肥胖在急性胰腺炎中的作用研究進(jìn)展

李壯麗,孫 昀

李壯麗,中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院)重癥醫(yī)學(xué)科 安徽省合肥市 230031

孫昀,安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科 安徽省合肥市 230601

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多種原因致胰酶異常激活消化自身胰腺組織及周圍器官引起胰腺局部炎癥反應(yīng),甚至多器官功能障礙為特征的疾病,是臨床上最常見的消化系統(tǒng)疾病之一.發(fā)病率約為每10萬人中110-140人,多數(shù)患者為輕癥,自限性.臨床上約20%的患者因合并胰腺或胰腺周圍組織壞死和器官功能功能衰竭而發(fā)展為中度甚至重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),死亡率約20%[1].這類患者多需要入住重癥監(jiān)護(hù)室治療.AP常見病因有膽源性,酒精性胰腺炎等,近年來隨著人們生活水平提高,高脂血癥性胰腺炎明顯增加,在中國,甚至已成為繼膽石癥之后的第二大病因[2];其他病因還包括自身免疫性,創(chuàng)傷性,藥物性等;臨床上導(dǎo)致AP加重的危險因素較多,如并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),膿毒癥等全身并發(fā)癥,大面積胰腺壞死等局部并發(fā)癥.近年來研究發(fā)現(xiàn),AP患者中肥胖人群占比越來越多,且肥胖的AP患者易進(jìn)展為SAP,易并發(fā)ARDS及器官功能衰竭等,預(yù)后較非肥胖患者更差[3].

肥胖是目前全球突出的公共衛(wèi)生問題和疾病負(fù)擔(dān),一項(xiàng)納入了195個國家的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2015年全球約有6億成人肥胖人群和1億兒童肥胖人群,成人超重人口約占總?cè)丝诘?5%,肥胖者達(dá)10%以上,且這一數(shù)字仍在上升趨勢[4].在中國,肥胖患病率自2004年的3.1%升高到2018年的8.1%,人數(shù)迅速上升[5].肥胖可導(dǎo)致患代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險增加,如心血管疾病,2型糖尿病,高血壓及慢性腎病等[6],并可致AP發(fā)病率增加和病情加重[7,8].然而,近年來也有研究發(fā)現(xiàn),肥胖在心血管疾病[9],慢性阻塞性肺疾病[10]和慢性腎病中[11],不僅不會加重病情,反而可以起到保護(hù)作用,即肥胖患者相較于正常體重患者而言,這些疾病的病死率反而降低,即“肥胖悖論”.這種現(xiàn)象在AP患者中亦有發(fā)現(xiàn)[12].本文就肥胖的定義,肥胖對AP患者可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步探討.

1 肥胖的定義及分級

世界衛(wèi)生組織[13]將肥胖定義為危害健康的過量或異常脂肪堆積,人體脂肪含量的測量可通過水下稱重法及核磁共振成像(MRI)檢查法等.臨床上普遍采用簡便易行的體重指數(shù)(body mass index,BMI)[體重(Kg)/身高(m)2]來估計(jì)體脂量,并依據(jù)BMI將體重分為四級,分別為,低于正常體重者: BMI≤18.5 kg/m2;正常體重: 18.6-25 kg/m2;超重: 25-30 kg/m2;肥胖: BMI≥30 kg/m2.但這一標(biāo)準(zhǔn)主要是針對歐美人群,由于種族差異,這一分級標(biāo)準(zhǔn)并不適應(yīng)于中國乃至亞洲人群[14],故而中國肥胖工作組提出了針對中國成年人群的BMI分級標(biāo)準(zhǔn),BMI≤18.5 kg/m2為低體重,18.5-24 kg/m2正常,24-28 kg/m2超重,≥28 kg/m2為肥胖[15].這一分級標(biāo)準(zhǔn)同世界衛(wèi)生組織對于亞洲人群的BMI分級標(biāo)準(zhǔn)一致.

