瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

張瑜娟， 周希喬

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 南京 210000； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 南京 210000

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精及其他明確的肝損傷因素所致的以內(nèi)臟脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。近年來，NAFLD的發(fā)病率逐年升高，影響了全球1/3 以上的人口。NAFLD會(huì)增加終末期肝病、肝細(xì)胞癌、肝移植的風(fēng)險(xiǎn)，并可引發(fā)肝外系統(tǒng)損害，包括心血管疾病和癌癥。通常研究認(rèn)為NAFLD 的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)，但在瘦型、非肥胖群體中也存在部分NAFLD 患者。雖然瘦型NAFLD發(fā)病率較低，但越來越多的研究表明，瘦型NAFLD 的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、疾病進(jìn)展加速。

1 瘦型NAFLD的定義及患病率

根據(jù)國家和地區(qū)的不同，瘦型NAFLD的定義是不盡相同的。對(duì)于亞裔人群，瘦型NAFLD指BMI<23 kg/m2的NAFLD患者，而在非亞裔人群，瘦型NAFLD指BMI<25 kg/m2的NAFLD患者。瘦型NAFLD的患病率差異很大，由4.0%到11.9%不等。這種差異可歸因于多種因素，如納入人群的生活方式、飲食習(xí)慣，診斷方式、BMI臨界值等。一項(xiàng)納入10 530 308人的Meta分析表明在NAFLD人群中，瘦型NAFLD患者約占19.2%［1］。從表1中可以看出瘦型NAFLD在不同種族中的發(fā)病率是不同的，多項(xiàng)研究［2］結(jié)果表明瘦型NAFLD 在亞洲人群中更為常見。

2 瘦型NAFLD的病理生理特征

除了內(nèi)臟脂肪增加外，肌肉質(zhì)量減少、肌肉萎縮和糖耐量受損被認(rèn)為是瘦型NAFLD 發(fā)生的重要的病理生理因素［9］。

2.1 內(nèi)臟脂肪增加，肌肉質(zhì)量減少 Feng 等［10］通過對(duì)比瘦型健康人群、瘦型NAFLD 人群、肥胖NAFLD 人群的代謝特征發(fā)現(xiàn)，雖然瘦型NAFLD患者的BMI和腰圍較低，但他們的內(nèi)臟肥胖指數(shù)明顯升高。內(nèi)臟脂肪增加是瘦型NAFLD 發(fā)生的主要病理生理特征。另有研究［11］表明，骨骼肌質(zhì)量的減少已成為NAFLD 的潛在危險(xiǎn)因素。且肌肉減少對(duì)NAFLD 的影響不受內(nèi)臟肥胖和其他代謝危險(xiǎn)因素的影響［12］。研究［13］發(fā)現(xiàn)，肌肉減少型瘦型NAFLD 患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化和肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。骨骼肌質(zhì)量與內(nèi)臟脂肪面積比（SV 比）是肌肉減少性內(nèi)臟肥胖的衡量標(biāo)準(zhǔn)。Cho等［14］研究發(fā)現(xiàn)低SV比是發(fā)生NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在女性和瘦弱者個(gè)體中聯(lián)系最為明顯。

2.2 糖脂代謝異常 瘦型NAFLD 患者與健康人群空腹胰島素水平并無差異，但糖耐量受損情況與肥胖型NAFLD 患者相當(dāng)。Gao 等［15］研究表明，高甘油三酯血癥是瘦型NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。甘油三酯可能有助于瘦型NAFLD的廣泛篩查。

2.3 組織學(xué)變化 與肥胖型NAFLD 患者相比，大多數(shù)研究認(rèn)為瘦型NAFLD 患者有較低的纖維化程度、比例和硬度。Rastogi 等［16］通過分析經(jīng)肝組織學(xué)確診的NAFLD 患者中瘦型與肥胖患者之間的組織學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD 患者中肝細(xì)胞氣球樣變和脂肪變性等組織學(xué)特征更為明顯，小葉炎癥和晚期纖維化在瘦型NAFLD患者中較為少見。

