促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性中樞性性早熟的臨床效果

鐘秀玲 李柳韶 李玉鳳

[摘要]目的 探討促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）聯(lián)合生長(zhǎng)激素（rhGH）對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）患兒的治療效果及對(duì)其身高、雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平的影響。方法 選取2015年1月～2017年6月東莞市婦幼保健院收治的68例ICPP女性患兒，根據(jù)用藥情況不同分為實(shí)驗(yàn)組（35例）和對(duì)照組（33例）。對(duì)照組使用GnRHa進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用rhGH治療，比較兩組患兒治療前后的身高、預(yù)測(cè)成年身高（PAH）、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDSBA）及LH、卵泡刺激素（FSH）、E2水平。結(jié)果 兩組治療前的身高、PAH及HtSDSBA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前GnRHa激發(fā)試驗(yàn)60 min的LH、FSH、基礎(chǔ)E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的LH、FSH、基礎(chǔ)E2水平均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組治療后的LH、FSH、基礎(chǔ)E2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 GnRHa聯(lián)合rhGH治療能明顯改善ICPP患兒的成年預(yù)測(cè)身高和體內(nèi)E2、LH水平，且藥物穩(wěn)定、安全性高。對(duì)于預(yù)測(cè)成年身高不理想的患兒，可以投入使用。

[關(guān)鍵詞]促性腺激素釋放激素類似物；生長(zhǎng)激素；性早熟；雌二醇；黃體生成激素

[中圖分類號(hào)] R729 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（b）-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Gonadotropin-releasing Hormone Analogue （GnRHa） combined with Growth Hormone （rhGH） on children with idiopathic central precocious puberty （ICPP） and its influence on their height， estradiol （E2） and luteinizing hormone （LH）. Methods A total of 68 cases of ICPP female children admitted to Maternal and Child Health Care Hospital of Dongguan City from January 2015 to June 2017 were selected and divided into the experimental group （35 cases） and the control group （33 cases） according to different medication conditions. The control group was treated with GnRHa， and the experimental group was treated with rhGH on the basis of the control group. The height， predicted adult height （PAH）， standard difference of height （HtSDSBA）， and the levels of LH， follicle stimulating hormone （FSH） and E2 before and after treatment of the two groups were compared. Results There were no significant differences in height， PAH and HtSDSBA between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the height， PAH and HtSDSBA of the two groups were higher than those before treatment， which in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of LH， FSH after 60 minutes of GnRHa stimulation test and base E2 between the twol group before treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of LH， FSH and base E2 in the two groups were higher than those before treatment， and which in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion GnRHa combined with rhGH can significantly improve the predicted height of ICPP children， the levels of E2 and LH in vivo， and the drug is stable and safe. It can be put into use in children with unsatisfactory predicted adult height.

[Key words] Gonadotropin-releasing Hormone Analogues； Growth Hormone； Precocious puberty； Estradiol； Luteinizing hormone

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，多發(fā)生在女性兒童中[1]。ICPP會(huì)促使患兒的骨骼發(fā)育快于正常兒童，導(dǎo)致部分患兒出現(xiàn)比正常兒童提前閉合骨骺的現(xiàn)象[2]，對(duì)患兒成年后的最終身高造成較大影響。目前，在ICPP治療中，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）被認(rèn)為是效果最顯著的藥物[3-4]，但GnRHa藥物本身對(duì)患兒的機(jī)體生長(zhǎng)也有抑制作用，所以不能有效地改善患兒成年后的最終身高[5]。本研究對(duì)68例在東莞市婦幼保健院進(jìn)行治療的ICPP患兒進(jìn)行分組，觀察單獨(dú)使用GnRHa和GnRHa與rhGH聯(lián)合使用對(duì)ICPP患兒的治療效果及對(duì)患兒身高、雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年6月東莞市婦幼保健院收治的68例ICPP女性患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)知情同意及用藥情況的不同分為實(shí)驗(yàn)組（35例）和對(duì)照組（33例）。對(duì)照組中，年齡8～10歲，平均（9.1±0.4）歲；平均初次發(fā)病年齡（8.13±0.88）歲；平均初始治療年齡（9.08±0.54）歲；平均治療時(shí)間（1.59±0.41）年；平均結(jié)束年齡（10.67±0.91）歲；初始治療乳房Tanner分期為B2～B3期；平均遺傳靶身高（155.45±8.62）cm。實(shí)驗(yàn)組中，年齡8～10歲，平均（9.2±0.6）歲；平均初次發(fā)病年齡（8.25±0.76）歲；平均初始治療年齡（9.28±0.41）歲；平均治療時(shí)間（1.63±0.43）年；平均結(jié)束年齡（10.91±0.89）歲；初次治療乳房Tanner分期為B2～B3期；平均遺傳靶身高（154.64±7.66）cm。兩組患兒的治療時(shí)間均超過(guò)1年。納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)全部患兒進(jìn)行相應(yīng)檢查檢驗(yàn)，例如B超、左手腕關(guān)節(jié)正位片、垂體MRI、甲狀腺和肝腎功能，最終進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)，確定為ICPP患兒；兩組患兒進(jìn)入觀察實(shí)驗(yàn)前均進(jìn)行了半年的GnRHa抑制性早熟治療，身高增長(zhǎng)均<5 cm/年。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在生長(zhǎng)激素缺乏情況。兩組患兒的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；純罕O(jiān)護(hù)人均知情并同意本實(shí)驗(yàn)研究，同時(shí)經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

