尿毒癥心肌病的研究進展

孫江云，肖根發(fā)

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，江西贛州 341000）

研究表明，心血管并發(fā)癥在慢性腎臟?。–KD）死亡原因中大約占50%，其中尿毒癥心肌?。║CM）是透析患者的首位死因[1]。 UCM 是由高壓力、高容量負(fù)荷與復(fù)雜的機體內(nèi)環(huán)境相互作用而發(fā)生的非特異性心肌病變，病理變化表現(xiàn)為心肌肥大、變性、廣泛鈣化和心肌間質(zhì)纖維化等，CKD3 期以上患者普遍會出現(xiàn)UCM，重型UCM 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)充血性心力衰竭和猝死[2]。因此，需要及時診斷和治療UCM，以改善尿毒癥患者的預(yù)后，降低死亡風(fēng)險，本文擬就UCM 臨床診治作一綜述。

1 UCM 的診斷

心肌組織活檢是UCM 的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，心肌組織活檢發(fā)現(xiàn)局灶性淀粉樣變性高度提示CKD 患者存在心肌病變[3]。 但是，心肌組織活檢是有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受限， 還需要探索其他的無創(chuàng)簡便診斷方法。T1 圖像紋理分析（TA）是評估UCM 的一種可行的無創(chuàng)方法。 垂直游程非均一度是一個新的參數(shù)，與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和心肌應(yīng)變獨立相關(guān)，可用于早期發(fā)現(xiàn)透析患者心肌纖維化改變[4]。 原膠原I 型羧基末端前肽是一種膠原蛋白衍生的生物標(biāo)志物，可以作為晚期CKD 患者是否存在亞臨床收縮和舒張功能障礙的指標(biāo)[5]。 UCM 的特征性變化是左心室肥厚和心肌纖維化，可采用經(jīng)胸超聲心動圖及心臟磁共振成像識別[6]?？删C合超聲心動圖與活組織多普勒超聲系統(tǒng)所測定的Tei 指數(shù)判斷UCM 患者的左心室肥厚程度和結(jié)構(gòu)改變，評估效果較好[7]。而通過組織二尖瓣環(huán)位移參數(shù)來識別UCM 患者的左心室是否有收縮功能障礙，其優(yōu)點為快速、分析簡捷、參數(shù)獲取率高[8]。

2 UCM 的防治

2.1 西藥

Chang 等[9]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)采用替米沙坦治療UCM 后患者心肌炎癥和心肌纖維化減輕， 左心室肥大和舒張期早期至晚期傳遞流速（E/A）比值也得到了逆轉(zhuǎn)。 這提示CKD 導(dǎo)致的心臟左心室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭病理學(xué)的核心是心臟纖維化，用替米沙坦調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）能夠緩解CKD 模型大鼠心臟纖維化并保護心臟舒張功能不全。 UCM 患者經(jīng)左卡尼汀和高通量血液透析兩者聯(lián)合治療后，心功能好轉(zhuǎn)，N 末端B 型鈉尿肽前體（NTproBNP）、血肌酐（Scr）、血清心臟肌鈣蛋白T（TnT）等生化指標(biāo)改善[10]。

2.2 Klotho

在CKD 動物模型中， 應(yīng)用Klotho 可減輕心肌重構(gòu)，延緩病情進展，且安全有效，給UCM 患者的預(yù)防和治療帶來希望[11]。 沉默信息調(diào)節(jié)因子6（SIRT6）蛋白在UCM 中起重要作用，Klotho 可抑制PCS 誘導(dǎo)的SIRT6 泛素化， 上調(diào)SIRT6 蛋白表達， 進一步改善UCM 患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能， 發(fā)揮保護作用[12]。Klotho 還可以調(diào)節(jié)UCM 患者心臟Ca2+水平。 在CKD小鼠模型中， 內(nèi)源性Klotho 的過度表達防止了心臟收縮功能障礙和舒張期致心律失常的Ca2+釋放[13]。

2.3 運動

CKD 患者可能還沒有進入終末期腎病狀態(tài)就死于心血管疾病。 多項研究表明運動能夠改善CKD 患者的身體狀況，甚至能夠減少并發(fā)癥，延緩病情進展，降低住院率，減少死亡率等。Baker 等[14]認(rèn)為運動可以給CKD 患者帶來一定的好處， 血液透析患者在透析間期或透析期間進行充足的體育活動，如一周內(nèi)進行150 min 中等強度運動， 或者75 min 的劇烈運動，或者中等強度運動聯(lián)合劇烈運動，可以降低血液透析人群心血管相關(guān)和全因死亡的風(fēng)險。 McGuire 等[15]認(rèn)為尿毒癥透析同時聯(lián)合運動的患者與只透析不運動的患者相比，透析且運動的患者因心肌細(xì)胞缺血導(dǎo)致的局部室壁運動異常顯著減少。 運動可給UCM 患者帶來很多好處， 一定程度上能夠防治UCM， 所以CKD患者在積極治療的同時， 可根據(jù)自身情況適量運動，以提高治療效果及生活質(zhì)量。

2.4 其他

脂肪細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)可控制小鼠UCM 的發(fā)展[16]。 宋熊等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)線粒體靶向性H2S供體AP39 能夠上調(diào)PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬，使CKD 模型大鼠心肌纖維化得到改善。 氣體H2S通過激活PI3K/PKB/mTOR 信號通路，抑制細(xì)胞自噬。在UCM 小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)H2S 可抑制心肌紊亂和纖維化， 改善UCM 小鼠左室肥厚和舒張功能障礙，對UCM 具有保護作用[18]。Kuma 等[19]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，抑制尿素轉(zhuǎn)運蛋白能夠抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），減少水鈉潴留，降低高血壓、心臟纖維化和改善心臟功能。UCM 模型小鼠ANRIL 和S1PR1 表達上調(diào)，miR-181b-5p 表達下調(diào)。 ANRIL 沉默介導(dǎo)的miR-181b-5P/S1PR1 軸可恢復(fù)UCM 小鼠腎、 心功能， 抑制炎癥反應(yīng)， 減輕心肌和腎組織的病理損傷。Anril 沉默通過調(diào)節(jié)miR-181b-5P/S1PR1 抑制T 細(xì)胞活化，可能參與UCM 的緩解[20]。Ni 等[21]研究結(jié)果顯示，尿毒癥誘發(fā)的心功能不全患者的骨橋蛋白（OPN）表達比其他心肌病患者更明顯，洛貝托林（LBT）可改善5/6 腎切除小鼠的心功能障礙并抑制其重塑。 LBT通過JNK 信號通路的磷酸化抑制OPN 表達，LBT 通過抑制OPN 表達來改善心肌細(xì)胞功能障礙， 保護心臟。 CKD 患者體內(nèi)的尿毒癥毒素、成纖維細(xì)胞生長因子-23、轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管緊張素Ⅱ等有害因素抑制心臟miRNA-30 的表達， 給予補充miRNA-30，心肌細(xì)胞肥大得到改善[22]。

綜上所述，UCM 的發(fā)病機制涉及多方面，尚未完全闡明。 未來還需提高診斷的精確性和無創(chuàng)性，深入研究簡單、方便的診斷方法。UCM 的防治研究開展得較多，且已有部分成熟的防治方法。隨著科技的進步，對于尿毒癥的相關(guān)研究將更加深入， 勢必給UCM 患者帶來新的治療方法，使UCM 減少住院率和死亡率，讓患者的生活更有質(zhì)量。