甲氨蝶呤：抗風(fēng)濕的“慢郎中”

許弄章 李中東 朱玲萃

風(fēng)濕是泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織等的一大類疾病，共計(jì)十幾類，一百多種疾病。老年人退行性骨關(guān)節(jié)病，就是風(fēng)濕病中的一種。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎則是危害中青年男女最常見的風(fēng)濕病。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因不明，是一種慢性、對(duì)稱性、破壞性、小關(guān)節(jié)受累的系統(tǒng)性疾病，可伴關(guān)節(jié)外器官受累如肺間質(zhì)病變、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)損害等，臨床表現(xiàn)為晨僵，雙手腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，甚至關(guān)節(jié)畸形等。其發(fā)病可能與遺傳、感染、性激素和環(huán)境等相關(guān)。在炎癥持續(xù)狀態(tài)下，疾病不斷進(jìn)展，軟骨和骨組織不斷被侵蝕破壞，嚴(yán)重者若未系統(tǒng)治療常發(fā)生關(guān)節(jié)畸形甚至致殘。

在我國(guó)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率為0.4%，人數(shù)達(dá)700萬(wàn)，男女比例約1：4，病程1～5年、5～10年、10～15年及>15年的致殘率分別約為19%、44%、48%和61%。可見，風(fēng)濕是引起勞動(dòng)力喪失和生活質(zhì)量下降的主要疾病之一。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療目的主要是減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制病變發(fā)展及不可逆骨質(zhì)破壞，盡量保護(hù)關(guān)節(jié)和肌肉功能，力求病情緩解，改善患者生活質(zhì)量。具體涉及多個(gè)方面，如患者教育、早期治療、聯(lián)合用藥、個(gè)體化治療方案、功能鍛煉及心理支持等綜合治療措施。當(dāng)然，藥物治療是最主要的手段。

藥物治療方案應(yīng)遵循個(gè)體化原則，治療藥物主要有非甾類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情用藥（甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥氯喹、柳氮磺吡啶片等）、生物制劑（依那西普、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗等）及植物藥制劑（雷公藤、青藤堿、白芍總苷等）等。

很多人患病多年，各種藥都試過(guò)了，不僅沒(méi)治好，還越來(lái)越嚴(yán)重。為什么同樣的病，同樣的藥，有些人能治好，而他們卻病情反復(fù)沒(méi)治好呢？整理這些患者的用藥治療經(jīng)過(guò)，發(fā)現(xiàn)存在以下幾個(gè)誤區(qū)，可能也是他們的病情得不到良好控制的原因。

誤區(qū)一：頻繁換藥。有句話叫“心急吃不了熱豆腐”，治療類風(fēng)濕的藥物一般見效比較慢，像甲氨蝶呤、來(lái)氟米特都是慢作用藥物，需要等待一段時(shí)間才起效。起效時(shí)間因人而異，個(gè)別患者甚至需6個(gè)月起效。比如甲氨蝶呤起效一般為1～2月，雷公藤起效長(zhǎng)的需3個(gè)月。有些患者對(duì)此不是很了解，吃了一段時(shí)間病沒(méi)好，就覺(jué)得藥不行，想換別的特效藥試試。如此盲目換藥，不僅起不到治療效果，反而延誤病情，導(dǎo)致病情進(jìn)展越來(lái)越難治。

誤區(qū)二：擅自停藥。用藥一段時(shí)間后，關(guān)節(jié)腫痛消除了，有的患者以為病好了，就擅自停藥或減藥。其實(shí)只是病情剛開始緩解，此時(shí)停藥容易復(fù)發(fā)。關(guān)節(jié)腫脹、變形是看得見的病癥，但是像血沉、CRP（C反應(yīng)蛋白）、抗CCP（環(huán)瓜氨酸肽）抗體這些指標(biāo)卻是肉眼看不到的。當(dāng)你以為腫痛消失，病就好了，其實(shí)那些看不見的炎癥指標(biāo)還處在高位，此時(shí)停藥的后果很嚴(yán)重。治療達(dá)標(biāo)后，藥物停用應(yīng)遵醫(yī)囑，視情況逐步進(jìn)行。鑒于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這種慢性病存在諸多預(yù)后不良情況，不建議完全停用傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥物。

誤區(qū)三：多藥聯(lián)用。有的患者疾病控制不好，給身心造成巨大危害，為了更快見效，同時(shí)看不同的醫(yī)生，擅自聯(lián)用多個(gè)藥物，甚至擅自加大藥量，這樣反而更易導(dǎo)致病情反復(fù)。類風(fēng)濕治療是一個(gè)緩慢過(guò)程，不能說(shuō)不痛了就馬上停藥，更不能相信成分不明的偏方，即便停藥也要根據(jù)恢復(fù)情況遵照醫(yī)囑有計(jì)劃地慢慢減藥，患者的免疫功能也需在減藥過(guò)程中慢慢適應(yīng)。那些控制良好的類風(fēng)濕患者，免疫功能慢慢改善，治好后隨訪多年也基本不再?gòu)?fù)發(fā)。