對(duì)照組患兒?jiǎn)为?dú)使用GnRHa（輝凌制藥，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140123，規(guī)格：3.75 mg/支）進(jìn)行治療，采用GnRHa進(jìn)行肌內(nèi)注射，第一次用藥劑量為100 μg/kg，28 d后，進(jìn)行二次注射，用藥劑量為60～80 μg/kg，以此類推進(jìn)行后續(xù)注射。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，使用rhGH[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 s20093035，規(guī)格：6 IU/（2 mg·支）進(jìn)行皮下注射，用藥次數(shù)為每天1次，每周的用藥劑量控制在0.3 mg/kg，用藥時(shí)間為睡前30 min。兩組的治療時(shí)間均需要超過(guò)1年。治療3個(gè)月后，對(duì)兩組患兒進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)，同時(shí)檢測(cè)身高、基礎(chǔ)E2水平的變化，實(shí)驗(yàn)組此外要進(jìn)行肝、腎、甲狀腺功能及血尿常規(guī)的檢測(cè)，并需檢測(cè)胰島素生長(zhǎng)因子、空腹血糖、空腹胰島素和糖化血紅蛋白是否處于異常狀態(tài)。對(duì)兩組患兒的成年身高進(jìn)行預(yù)測(cè)，并且在所有患兒治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的全面檢查。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

①身體指標(biāo)：對(duì)兩組患兒治療前后的身體指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括年齡、身高、預(yù)測(cè)成年身高（PAH）和身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDSBA），BA使用CHN骨齡評(píng)估系統(tǒng)測(cè)定，PAH使用Bayley-Pinneau法預(yù)測(cè)，遺傳靶身高=1/2（父親身高+母親身高-13）cm；，HtSDSBA=（測(cè)量身高-同齡平均身高）/同齡身高標(biāo)準(zhǔn)差[5]。②體內(nèi)性激素水平指標(biāo)：在初始治療時(shí)間及治療結(jié)束時(shí)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，均抽取患兒空腹的基礎(chǔ)E2水平，并進(jìn)行GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，抽取激發(fā)后60 min的LH、卵泡刺激素（FSH）水平，對(duì)比兩組患兒的E2、LH、FSH水平治療前后的變化情況。③不良反應(yīng)：主要包括激素水平降低、瘙癢紅疹等皮膚局部變態(tài)反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后體內(nèi)各指標(biāo)變化情況的比較

兩組治療前的身高、PAH及HtSDSBA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的身高、PAH及HtSDSBA均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒治療前后體內(nèi)性激素水平變化情況的比較

兩組治療前的LH、FSH（激發(fā)試驗(yàn)60 min數(shù)值）、基礎(chǔ)E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的LH、FSH（激發(fā)試驗(yàn)60 min數(shù)值）、基礎(chǔ)E2水平均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組治療后的LH、FSH（激發(fā)試驗(yàn)60 min數(shù)值）、基礎(chǔ)E2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

對(duì)照組患兒無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，而研究組患兒有1例有局部瘙癢以及片狀紅疹，未做任何處理，僅密切觀察，1 d后癥狀消失，兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代社會(huì)的迅速發(fā)展，人們?cè)诩涌旖?jīng)濟(jì)建設(shè)的同時(shí)，也逐漸提高了自己的生活質(zhì)量。而生活水平的提高以及家庭飲食的變化，導(dǎo)致兒童的問(wèn)題也越來(lái)越突出[6]。其中，兒童中樞性性早熟的發(fā)病率在臨床上呈逐年上升的趨勢(shì)。當(dāng)前，有部分的臨床研究顯示，如LH、FSH、E2等性激素分泌異常是因?yàn)橄虑鹉X-垂體-性腺反饋功能異常導(dǎo)致的，而這就是兒童中樞性性早熟發(fā)病的主要機(jī)制[7]。因此，臨床上經(jīng)常將機(jī)體內(nèi)LH、FSH、E2水平作為評(píng)價(jià)兒童中樞性性早熟的治療效果的重要指標(biāo)[8-9]。本實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)結(jié)合實(shí)際情況，將GnRHa激發(fā)試驗(yàn)60 min的LH、FSH及基礎(chǔ)E2水平作為療效指標(biāo)，用以評(píng)價(jià)聯(lián)合使用GnRHa與rhGH對(duì)ICPP患兒的治療[10]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患兒治療前的LH、FSH、E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在接受治療后，LH、FSH、E2水平有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的變化值更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），進(jìn)一步提示在臨床上對(duì)ICPP患兒的治療，聯(lián)用GnRHa與rhGH不僅可以顯著改善ICPP患兒體內(nèi)的激素代謝，同時(shí)也可以有效提高臨床上的治療效果[11]。

