wú)力則因虛致瘀[8]。氣能攝血，控制血液在脈中正常運(yùn)行，氣虛則無(wú)力統(tǒng)攝血液，血溢脈外，離經(jīng)之血是為瘀血，瘀血沉積眼底，影響正常功能則可引起多種眼底病變。氣與血是相輔相成的，由于糖尿病的長(zhǎng)期虧耗往往造成氣陰兩虧，血瘀絡(luò)阻，繼而發(fā)展成陰陽(yáng)兩虛，加之患病人群多為中老年人，本身易氣血不足，推動(dòng)無(wú)力致病理產(chǎn)物產(chǎn)生。彭清華認(rèn)為DR的發(fā)病是屬氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻，臨床治療時(shí)應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血利水的方藥治療，且均取得顯著療效[9]。

2.2 絡(luò)脈瘀阻 絡(luò)脈的概念最早在《靈樞》中提出，并且記載了經(jīng)脈的生理功能“行血?dú)舛鵂I(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者”以及“血?dú)庵?，輸于諸絡(luò)”，闡釋了經(jīng)脈是氣血運(yùn)行的通道，將氣血疏布全身，機(jī)體才能發(fā)揮正常的功能。血滲出脈外，水濕停聚阻礙氣機(jī)，引起氣機(jī)郁滯，也可致瘀，《靈樞·刺節(jié)真邪》中記載了“津液內(nèi)溢，乃下留于睪，血道不通，日大不休，俯仰不便，趨翔不能，此病滎然有水”，強(qiáng)調(diào)了水液阻滯運(yùn)行不暢可引起血瘀，血瘀又遏制水液的運(yùn)行，水血相互搏結(jié)而為病的病機(jī)。唐容川認(rèn)為“氣血功能失調(diào)，不能化生津液，瘀阻脈道，血不行即為水”?！端貑?wèn)·湯液醪醴論》中記載：“平治于權(quán)衡，去宛陳莝”，指出水腫病的治療原則；《靈樞·水脹》中記載了對(duì)鼓脹、膚脹可采取“刺去其血絡(luò)”的治療方法，體現(xiàn)了血不行則為水，采用水血同治的治療原則?！秾徱暚幒ら_(kāi)導(dǎo)之后宜補(bǔ)論》中記載：“夫目之有血，為養(yǎng)目之源，充和則有發(fā)生常養(yǎng)之功而目不病；少有虧滯，目病生矣”。因此氣血生化有源，五臟充盈，目得滋養(yǎng)則視物清晰。臨床常見(jiàn)的視網(wǎng)膜微血管瘤以及視網(wǎng)膜水腫與絡(luò)脈瘀阻的病機(jī)高度相關(guān)，氣血運(yùn)行不暢導(dǎo)致血脈瘀阻而目不得明[10]。

3 益氣活血法的臨床治療及現(xiàn)代研究

3.1 益氣活血法的理論基礎(chǔ) 脾胃為氣血生化之源?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為水與血均由水谷精微化生，如《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺；通調(diào)水道……水精四布”?！鹅`樞·決氣》中記載：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，強(qiáng)調(diào)了血來(lái)源于水谷精微經(jīng)氣化變赤而奉養(yǎng)全身。氣是人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》載：“人之所有者，血與氣耳”，強(qiáng)調(diào)了氣血對(duì)人體生命活動(dòng)的重要性，氣血生化有源，上注于目，目得氣血滋養(yǎng)，才可視萬(wàn)物?！鹅`樞·本藏》中記載：“人之血?dú)饩裾?，所以奉生而周于性命者也”，?qiáng)調(diào)了人身以氣血為本，精神為用。《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》載：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受氣者……化其精微……乃化而為血，奉養(yǎng)全身……”，強(qiáng)調(diào)血是人體生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。《血證·陰陽(yáng)水火氣血論》中記載：“運(yùn)血者，即是氣”。氣的充足可保障氣機(jī)的調(diào)暢，氣行則血行?！鹅`樞·大惑論》中記載：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為精”，強(qiáng)調(diào)全身氣血的充盈調(diào)暢使精氣上注于目，目才能發(fā)揮正常的視物功能，由此可見(jiàn)，氣血的調(diào)暢對(duì)眼睛的重要性。消渴日久耗氣傷陰，久病入絡(luò)，氣虛不行則血滯而為瘀，可見(jiàn)視網(wǎng)膜微血管瘤，血不利則為水可見(jiàn)黃斑水腫，對(duì)消渴目病的治療，應(yīng)注重益氣活血化瘀的治法[11]。