BMI作為反應(yīng)肥胖程度的人體計(jì)量學(xué)指標(biāo),雖簡便易行,臨床易獲取,但不能反應(yīng)全身脂肪分布情況,如皮下脂肪分布、內(nèi)臟脂肪組織分布及內(nèi)臟脂肪與肌肉的比例等.而腹部肥胖和內(nèi)臟脂肪/肌肉比值被認(rèn)為與心血管疾病和重癥急性胰腺炎發(fā)病成正相關(guān)[16,17].目前評估腹部脂肪量的方法有腰圍(waist circumference,WC),腰臀比(waist hip rate,WHR)等.男女由于體型差異,采用腰圍判斷肥胖的標(biāo)準(zhǔn)亦不同,對于男性而言,腰圍≥102 cm為肥胖;而對于女性而言,腰圍≥88 cm為肥胖.同樣,腰臀比在男女之間亦存在差異,男性腰臀比≥0.95為肥胖,而女性肥胖者腰臀比≥0.80.腰圍和腰臀比被認(rèn)為比BMI更能反應(yīng)內(nèi)臟脂肪組織分布情況,是腹部肥胖常用的評估手段[18,19].

2 肥胖加重急性胰腺炎

AP作為一種炎癥性疾病,其進(jìn)展趨勢和臨床預(yù)后取決于疾病嚴(yán)重程度.鑒于目前對于SAP有限的治療手段及高死亡率形勢下,對危險因素的干預(yù)就顯得至關(guān)重要.前已述及,AP常見病因?yàn)槟懯Y及酒精性,高甘油三酯性胰腺炎占比越來越高,且高甘油三酯性胰腺炎相較于其他病因更嚴(yán)重[22],高甘油三酯血癥患者發(fā)生局部并發(fā)癥的頻次和程度隨著甘油三酯水平的增加而顯著增加[23].這些引起胰腺炎最常見的病因均與肥胖相關(guān).研究顯示[24],年輕人群出現(xiàn)膽石癥與個體超重或肥胖相關(guān),肥胖患者體內(nèi)膽固醇晶體生長過快導(dǎo)致膽汁中膽固醇結(jié)石形成,導(dǎo)致膽石癥,繼發(fā)胰腺炎,提示肥胖可能是影響AP發(fā)病的一個重要因素.有研究顯示,BMI在23-28 kg/m2范圍內(nèi)AP發(fā)病風(fēng)險顯著增加[25].而Dobszai的研究指出[26],BMI大于25 kg/m2的AP患者更易進(jìn)展成SAP,而BMI大于30 kg/m2的AP患者死亡風(fēng)險明顯增加.Blaszczak的研究也表明[27],肥胖是AP的獨(dú)立危險因素,可加重AP病情及導(dǎo)致死亡率增加.目前對于肥胖導(dǎo)致胰腺炎病情加重及死亡率增加的機(jī)制尚不完全明確,常見的假說有以下幾種.

3.1 肥胖患者可能有更強(qiáng)的抗炎性反應(yīng) 肥胖患者體內(nèi)的脂蛋白水平較高,而脂蛋白與脂多糖結(jié)合可中和炎癥內(nèi)毒素,減輕神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)[55];其次,肥胖患者不僅炎性因子水平升高,白介素-10和可溶性腫瘤壞死因子α受體水平也升高,它們具有免疫調(diào)節(jié)作用,并可減弱炎癥反應(yīng)[55,56].除此之外,肥胖患者體內(nèi)脂肪組織增加,新生分化的小脂肪細(xì)胞數(shù)量增多,隨后被活化的M2巨噬細(xì)胞浸潤,這些M2巨噬細(xì)胞具有抗炎和胰島素增敏特性,在病情加重時起保護(hù)作用[57].

2.3 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪組織分泌的具有生物活性的細(xì)胞因子及激素,參與肥胖過程的重要脂肪因子有瘦素和脂聯(lián)素等.瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類激素,在循環(huán)中通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用,瘦素可抑制食欲并誘導(dǎo)能量消耗[36],如機(jī)體處于饑餓狀態(tài),血清瘦素濃度下降,降低機(jī)體能量消耗;反之,營養(yǎng)過剩所致的體脂量累積,可使循環(huán)中瘦素濃度增加,加速能量消耗,以此達(dá)到減少食物攝入,調(diào)節(jié)能量代謝的目的.研究表明,肥胖患者中血清瘦素水平各不相同,可能是由瘦素抵抗或瘦素表達(dá)減少引起的[37].而在對缺血再灌注AP模型的動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),預(yù)先注射瘦素可減輕AP大鼠模型的胰腺組織損傷[38].瘦素對AP患者的胰腺保護(hù)機(jī)制可能與其可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、刺激熱休克蛋白和改變腺泡細(xì)胞的凋亡過程以及激活胰腺組織的抗氧化系統(tǒng)有關(guān)[39].一項(xiàng)比較了瘦素基因缺陷的肥胖小鼠及瘦素受體缺陷的肥胖小鼠和野生型小鼠AP模型的研究觀察到,前兩者AP嚴(yán)重程度較野生型更重,并且瘦素基因缺陷的肥胖小鼠體內(nèi)白介素-1和白介素-6濃度增加[40].