誤區(qū)四：沒(méi)有定期復(fù)查。復(fù)查或隨訪，在慢性病控制中非常重要，原因在于：一是看看身體對(duì)藥物的反應(yīng)性，疾病進(jìn)展有沒(méi)有得到有效控制，方便后續(xù)調(diào)整用藥，甲氨蝶呤是繼續(xù)維持還是需增加劑量，皮質(zhì)激素也不能長(zhǎng)期吃，要根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否減量或停用；再就是查看下藥物不良反應(yīng)有沒(méi)有損害到人體健康。很多藥物需在肝臟代謝，如果藥物把肝弄壞了，那可是給身體惹了大麻煩。還有就是此類藥物有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的骨髓抑制，復(fù)查可幫助大家早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

用藥前先看說(shuō)明書，是個(gè)好習(xí)慣。曾經(jīng)有位初次被診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女患者，拿到藥后，她就看起了甲氨蝶呤的說(shuō)明書，看完后把自己嚇了一大跳，馬上找醫(yī)生和藥師理論。她有些激動(dòng)，擔(dān)心、懷疑這藥到底能不能吃？是不是醫(yī)生開錯(cuò)了呢？

患者的恐懼并非是莫名的。甲氨蝶呤說(shuō)明書上的適應(yīng)證是白血病、淋巴瘤和各種癌癥，并未提及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。經(jīng)過(guò)醫(yī)生解釋，加上藥師的證實(shí)，患者才明白沒(méi)有開錯(cuò)藥。

原來(lái)，甲氨蝶呤研發(fā)之初確實(shí)是抗腫瘤藥，但隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究深入，醫(yī)學(xué)家們發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤可以抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)過(guò)度增生的淋巴細(xì)胞，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)一年就取得了較好的療效。因此，上世紀(jì)60年代起甲氨蝶呤就有用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的臨床實(shí)踐。

在20世紀(jì)八九十年代，歐美的風(fēng)濕科醫(yī)生主張將甲氨蝶呤作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物。1988年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)甲氨蝶呤用于治療各種類型的風(fēng)濕病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等?！?002年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范》和《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》的推薦意見非常明確地指出，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始可改善病情的傳統(tǒng)合成的抗風(fēng)濕藥物治療，并推薦首選甲氨蝶呤單用。

甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，而四氫葉酸是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要物質(zhì)，甲氨蝶呤通過(guò)抑制它的合成達(dá)到抗風(fēng)濕目的，同時(shí)還具有抗炎作用。

臨床上，甲氨蝶呤適用于治療各類型白血病特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤（尤其是非霍奇金惡性淋巴瘤和蕈樣肉芽腫）、頭頸部癌、卵巢癌、睪丸癌、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和各種軟組織肉瘤，高劑量用于骨肉瘤治療；鞘內(nèi)注射用于預(yù)防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)系統(tǒng)侵犯；口服給藥可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮肌炎、多發(fā)性肉芽腫等自身免疫性疾病。

雖然新型生物制劑不斷涌現(xiàn)，但甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)用藥和一線用藥的地位仍不可撼動(dòng)。對(duì)于嚴(yán)重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，甲氨蝶呤是治療的首選；對(duì)于預(yù)后較差的患者，相對(duì)有效的也是甲氨蝶呤。研究顯示，5年后它的有效率依舊維持在高水平，可達(dá)62 %以上?？傊装钡适欠乐够蜓泳徎颊哧P(guān)節(jié)畸形、降低致殘率的藥物中性價(jià)比最高的。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥治療，甲氨蝶呤是首選，推薦用于單藥治療。那么，治療風(fēng)濕病時(shí)如何使用甲氨蝶呤呢？與市面上多數(shù)藥品的使用方法不同，甲氨蝶呤的用法有很大特異性。用于抗風(fēng)濕時(shí)，為了安全，一定要記住，其給藥間隔是：每周1次！千萬(wàn)不能每日給藥！這非常重要，事關(guān)患者安全。

甲氨蝶呤主要通過(guò)口服、肌內(nèi)注射和皮下注射3個(gè)途徑給藥?？诜装钡实奈粘潭仍陲L(fēng)濕病治療時(shí)隨著給藥劑量不同而變化很大?？诜装钡?，每周7.5毫克劑量比15～20毫克的劑量吸收更好。使用更高劑量時(shí)，生物利用度明顯下降，每周使用超過(guò)25毫克時(shí)，生物利用度可下降1/3。為了使更多藥物吸收入血，發(fā)揮更佳療效及減少不良反應(yīng)，肌肉注射、皮下注射兩個(gè)途徑更佳，但國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有類似制劑用于治療風(fēng)濕疾病。對(duì)于重度關(guān)節(jié)破壞的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，手指靈活度降低，視力、認(rèn)知功能亦受損，口服制劑或是最佳劑型。

