煙霧病科研與臨床的未來之路

倪偉 顧宇翔

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種較為罕見的慢性閉塞性的腦血管疾病,目前病因尚不明確。該病最早由Takeuchi和Shimizu于1957年發(fā)現(xiàn),由于這種顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影上形似“煙霧”,故稱為“煙霧病”[1]。MMD在東亞國(guó)家高發(fā),且有一定的家族聚集性,遺傳因素可能參與發(fā)病。該疾病在女性多發(fā),存在兒童和青壯年2個(gè)高峰發(fā)病年齡,主要癥狀是腦缺血和顱內(nèi)出血。近年來,MMD在我國(guó)的發(fā)病率和患病率有逐漸上升的趨勢(shì),其病因?qū)W、診斷和治療上仍存在諸多爭(zhēng)議。我們認(rèn)為,未來臨床與研究工作應(yīng)關(guān)注以下方面:(1)深入研究MMD的發(fā)病機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn)和策略;(2)MMD認(rèn)知功能障礙;(3)MMD的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究。

一、MMD發(fā)病機(jī)制研究

1.遺傳學(xué)因素:迄今為止,MMD的確切病理生理機(jī)制尚未得到闡明?；诩膊×餍胁W(xué)進(jìn)行評(píng)估,2.1%的MMD病人有家族史[2]。同卵雙胞胎有更高的煙霧病共同患病率,而且MMD病人的后代發(fā)生MMD 的可能性升高[3]。結(jié)合發(fā)病年齡特征、家族性病例以及不同種族之間發(fā)病率和患病率的顯著差異,早期研究便將注意力集中在遺傳因素上。疾病的特征包括血管壁和平滑肌細(xì)胞受累、血管生成活性增加以及血管可塑性等改變。鑒于這些病理特征,可能有多種基因參與了MMD的發(fā)展。

在過去幾十年的基因研究中,研究者對(duì)MMD群體進(jìn)行了從遺傳連鎖研究、關(guān)聯(lián)研究到包括全基因組測(cè)序在內(nèi)的DNA測(cè)序[4]。這些技術(shù)為我們揭示了關(guān)于MMD遺傳基礎(chǔ)的新結(jié)果,這些結(jié)果部分地反映了病變特征。既往研究還探討了MMD病人的HLA系統(tǒng),并發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)聯(lián)性。連鎖分析驗(yàn)證了與17q25染色體的連鎖,并對(duì)該區(qū)域編碼的基因進(jìn)行了測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的候選基因,即RNF213。在一項(xiàng)全基因組連鎖和外顯子組分析研究中,在日本人群中95%的家族性MMD病人、80%的散發(fā)性MMD病人和1.8%的對(duì)照個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了氨基酸替代p.R4859K[5]。有研究將RNF213基因的臨床相關(guān)性從MMD擴(kuò)展到數(shù)種全身性血管疾病,稱為RNF213相關(guān)性血管病。考慮到其低外顯率,RNF213p.R4810K變體的攜帶者在伴有其他遺傳或環(huán)境驅(qū)動(dòng)因素時(shí)(二次打擊)有可能發(fā)展為MMD或 RNF213 相關(guān)血管病變,如自身抗體和微生物感染。因此,進(jìn)一步明確這些起始因素將有助于制定針對(duì)MMD和RNF213 相關(guān)血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.非遺傳因素:除了遺傳因素外,MMD還與眾多非遺傳因素相關(guān)。有研究報(bào)道MMD與自身免疫性疾病、細(xì)胞因子、內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)等因素相關(guān)。這為未來探索疾病發(fā)展機(jī)制開辟了新的途徑。