我們知道,脂肪組織除具有儲存能量的功能外,還具有內(nèi)分泌功能,脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的另外一種重要脂肪因子,它通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)通路,抑制NF-κB的表達(dá),降低NF-κB的活性,降低促炎因子的反應(yīng)性發(fā)揮抗炎作用,減輕胰腺炎癥損傷,保護(hù)胰腺組織[41].除此之外,脂聯(lián)素參與調(diào)節(jié)人體外周神經(jīng)系統(tǒng),加速脂肪組織氧化和提升胰島素敏感性,降低循環(huán)中脂肪酸水平,降低肝臟組織中甘油三酯水平,參與肥胖代謝相關(guān)疾病,脂聯(lián)素水平與肥胖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[42,43].肥胖基因小鼠的AP模型中觀察到,先天性肥胖的小鼠,不僅胰腺炎癥程度更重,且其嚴(yán)重程度與循環(huán)中脂聯(lián)素濃度負(fù)相關(guān),即脂聯(lián)素濃度越低,先天性肥胖小鼠的AP嚴(yán)重程度越重[40].因此,相對于高瘦素和低脂聯(lián)素水平的慢性有害后果,肥胖患者在危重癥的急性應(yīng)激期可能受益于他們的內(nèi)分泌狀況[44].

3.2 藥物干預(yù)更早 肥胖患者由于心輸出量及心肌耗氧增加以及胰島素抵抗的發(fā)生,易合并心血管疾病和糖尿病等代謝相關(guān)疾病,但同時由于肥胖患者癥狀出現(xiàn)較早,也促使患者及早接受治療,改善臨床預(yù)后.其次,由于人們對肥胖的擔(dān)憂,不僅使患者更早就醫(yī),也使得醫(yī)護(hù)人員更重視,從而得到更積極的干預(yù)和更密切的監(jiān)測[58].

通常情況下是將總分離效率當(dāng)作分離器性能衡量指標(biāo)，但是也因?yàn)檫@樣會受到較大的局限性，總分離效率會受到多種原因的影響，例如分離器結(jié)構(gòu)、顆粒以及氣體性質(zhì)或者運(yùn)行條件等。

根據(jù)現(xiàn)有的電價、燃?xì)鈿鈨r，在制熱1 kW單位熱量的情況下，設(shè)定空氣源熱泵出水溫度為45 ℃，此時在某一環(huán)境溫度下，單獨(dú)空氣源熱泵供熱的運(yùn)行費(fèi)用與單獨(dú)燃?xì)忮仩t供熱的運(yùn)行費(fèi)用相等，此環(huán)境溫度即為空氣源熱泵與燃?xì)忮仩t的運(yùn)行費(fèi)用平衡點(diǎn).本項(xiàng)目通過計(jì)算得到青島市環(huán)境溫度-6 ℃，為兩熱源的運(yùn)行費(fèi)用平衡點(diǎn).當(dāng)環(huán)境溫度高于-6 ℃，燃?xì)忮仩t供熱要比空氣源熱泵供熱運(yùn)行費(fèi)用高；當(dāng)環(huán)境溫度低于-6 ℃，燃?xì)忮仩t供熱要比空氣源熱泵供熱運(yùn)行費(fèi)用低.