性早熟指的是兒童的發(fā)育生長(zhǎng)出現(xiàn)異常狀況，第二性征出現(xiàn)較早[12]。臨床上性早熟女孩的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男孩，研究顯示性早熟的臨床發(fā)病率越來(lái)越高，是內(nèi)分泌科臨床的多發(fā)病和常見(jiàn)病[13]。該病的典型危害體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面，一方面是出現(xiàn)第二性征的時(shí)候，患兒性意識(shí)以及認(rèn)知水平仍然比較低級(jí)，容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)焦慮、恐懼以及煩躁問(wèn)題，給家長(zhǎng)以及學(xué)校照顧帶來(lái)不良影響；另一方面是因?yàn)榛純旱墓趋兰铀偕L(zhǎng)，導(dǎo)致骨骺提前融合，容易導(dǎo)致患兒的身高低于同齡人。早期發(fā)現(xiàn)食療可以延期第二性征，避免骨骼早期成熟，從而推遲骨骺的閉合時(shí)間，其能夠提高患兒的身高以及生育功能[14]。有效治療可以抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長(zhǎng)和融合，盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限、改善最終成年期身高的目的。HPGA軸啟動(dòng)提前可以說(shuō)是導(dǎo)致性早熟出現(xiàn)的一個(gè)關(guān)鍵影響因素[15]。治療ICPP患兒，最終是想要達(dá)到增高患兒最終成年身高的目的。臨床上對(duì)于ICPP患兒治療，首選GnRHa，其作用機(jī)制為下調(diào)垂體促性腺激素釋放激素受體，從而減少LH及FSH分泌。但在GnRHa作為首選治療藥物的同時(shí)，藥物本身會(huì)使垂體分泌生長(zhǎng)激素的峰值明顯降低，從而限制患兒的身高增長(zhǎng)速度，最終對(duì)身高增長(zhǎng)又有不利的一面[16]。有研究表示，ICPP患兒在治療后的身高甚至低于遺傳靶身高[17]。國(guó)內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用GnRHa和rhGH可以在一定程度上改善GnRHa對(duì)患兒生長(zhǎng)的抑制作用[18]，但聯(lián)合使用GnRHa和rhGH的臨床治療效果以及藥物聯(lián)合使用的安全性還需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)與觀察。本實(shí)驗(yàn)在設(shè)計(jì)探討GnRHa聯(lián)合rhGH使用對(duì)ICPP患兒的治療效果實(shí)驗(yàn)時(shí)，一開(kāi)始就將生長(zhǎng)激素缺乏的患兒排除，使得在實(shí)驗(yàn)初始，納入研究對(duì)象時(shí)就保證了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患兒的一般資料基本一致，具有可比性，這樣做可以盡量保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加精確，達(dá)到減少實(shí)驗(yàn)偏差的目的[19]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患兒治療前的體內(nèi)各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），接受治療后，兩組患兒的PAH均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患兒接受治療后的PAH改變量為增加（1.93±1.74）cm和（3.08±1.63）cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的HtSDSBA有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的變化值更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組患兒無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，而研究組患兒有1例患兒有局部瘙癢以及片狀紅疹，未做任何處理，僅密切觀察，1 d后癥狀消失，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示GnRHa和rhGH以及兩者聯(lián)合使用治療有一定的安全性。但是，由于本實(shí)驗(yàn)的樣本總量較小，且治療時(shí)間較短，臨床得到的效果也只是短期效果[20-21]；而且聯(lián)合用藥價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用超生理劑量的rhGH，應(yīng)嚴(yán)格把握指征，密切監(jiān)控。

綜上所述，GnRHa聯(lián)合rhGH治療能明顯改善ICPP患兒的成年預(yù)測(cè)身高和體內(nèi)E2、LH水平，且藥物穩(wěn)定、安全性高，在家長(zhǎng)知情同意的情況下，可以考慮投入臨床使用。

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（收稿日期：2018-11-08 本文編輯：祁海文）