免疫系統(tǒng)和炎癥參與MMD病理生理過程。Masuda等[6]發(fā)現(xiàn),在MMD病人動(dòng)脈內(nèi)膜中有巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)。此外,細(xì)胞因子異常分泌所形成的促炎環(huán)境還可能刺激內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活、平滑肌細(xì)胞的增殖和血管新生[7-11]。MMD可與1型糖尿病、Graves病、血小板減少癥等自身免疫性疾病同時(shí)存在[12-14],也促使人們對(duì)MMD發(fā)展過程中免疫調(diào)節(jié)紊亂和免疫蛋白表達(dá)異常的機(jī)制進(jìn)行研究。蛋白質(zhì)陣列數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)分析已經(jīng)鑒別出165個(gè)在MMD病人血清中顯著過表達(dá)的自身抗體,這些抗體與翻譯后修飾、炎癥反應(yīng)和DNA損傷修復(fù)和維持有關(guān)[15]。煙霧病病人頸內(nèi)動(dòng)脈彈性層和大腦前、中動(dòng)脈中有IgG和IgM沉積[16]。 免疫復(fù)合物的沉積可引起腦血管主血管及其分支的內(nèi)彈性層變性、迂曲、破裂,可引起中膜平滑肌細(xì)胞大量遷移至內(nèi)膜下,導(dǎo)致內(nèi)膜增厚,血管管腔狹窄。此外,有研究報(bào)道RNF213具有抗微生物蛋白的功能,并在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[17]?？傊?來自臨床和研究實(shí)驗(yàn)室的新證據(jù)加強(qiáng)了感染或免疫相關(guān)觸發(fā)因素作為MMD發(fā)作的第二種打擊的論點(diǎn)。綜上。需要更多的研究來進(jìn)一步闡明感染、先天免疫和進(jìn)行性動(dòng)脈狹窄之間的聯(lián)系。

EPCs具有分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的潛能。MMD病人的外周血中EPCs水平高于動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病病人和健康對(duì)照組[18],并且這一現(xiàn)象在有煙霧狀血管形成的大腦大動(dòng)脈閉塞(或嚴(yán)重狹窄)病人中被觀察到,但在沒有煙霧狀血管形成的大腦大動(dòng)脈閉塞(或嚴(yán)重狹窄)病人中未被發(fā)現(xiàn)[19]。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),在116例MMD病人中EPC計(jì)數(shù)與術(shù)后良好的側(cè)支循環(huán)之間存在顯著相關(guān)性[20]。

MMD病人血漿中細(xì)胞因子濃度顯著改變,包括VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)和血小板衍生生長(zhǎng)因子BB (PDGF-BB)[21]。在MMD進(jìn)展過程中,局部腦缺氧會(huì)引起VEGF表達(dá)的改變,這可能有助于煙霧血管的形成。然而,細(xì)胞因子在MMD的發(fā)展過程中究竟是啟動(dòng)作用還是僅僅是中間產(chǎn)物尚不清楚。

二、MMD認(rèn)知功能

MMD的臨床癥狀主要包括缺血/出血性腦卒中、短暫性缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、癲癇、頭痛等。近年來血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)逐步受到重視,成為研究熱點(diǎn)。然而血管性認(rèn)知障礙常起病隱匿,近年來MMD認(rèn)知障礙研究集中于影像學(xué)探索。

擴(kuò)散張量成像(DTI)后處理圖像處理技術(shù)和彌散參數(shù)的量化,使得研究者能夠量化評(píng)估白質(zhì)損傷的特征。降低的各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)被認(rèn)為反映髓鞘纖維數(shù)量減少和髓鞘破壞。Kazumata等[22]分析了23例無癥狀的MMD病人和健康對(duì)照者的DTI數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),外側(cè)前額葉、扣帶回和頂下小葉葉區(qū)的白質(zhì)束的FA與處理速度、執(zhí)行功能(注意力)和工作記憶顯著相關(guān)。因此,對(duì)于受長(zhǎng)期低灌注影響的MMD的白質(zhì)損傷,尤其是髓鞘的損傷或發(fā)育不良,更可能是認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。血運(yùn)重建后灌注的時(shí)間依賴性改善可能是通過恢復(fù)白質(zhì)功能改善認(rèn)知功能的可能原因。

功能磁共振成像(fMRI)為我們提供了理解神經(jīng)、區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)水平腦區(qū)之間功能連接的方法。研究發(fā)現(xiàn),執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)的右側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂上回和左側(cè)枕上回激活降低[23-24],這表明高級(jí)認(rèn)知功能與基礎(chǔ)腦網(wǎng)絡(luò)的有序性可能存在關(guān)聯(lián)。靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步明確MMD網(wǎng)絡(luò)變化的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)特征,為MMD的認(rèn)知功能提供潛在的生物標(biāo)志物,這為我們理解MMD認(rèn)知功能障礙提供了新的視角[25]。