安徽華華電纜集團(tuán)有限公司董事長葉某與程瀚系老鄉(xiāng)，為了討好程瀚這個手握實(shí)權(quán)的老鄉(xiāng)，2006年春節(jié)期間的一天，葉某以拜年為由，主動來到程瀚位于省公安廳的宿舍送給他5萬元現(xiàn)金和三四條“玉溪”香煙。

3 關(guān)于“肥胖悖論”

在對普通人群的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),超重和肥胖個體的死亡風(fēng)險增加[47].而在ICU和患慢性疾病的患者中研究顯示,BMI與死亡率成“J”型或“U”型關(guān)系[6,48],即超重和中度肥胖患者相比于正常體重或重度肥胖而言,死亡率更低.這種肥胖增加了患相關(guān)慢性疾病的風(fēng)險,但同時肥胖患者較正常體重患者死亡率反而下降的現(xiàn)象,即“肥胖悖論”[6].關(guān)于“肥胖悖論”的研究不僅存在于心血管疾病[49],糖尿病[50]及慢性腎臟病[51]等代謝性疾病中,在膿毒癥及SAP患者中也存在“肥胖悖論”現(xiàn)象[12,52].如Dahiya的研究指出[53],肥胖AP患者的住院死亡率和并發(fā)癥小于正常體重患者.Bala[54]的研究支持AP患者中存在“肥胖悖論”.產(chǎn)生“肥胖悖論”現(xiàn)象可能及假說有幾下幾種.

2.1 脂質(zhì)介質(zhì) 肥胖者體內(nèi)脂肪組織超過體重的30%,而甘油三酯占脂肪組織的80%以上.高甘油三酯使得肥胖的胰腺炎患者病情更重,死亡率增加,提示甘油三酯在肥胖導(dǎo)致急性胰腺炎過程中可能起到介導(dǎo)作用[25],血甘油三酯越高,胰腺壞死越嚴(yán)重[28].有研究認(rèn)為[29],體內(nèi)多余的甘油三酯被胰脂肪酶分解為游離脂肪酸,其對胰腺腺泡細(xì)胞和胰腺血管內(nèi)皮均具有脂毒性,導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙,進(jìn)而致多器官功能損傷,加重病情.另外,高甘油三酯血癥使血液粘度增加,血流減慢,胰腺導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞缺血,導(dǎo)致胰腺自身消化和細(xì)胞損傷,使病情加重[30].再次,胰腺腺泡細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)研究表明,在SAP患者的血清及壞死脂肪組織中,游離脂肪酸濃度顯著升高,它與鈣結(jié)合后導(dǎo)致脂肪組織皂化和壞死,這也是SAP常合并低鈣血癥的原因;而未與鈣結(jié)合的游離脂肪酸則通過促進(jìn)炎癥因子釋放,抑制線粒體復(fù)合物I和V,降低ATP水平,導(dǎo)致胰腺壞死;通過抑制肥胖胰腺炎動物模型中脂肪組織分解,防止游離脂肪酸增加,可防止全身炎癥反應(yīng)、減少胰腺壞死和降低死亡率[31].

除瘦素和脂聯(lián)素外,抵抗素也參與炎癥過程.抵抗素是脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的一種富含半胱氨酸的脂肪因子,與肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[45].抵抗素通過激活NF-κB在肝星狀細(xì)胞和胰腺腺泡細(xì)胞中的表達(dá),增加促炎趨化因子的表達(dá).肥胖急性胰腺炎患者胰腺組織中抵抗素水平升高,且抵抗素表達(dá)升高與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[46].

2.2 炎癥介質(zhì) 正常情況下,脂肪組織主要由前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞組成,白細(xì)胞較少.肥胖的過程中,體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)過度積累,脂肪組織的組成和功能發(fā)生了改變.有儲存能力的脂肪組織被脂肪飽和,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大,進(jìn)而導(dǎo)致缺氧、脂肪細(xì)胞壞死、趨化因子分泌、脂肪酸不規(guī)則流動等并發(fā)癥[32].而脂肪細(xì)胞的缺氧和壞死導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤,促進(jìn)炎癥介質(zhì)的分泌和釋放,炎癥介質(zhì)包括白介素-6、白介素1β、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等,從而使得肥胖患者炎癥程度較非肥胖患者更重;另一方面,肥大的脂肪細(xì)胞干擾了脂肪組織來源的細(xì)胞因子和脂肪因子的平衡,導(dǎo)致前炎癥狀態(tài),繼而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能障礙,抑制脂聯(lián)素mRNA的表達(dá),脂聯(lián)素濃度降低,內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入促炎狀態(tài),炎癥發(fā)生[33].實(shí)際上,肥胖期間促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)被認(rèn)為是肥胖和炎癥之間的聯(lián)系[34].也因此肥胖又被認(rèn)為是一種慢性低級別炎癥的代謝狀態(tài).肥胖患者炎癥反應(yīng)升高,局部和全身并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險均增大,是AP死亡的預(yù)后因素[35].