3.2 補(bǔ)益氣血 益氣活血法在眼科疾病治療中發(fā)揮了極大的作用，輔助治療DR 取得顯著效果[12]?！蹲C治要訣》中除了記載消渴目病的病機(jī)以外更重要的是闡述其基本的治法，“三消得之氣之實(shí)，血之虛，久久不治，氣盡虛，則無(wú)能為力矣”。《古今醫(yī)統(tǒng)》記載：“行血為治目之綱”，古人已認(rèn)識(shí)到目疾要益氣活血，目得氣血滋養(yǎng)才能視萬(wàn)物。DR 發(fā)展到增殖期時(shí)易出現(xiàn)眼底出血，這與消渴日久而導(dǎo)致的氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻，血不循經(jīng)的病機(jī)相似，很多糖尿病的患者在確診時(shí)已經(jīng)伴隨眼底的變化，視物不清，此外還會(huì)有神疲乏力，少氣懶言，自汗，舌淡脈細(xì)等氣虛的表現(xiàn)，采用益氣活血的方藥補(bǔ)益氣血。其中代表藥物有黃芪、黃精等，益氣明目。挖掘治療DR 的用藥規(guī)律得出臨床治療DR使用頻次最高的為黃芪、生地黃及丹參[13-14]。益氣活血在治療DR 的整個(gè)病程中有重要作用，聯(lián)合手術(shù)治療能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜微血管損傷、抑制新生血管的生成[15-16]。復(fù)方丹參明目可以抑制VEGF 的表達(dá)延緩新生血管的形成[17]，若伴有脾虛濕盛的癥狀，可加茯苓，白術(shù)，陳皮等行氣化濕，調(diào)暢氣機(jī)。伴隨目睛干澀，口干舌燥的癥狀，聯(lián)合生地黃可在益氣的基礎(chǔ)上養(yǎng)陰，益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合羥苯磺酸鈣能更好地減輕患者視網(wǎng)膜水腫的情況[18]，可顯著提高了視功能及眼底情況[19-20]。由此可見(jiàn)氣血通調(diào)對(duì)延緩DR 的發(fā)生發(fā)展有重要的作用。黃芪在治療糖尿病的各個(gè)并發(fā)癥上均有顯著效果的，具有明顯的抗氧化性，改善炎癥反應(yīng)，減少微血管損傷[21-23]。補(bǔ)益氣血的治療方法在早期預(yù)防中十分重要，對(duì)非增殖期DR 更顯效，安全性更好[24]。

3.3 活血通絡(luò) DR 進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝腎虧虛，陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛證，此時(shí)病理產(chǎn)物形成，眼底出現(xiàn)微血管瘤，阻礙氣血上承于目滋養(yǎng)目竅，表現(xiàn)出視物模糊的癥狀。此時(shí)應(yīng)用通絡(luò)的方藥來(lái)使脈道通暢，氣機(jī)調(diào)暢，氣血運(yùn)行正常，眼底微血管才能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，常用的藥物有丹參，蒲黃，毛冬青等。若病久瘀阻可根據(jù)眼底情況酌情改變用藥劑量來(lái)達(dá)到治療目的。DR的致病機(jī)制中氧化應(yīng)激和炎癥是導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障破壞的因素，視網(wǎng)膜微血管持續(xù)的炎癥刺激和缺氧缺血加速了新生血管的形成，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR 可通過(guò)抗炎，促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞代謝來(lái)提高患者視功能且用藥安全性較高[25-26]。黃芪丹參化瘀明目湯治療DR 可提高患者視力[27]，活血化瘀類方藥聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR 效果顯著[28-29]。黃芪與丹參配伍使用可抑制細(xì)胞凋亡[30]。氧化應(yīng)激在DR 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，它通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥和細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致血管、神經(jīng)和視網(wǎng)膜組織損傷。因此，抑制氧化應(yīng)激和新生血管的形成對(duì)于防治DR 具有重要意義。益氣活血法對(duì)DR 的治療作用，根據(jù)其絡(luò)虛血瘀的病機(jī)特點(diǎn)辨證論治，應(yīng)用益氣活血的治療法則改善了視網(wǎng)膜微血管的循環(huán)，療效可觀，值得臨床推廣。

4 小結(jié)與展望

由于我國(guó)老齡化的到來(lái)以及國(guó)民生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率持續(xù)增高，伴隨著糖尿病的持續(xù)DR的發(fā)病率也在增加，但是對(duì)于眼底的篩查并沒(méi)有普及，因此DR 的篩查及臨證仍然是我們需要持續(xù)關(guān)注的醫(yī)療問(wèn)題。在DR 的臨床治療中，應(yīng)遵從整體觀念、辨證論治的原則，在注重原發(fā)病基礎(chǔ)治療的同時(shí)，應(yīng)抓住本病日久造成的氣虛血瘀的基本病機(jī)來(lái)辨證施治。現(xiàn)有研究已表明益氣活血中藥治療DR有良好的療效，值得進(jìn)一步挖掘其潛在治療靶點(diǎn)。由于DR 的病理機(jī)制并未完全明確，且臨床并未有長(zhǎng)效的治療方法，因此借助現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)[31]，探究分子機(jī)制及在DR 病變中的炎癥和血管生成物標(biāo)志物[32]，對(duì)益氣活血中藥及復(fù)方的有效成分與藥理作用進(jìn)行深入研究與挖掘，將是今后研究重點(diǎn)。應(yīng)積極與內(nèi)分泌科協(xié)同普及DR 眼底篩查，研究益氣活血法治療DR 的有效性，為臨床治療本病提供可靠的數(shù)據(jù)。