18F-FDG PET通過測(cè)量細(xì)胞葡萄糖攝取水平來直接反映細(xì)胞的活性,已被廣泛應(yīng)用于腦成像。18F-FDG PET在缺血性腦血管病評(píng)估方面的應(yīng)用也逐漸進(jìn)入人們的視線中[26-27]。18F-FDG PET為我們提供了一個(gè)全新的角度來探討慢性缺血性腦血管疾病與腦葡萄糖代謝的關(guān)系。Weng等[28]發(fā)現(xiàn),MMD相關(guān)血管性認(rèn)知障礙在18F-FDG PET影像上存在一定的特征性,且優(yōu)勢(shì)側(cè)腦區(qū)的低代謝更易導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙。

隨著研究不斷深入,血管性認(rèn)知障礙已成為MMD研究領(lǐng)域重要組成部分,如何進(jìn)一步闡明MMD相關(guān)血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制,并將這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床是需要進(jìn)一步探討的問題。

三、MMD手術(shù)干預(yù)的臨床研究

盡管目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為,血流重建手術(shù)是治療MMD的唯一有效方案,然而高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)始終缺位。MMD血流重建廣義上分為以下幾類血管重建手術(shù):(1)直接重建:通常是在顳淺動(dòng)脈和中腦動(dòng)脈之間建立直接的顱外-顱內(nèi)吻合;(2)間接重建:通過將顳淺動(dòng)脈、顱外組織(如顱淺動(dòng)脈、頭皮、顳肌和翻轉(zhuǎn)的硬腦膜)與腦表面接觸進(jìn)而形成動(dòng)脈新生;(3)上述方案的結(jié)合即聯(lián)合手術(shù)。直接重建手術(shù)具有即時(shí)血流再灌注的優(yōu)勢(shì),而間接重建則依靠血管新生,需要幾天或幾周的時(shí)間。直接重建手術(shù)的技術(shù)要求較高,潛在的圍手術(shù)期并發(fā)癥較多。盡管血流重建手術(shù)是目前降低MMD病人中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最成功的治療方法,然而其圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率仍然非常高[29],如何降低圍術(shù)期并發(fā)癥是MMD手術(shù)治療面臨的重要障礙。目前尚無前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討MMD血管重建手術(shù)在缺血性中風(fēng)預(yù)防方面的療效。目前唯一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了手術(shù)與藥物治療在出血性MMD病人中的療效,顯示直接搭橋手術(shù)能夠降低再出血率[30]。薈萃分析表明,直接搭橋或聯(lián)合方法在腦卒中預(yù)防和影像學(xué)預(yù)后方面優(yōu)于間接搭橋[31-34],但這些薈萃分析和其源研究存在缺陷,包括非隨機(jī)治療分配、隊(duì)列中年齡和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、不設(shè)盲的結(jié)果評(píng)估、不一致隨訪時(shí)間等[33]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)2021年指南認(rèn)為,手術(shù)重建(無論是直接重建還是間接重建)對(duì)于預(yù)防缺血性中風(fēng)或TIA發(fā)作可能是有益的,但證據(jù)級(jí)別較低[35]。近期發(fā)表的CMOSS研究雖然沒有取得明確的陽性結(jié)果,但為血流重建手術(shù)的多中心隨機(jī)研究提供了實(shí)踐基礎(chǔ)。缺血性MMD血流重建手術(shù)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究值得大家共同努力推進(jìn)。綜上,雖然血流重建手術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,但從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā),我們還需要更多的臨床研究尤其是高級(jí)別證據(jù)支持我們的外科臨床實(shí)踐。

綜上所述,發(fā)病機(jī)制的研究是從根本上明確MMD病因與治療方案的基礎(chǔ)。血管性認(rèn)知障礙是MMD的重要臨床表型,是MMD臨床評(píng)估與科學(xué)研究中值得重視的環(huán)節(jié)。治療策略上,雖然血流重建手術(shù)治療MMD已經(jīng)成為行業(yè)共識(shí),但目前缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此,MMD的發(fā)病機(jī)制、認(rèn)知功能障礙和血流重建手術(shù)效果的驗(yàn)證值得進(jìn)行深入研究,在尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)的同時(shí)完善現(xiàn)有的治療策略。