截至目前，聯(lián)盟成員單位共17家，其中常務(wù)理事單位15家、理事單位2家，聯(lián)盟觀察員單位15家（見圖1）；聯(lián)盟理事會共有理事27人，其中常務(wù)理事18人（含理事長1人）、特邀常務(wù)理事6人、理事3人（見圖1）。

我們要討論的“主動性”歸屬于心理學(xué)范疇，對體育教學(xué)中學(xué)生的“主動性”的認(rèn)識實(shí)際上是對學(xué)生體育學(xué)習(xí)心理的探討，是對發(fā)揮學(xué)生能動性要素的探究。“主動性”作為經(jīng)常被人提及、備受重視的教學(xué)要素是怎樣被定義，它有哪些自身規(guī)律和特點(diǎn)呢？

3.3 對代謝障礙的代償能力更強(qiáng) 肥胖者的代謝儲備能力較正常體重和偏瘦者更高,丟失蛋白質(zhì)的速度也慢很多,發(fā)生嚴(yán)重高分解代謝的風(fēng)險較小,脂肪組織可作為燃料來源,可提供能量和脂溶性營養(yǎng)物質(zhì)[44].另外,脂肪細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì),如瘦素、白細(xì)胞介素-10和可溶性腫瘤壞死因子-α受體具有免疫調(diào)節(jié)作用,減弱炎癥反應(yīng),提高重癥患者的生存[59];不僅如此,瘦素還具有保護(hù)腸粘膜屏障的作用,減弱胰腺組織的損傷.前已述及,肥胖患者體內(nèi)多伴高瘦素血癥,這也可能是肥胖AP患者預(yù)后更好的原因之一.

然而,“肥胖悖論”現(xiàn)象近年來備受質(zhì)疑,可能的原因有: 第一,樣本選擇的偏差[60];第二,流行病學(xué)中觀察到的危險因素與死亡率之間的關(guān)聯(lián)與臨床研究的不同,導(dǎo)致因果關(guān)系的不成立,反向因果可能會消弱真正的關(guān)聯(lián)性;第三,先前體重降低或低體重的其它決定因素(如患慢性消耗性疾病,營養(yǎng)不良)造成的混淆,會高估這類正常體重患者的死亡風(fēng)險,從而誤認(rèn)為肥胖具有保護(hù)作用[61];第四,采用BMI作為肥胖判斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性,如在一些個體中的高BMI可能與肌肉質(zhì)量增加有關(guān),或者說這些個體中的脂肪分布更合理,而與代謝綜合征無關(guān),被稱為“代謝健康肥胖”[59,62],這種情況與較弱的肥胖相關(guān)炎癥和較低的死亡風(fēng)險相關(guān).它會混淆肥胖悖論的研究結(jié)果.事實(shí)上,BMI本身作為肥胖的一個判斷指標(biāo),不僅未反映脂肪和肌肉比例,也不能反映脂肪分布情況,因而評價指標(biāo)的缺陷使得肥胖悖論現(xiàn)象仍存在質(zhì)疑.如針對肥胖與AP患者的相關(guān)性研究中,更多的研究均傾向于腹型肥胖,而非全身肥胖,與AP的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[17,18,63],而腹型肥胖并不能用BMI指標(biāo)代替.因此,對于肥胖悖論仍需進(jìn)一步研究.

4 結(jié)論

綜上,肥胖可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng),影響脂肪因子的分泌及調(diào)節(jié),在一定程度上影響AP的發(fā)病過程.肥胖悖論現(xiàn)象雖在多種疾病中發(fā)現(xiàn),但缺乏強(qiáng)有力證據(jù)支持,質(zhì)疑較多,未來仍需大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證.