2.4 其他 Akyuz 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在瘦型NAFLD中，唯一與非酒精性脂肪性肝炎（NASH）獨(dú)立相關(guān)的變量是血紅蛋白，血紅蛋白是瘦型NAFLD 纖維化≥2的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。膽汁酸水平升高也與瘦型NAFLD的發(fā)生有著密切關(guān)系。Chen 等［18］研究了活檢證實(shí)的NAFLD 患者中，瘦型NAFLD 患者體內(nèi)膽汁酸及細(xì)胞因子19水平增高。

3 瘦型NAFLD的危險(xiǎn)因素

3.1 女性 大多數(shù)研究認(rèn)為瘦型NAFLD在女性中更為常見。Hu等［19］納入1 217例NAFLD患者，分為肥胖組和非肥胖組，分析兩組間性別、年齡、代謝特征等差異，發(fā)現(xiàn)女性瘦型NAFLD 患者中代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。Shida等［9］研究發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD 患者的比例在男性中為25.7%，在女性中為27.6%。Wang 等［20］研究亦證實(shí)了非肥胖NASH 患者以女性為主。但Li 等［21］研究表明，非肥胖人群的NAFLD 患者中男性多于女性，且非肥胖男性患者NAFLD 發(fā)病高峰年齡也延遲。因此，目前針對(duì)性別對(duì)瘦型NAFLD 的影響還沒有統(tǒng)一結(jié)論，有待大樣本量的進(jìn)一步研究。

3.2 生活方式 飲食不節(jié)、久坐等不良生活習(xí)慣可嚴(yán)重影響NAFLD 的發(fā)生。研究［22］發(fā)現(xiàn)，碳水化合物攝入量占比較多及運(yùn)動(dòng)時(shí)間少于2 h/周均是非肥胖NAFLD 受試者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。瘦型NAFLD 患者的總熱量、熱量營養(yǎng)素、鐵、睡眠時(shí)間和加班工作與肥胖NAFLD 患者相當(dāng)［23］。而果糖的攝入在瘦型NAFLD發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用。

3.3 遺傳因素 瘦型NAFLD 與遺傳易感性、表觀遺傳調(diào)控等密切相關(guān)。含Patatin 樣磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）與肝臟脂質(zhì)沉積有關(guān)，其突變產(chǎn)生的蛋白在脂滴表面聚集，從而阻止低密度脂蛋白的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致肝脂肪變性。多項(xiàng)研究［4，25］表明，瘦型NAFLD患者的PNPLA3風(fēng)險(xiǎn)等位基因的攜帶率增加。一項(xiàng)納入2 058 例受試者的研究［25］發(fā)現(xiàn)rs738409 G 等位基因在非肥胖NAFLD 患者中比在肥胖NAFLD 患者中更常見。瘦型NAFLD 患者攜帶TM6SF2 rs58542926（T）等位基因的比例明顯高于非瘦型NAFLD患者［18］。

3.4 腸道菌群 腸道菌群與NAFLD的發(fā)生有密切關(guān)系。Iwaki等［26］通過對(duì)比肥胖型及非肥胖型NAFLD患者的腸道微生物群譜發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生丁酸的真桿菌的減少可能在瘦型NAFLD 的發(fā)展中起重要作用。該研究表明，瘤胃球菌科和脈絡(luò)科是與非肥胖受試者纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)的主要微生物群。Chen 等［18］研究發(fā)現(xiàn)在腸道微生物群譜上，瘦型NAFLD與健康對(duì)照組之間存在明顯差異，瘦型NAFLD 患者與NASH 發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展有關(guān)的多爾氏菌豐度增加，并減少了幾種預(yù)防NAFLD 的菌種，如Marvinbryantia和ChristensenellaceaeR-7 group 組。Iino 等［27］研究發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD 的男性患者的腸道微生物群顯示柄桿菌屬（Caulobacter）的豐度增加，Slackia和Terrisporobacter的豐度降低。

3.5 環(huán)境因素 汞在環(huán)境中分布廣泛，汞暴露與肝損傷之間存在合理的關(guān)聯(lián)。韓國一項(xiàng)探索非肥胖受試者的血汞水平與NAFLD 之間的關(guān)聯(lián)研究［28］表明，超重組血汞的平均值顯著高于非肥胖組。汞可能是非肥胖人群中NAFLD的危險(xiǎn)因素。