由于個(gè)體差異，甲氨蝶呤的不良反應(yīng)難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。對(duì)于中國(guó)人，腎功能正常者每周推薦劑量10～15毫克，2018年《中國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南》指出我國(guó)人群小劑量甲氨蝶呤（每周≤10毫克）的不良反應(yīng)輕、長(zhǎng)期耐受性較好。對(duì)不良反應(yīng)敏感或者老年人，治療時(shí)可從每周7.5毫克開始，根據(jù)耐受情況和病情需要可增加劑量，在治療開始4周后以每周增量2.5毫克逐步達(dá)到理想劑量。當(dāng)然，對(duì)于年輕、體重較大、病情高度活動(dòng)者，每周起始劑量可以直接達(dá)15毫克。

對(duì)不良反應(yīng)較敏感者可嘗試分次給藥，將其每周單次劑量分成2份，間隔12小時(shí)給藥1次，一天內(nèi)完成。這不僅能提高患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受性，還可以提高每次給藥的生物利用度。但這不是常規(guī)推薦給藥方式，須在主治醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

甲氨蝶呤是一種人工合成化合物，也是葉酸結(jié)構(gòu)的類似物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸與二氫葉酸還原酶的結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)可被利用的四氫葉酸含量，從而影響嘌呤和嘧啶代謝，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞的增殖來(lái)達(dá)到抗炎作用。

因此，患者體內(nèi)葉酸的合成和利用不可避免地受到干擾，可引起人體葉酸缺乏，從而引起惡心、腹痛、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，甚至可以出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶的升高、骨髓抑制等問(wèn)題。

有研究顯示，補(bǔ)充葉酸對(duì)預(yù)防和治療甲氨蝶呤引起的胃腸功能紊亂、黏膜炎（口腔潰瘍或胃腸潰瘍）及可能的脫發(fā)有效。也有研究顯示，給予風(fēng)濕病患者葉酸每日1毫克，或者四氫葉酸每周2.5毫克，發(fā)生肝毒性的患者可降至4%，甚至更低。肝毒性是導(dǎo)致甲氨蝶呤治療中斷最常見的原因。補(bǔ)充葉酸，可減少治療中斷的發(fā)生。臨床證實(shí)，合用葉酸不會(huì)明顯降低甲氨蝶呤的療效，且獲益更為明顯，大大降低了因肝功能異常的患者甲氨蝶呤治療中斷率。

盡管有葉酸和四氫葉酸兩種藥物可以用于葉酸的補(bǔ)充。但是，基于費(fèi)用低和方便用藥的原因，推薦使用葉酸每天1毫克（或每周7毫克）者要多于推薦四氫葉酸每周2.5毫克者。

甲氨蝶呤小劑量治療時(shí)，常見不良反應(yīng)有惡心和其他胃腸道紊亂、不適、頭暈、黏膜炎和輕微脫發(fā)。嚴(yán)重但不常見的反應(yīng)有骨髓抑制、肺炎、肝纖維化及肝硬化等。腎功能不全可以導(dǎo)致甲氨蝶呤蓄積并增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。因此治療前、治療頭6個(gè)月每月及此后治療每4～8周應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)、肝功能和血清肌酐檢查。

1%～2%的患者可發(fā)生過(guò)敏性肺炎，因此開始使用甲氨蝶呤前1年以內(nèi)最好有1次胸部X線檢查。如果發(fā)現(xiàn)患者有預(yù)先存在的肺部疾病，應(yīng)重新考慮是否用甲氨蝶呤治療，否則可能給患者帶來(lái)更大危害。此外，每次復(fù)查時(shí)，患者應(yīng)告知有無(wú)咳嗽、勞累后呼吸困難，若有這類問(wèn)題，醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者肺呼吸音進(jìn)行聽診。用藥期間，患者應(yīng)避免飲酒。另外，若出現(xiàn)黃疸或黑尿等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

甲氨蝶呤作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗風(fēng)濕治療的首選用藥，自然有其療效和費(fèi)用等方面的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)單用療效不好，或因進(jìn)展性、預(yù)后不良和難治性等問(wèn)題，需聯(lián)合治療時(shí)，它也是聯(lián)合治療的基本藥物。常見的聯(lián)用方式有：甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶（或羥氯喹、青霉胺、金諾芬、硫唑嘌呤、植物藥制劑中的一種），聯(lián)合用藥時(shí)可適當(dāng)減少每種藥物的劑量。對(duì)甲氨蝶呤不耐受時(shí)，可改用來(lái)氟米特或其他傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥物。聯(lián)合用藥期間，在關(guān)注不良反應(yīng)的同時(shí)，更要重點(diǎn)注意血常規(guī)、肝腎功能、大便隱血等情況，在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)律用藥，定期隨診。