4 瘦型NAFLD的診斷

目前尚無針對(duì)瘦型NAFLD 診斷的具體指南。為了選擇最合適的治療方法，需要進(jìn)行徹底的診斷性檢查。在臨床實(shí)踐中，腹部超聲等常規(guī)檢查足以檢測(cè)肝臟脂肪變性。然而，肝脂肪檢測(cè)不足以對(duì)患者進(jìn)行全面管理，因?yàn)樗荒芴峁┯嘘P(guān)肝纖維化的信息，而肝纖維化是肝臟特異性病變和心血管疾病發(fā)病率和病死率的主要決定因素。

如果肝損傷或肝纖維化階段存在不確定性，應(yīng)考慮將肝活檢作為參考標(biāo)準(zhǔn)。血清指數(shù)（NFS 評(píng)分和FIB-4 評(píng)分）和成像技術(shù)（瞬時(shí)彈性成像和磁共振彈性成像）可用作肝活檢的替代方法，用于纖維化分期和患者隨訪［29］。

5 瘦型NAFLD的預(yù)測(cè)指標(biāo)

5.1 血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（atherogenic index of plasma，AIP） AIP 即甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值的對(duì)數(shù)，可有力地反映血脂異常。Li 等［30］納入16 173 例受試者隨訪5 年后，有2 322 例非肥胖型受試者發(fā)展為NAFLD，隨著AIP的增加，累積新發(fā)NAFLD逐漸增加。研究表明，AIP 是非肥胖個(gè)體中新發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在低BMI 人群中篩查AIP 可用于預(yù)防未來的NAFLD。

5.2 膽固醇比值 NAFLD的發(fā)生與糖脂代謝異常密切相關(guān)。膽固醇比值即低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的比值（LDL/HDL），可預(yù)測(cè)許多代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Zou 等［31］探究LDL/HDL 與NAFLD 之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，LDL/HDL 是血脂正常的非肥胖人群中NAFLD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于其他脂蛋白。即LDL/HDL比值可用于識(shí)別瘦型NAFLD高風(fēng)險(xiǎn)人群。

5.3 GGT/HDL-C Li等［32］研究發(fā)現(xiàn)GGT/HDL-C比值小于20.35 與NAFLD 密切相關(guān)。一項(xiàng)中國人群的大型縱向隊(duì)列研究［33］表明，GGT/HDL-C與非肥胖人群中發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)呈正且線性相關(guān)，在評(píng)估未來NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，GGT/HDL-C比值略優(yōu)于單獨(dú)使用GGT，然而在預(yù)測(cè)NAFLD 方面，GGT/HDL-C 并不比單獨(dú)的GGT和BMI有顯著優(yōu)勢(shì)。

5.4 肝臟評(píng)分 部分瘦型NAFLD 患有NASH 或晚期纖維化。Chan 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖NAFLD 患者相比，非侵入性測(cè)試，如FIB-4、NFS評(píng)分和肝臟硬度測(cè)量在瘦型和非肥胖患者中表現(xiàn)更好。與NFS相比，F(xiàn)IB-4可更好地識(shí)別晚期肝病的瘦型NAFLD 患者。Li等［35］研究發(fā)現(xiàn)腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）和脂肪肝指數(shù)（fat liver index，F(xiàn)LI）用于診斷瘦和超重/肥胖人群中無創(chuàng)診斷NAFLD 較為準(zhǔn)確。對(duì)瘦型NAFLD 數(shù)據(jù)的多變量分析確定NFS≥-1.455 是嚴(yán)重纖維化的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［20］。

5.5 空腹血糖 Wang 等［20］研究發(fā)現(xiàn)較高的空腹血糖和較低的血清血小板是非肥胖患者晚期纖維化的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

6 瘦型NAFLD的治療

目前瘦型NAFLD 的治療旨在改善整體健康狀況和減少內(nèi)臟肥胖，減重仍是治療的基石。

6.1 生活方式管理 生活方式的管理，包括飲食和運(yùn)動(dòng)，仍是瘦型NAFLD 患者管理的主要手段。部分學(xué)者建議非肥胖或肥胖患者的運(yùn)動(dòng)目標(biāo)應(yīng)相似，即有氧運(yùn)動(dòng)每周3 次，每次45 min，抗阻運(yùn)動(dòng)，每周3 次，每次45 min［36］。研究［37］表明，生活方式干預(yù)后，67%的非肥胖患者的NAFLD 得以緩解。大多數(shù)患者可以通過體質(zhì)量減輕3%～10%來達(dá)到NAFLD 改善。從長遠(yuǎn)來看，非肥胖患者也比肥胖患者更有可能維持體質(zhì)量減輕和肝酶正常。有氧和阻力訓(xùn)練都有效減少肝脂肪變性并降低NAFLD相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)［38］。

6.2 藥物治療 對(duì)于活檢確診的NASH，但沒有2型糖尿病或肝硬化的瘦型NAFLD患者，可考慮給予維生素E。對(duì)于經(jīng)活檢證實(shí)無肝硬化NASH 的瘦型NAFLD 患者，可考慮口服吡格列酮，30 mg/d。胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑在瘦型NAFLD 治療中的作用尚不明確，需要進(jìn)一步研究。非諾貝特具有調(diào)脂和抗糖尿病作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明，非諾貝特可預(yù)防脂肪肝的發(fā)生，可減少氧化應(yīng)激，改善抗氧化狀態(tài)［39］，但并沒有相關(guān)大型臨床研究的支持。因此，治療瘦型NAFLD的藥物有待進(jìn)一步研究。

7 瘦型NAFLD的預(yù)后

在瘦型NAFLD 患者中，盡管肝硬化和糖尿病的發(fā)病率較低，但病死率較高，心血管疾病和癌癥的發(fā)病率相似。研究［40］表明，瘦型NAFLD 患者的代謝綜合征和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。與肥胖NAFLD 患者相比，瘦型NAFLD 患者具有顯著更高的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）評(píng)分和ASCVD 高風(fēng)險(xiǎn)患病率。在2 型糖尿?。═2DM）患者中，非肥胖NAFLD 與肥胖NAFLD的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)相似。瘦型NAFLD的存在和嚴(yán)重程度與糖尿病發(fā)病率增加有關(guān)，且這種影響在女性中比男性中更強(qiáng)。在女性T2DM 患者中，代謝紊亂與NAFLD 的關(guān)聯(lián)在非肥胖患者中比肥胖患者中更強(qiáng)。Chen 等［41］研究表明，瘦型NAFLD 患者全因死亡、消化系統(tǒng)癌癥和肥胖相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。瘦型和非瘦型NAFLD 的總生存期沒有顯著差異，瘦型NAFLD 與T2DM 患者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加有相關(guān)性。瘦型和肥胖NAFLD 之間的脂肪性肝炎和晚期纖維化的患病率沒有顯著差異［42］。一項(xiàng)納入169 303 例的大型社區(qū)隊(duì)列研究［43］證實(shí)，瘦型NAFLD 患者有關(guān)肝纖維化、肝病進(jìn)展、慢性腎臟疾病和總體病死率更為嚴(yán)重。

綜上所述，即使是BMI 正常或低于正常的人群也有發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。瘦型NAFLD的發(fā)生發(fā)展與代謝、遺傳、腸道菌群、環(huán)境等多種因素相關(guān)，并且瘦型NAFLD患者代謝風(fēng)險(xiǎn)顯著增加、疾病進(jìn)展加快。目前治療上仍以生活方式干預(yù)為主，輔以部分藥物治療。但是關(guān)于瘦型NAFLD 仍存在許多爭(zhēng)議有待解決，比如瘦型NAFLD與肥胖型NAFLD之間預(yù)后和病死率的差異，瘦型NAFLD 的非侵入性診斷方式及治療指南等。因此，有關(guān)瘦型NAFLD 的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等仍需進(jìn)一步深入研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張瑜娟負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；周希喬負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)文章并最后定稿。