代謝手術與肥胖相關心血管疾病臨床結局的研究進展

曹維杰 包玉倩

肥胖是目前全球面臨的公共衛(wèi)生難題。據2016年非傳染性疾病風險控制協作組織統計，全球男性肥胖率為10.8%，女性為14.9%；預計到2025年，男性肥胖率將達到18%，女性將達到21%[1]?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》[2]顯示，我國成人超重率為34.3%，成人肥胖率為16.4%。肥胖個體常伴隨多種心血管危險因素，包括高血壓、血脂異常和高血糖等，極易發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病。我國2021年心血管健康與疾病報告顯示，我國農村和城市居民因心血管疾病死亡占全因死亡的比例分別為46.74%和44.26%，是我國居民的首位死亡原因，高于腫瘤及其他疾病[3]。因此，肥胖的防治迫在眉睫。肥胖的傳統治療是基于生活方式干預的綜合管理，主要包括控制飲食、運動和藥物治療，但減重的療效在相當程度上取決于肥胖者的自控能力，遠期療效欠佳，體重易于反彈。因而有學者開始嘗試通過外科手術解決肥胖問題，代謝手術應運而生。迄今，代謝手術已在全球廣泛開展，在取得良好減重效果的同時具有顯著的心血管獲益[4-5]。本文就代謝手術與肥胖相關心血管疾病臨床結局的研究進展進行綜述。

1 肥胖增加心血管疾病的發(fā)生風險

肥胖是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素已達成共識。BMI是目前公認的、應用最多的評估全身肥胖的簡易指標。Lyall等[6]利用孟德爾隨機化方法對12萬名英國人群(平均年齡為56.87歲，平均BMI為27.53 kg/m2)進行橫斷面研究，發(fā)現BMI每升高4.83 kg/m2，高血壓的發(fā)生風險增加64%，2型糖尿病的發(fā)生風險增加153%，冠心病的發(fā)生風險增加35%。Framingham心臟研究對5 881名美國人群(平均年齡為55歲，平均BMI為27.2 kg/m2)進行平均14年的隨訪，發(fā)現BMI每增加1.0 kg/m2，男性心力衰竭的發(fā)生風險增加5%，女性增加7%；且相較于BMI正常(18.5～24.9 kg/m2)的人群，超重和肥胖(BMI≥25.0 kg/m2)人群的心力衰竭風險增加了1倍[7]。中國慢性病前瞻性研究項目(China Kadoorie Biobank)對來自10個地區(qū)(5個城市地區(qū)和5個農村地區(qū))的512 891名成年人(平均年齡為51.1歲，平均BMI為23.6 kg/m2)進行平均9年的隨訪，發(fā)現BMI每增加5 kg/m2，缺血性腦卒中和出血性腦卒中的發(fā)生風險分別增加30%和11%[8]。此外，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院顧東風團隊的研究[9]發(fā)現，BMI>25 kg/m2的人群心血管死亡率隨著BMI的增加呈上升趨勢。脂肪在身體的分布部位不同，可引起不同的肥胖外形，有以全身脂肪增多為主的全身性肥胖，也有以腹部脂肪增多為主的向心性肥胖，也稱腹型肥胖。研究[7,9]證實，相較于全身性肥胖，向心性肥胖對代謝及心血管疾病的影響更為顯著[7,9]。通過CT或MRI測定的內臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)是評估向心性肥胖的精確指標，腰圍(waist circumstance)則是評估向心性肥胖的簡易指標。Framingham心臟研究發(fā)現在無心血管疾病的3 001名美國人群(平均年齡為50歲，平均BMI為27.5 kg/m2)中，通過CT測定的VFA與血壓、空腹血糖、TG、高密度脂蛋白水平升高密切相關，并在平均隨訪5年后發(fā)現VFA與心血管疾病的發(fā)生風險增加顯著相關(風險比為1.44，95%CI為1.08～1.92)[7]。顧東風團隊在我國20個城市和農村地區(qū)隨機抽樣調查了15 838名35～74歲的成年人發(fā)現，將受試者根據腰圍三分位數分組，在校正BMI后，男性高分位數組(腰圍>83.1 cm)相較于低分位數組(腰圍<73.7 cm)的高血壓發(fā)生風險增加80%，血脂異常發(fā)生風險增加100%，糖尿病發(fā)生風險增加110%；女性高分位數組(腰圍>80.3 cm)相較于低分位數組(腰圍<71.7cm)分別增加60%、40%和110%[9]。根據以上結果可見，肥胖不僅與心血管危險因素密切相關，而且會增加心血管疾病的發(fā)生風險。

2 代謝手術改善心血管危險因素

代謝手術發(fā)展至今已有50余年的歷史，臨床實踐證明代謝手術是一種安全、有效的減重手段，并具有良好的心血管獲益，如今已被多個學術組織接納并列入糖尿病和肥胖防治指南[10-12]。隨著時間的推移，代謝手術的術式不斷改進，目前，臨床上廣泛應用的是限制攝食與吸收不良結合型的典型代表術式Roux-en-Y胃轉流術(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，以及限制攝食型的典型代表術式腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)。國際肥胖與代謝外科聯盟2016年統計數據顯示，全球代謝手術量超過60萬例，其中LSG占53.6%，RYGB占30.1%[12]。與肥胖的傳統治療方法相比，代謝手術不僅取得了更良好、更持久的減重效果，還能夠改善心血管危險因素[4-5,13]。瑞典肥胖研究(Sweden Obese Study，SOS)是迄今對比手術與傳統方法治療肥胖的效果隨訪時間最長的前瞻性、配對隊列研究，1987-2001年共納入4 047例肥胖患者(男性BMI≥34 kg/m2，女性BMI≥38 kg/m2)，其中2 037例患者采用生活方式干預；2 010例患者采用手術治療，包括胃束帶手術(376例)、垂直束帶胃成形術(1 369例)及胃旁路術(265例)。在平均隨訪20年后，手術組體重減輕18%，明顯優(yōu)于對照組(體重減輕1%)[4]。Schauer等[5]將150例糖尿病患者(平均年齡為49歲，平均BMI為39.3 kg/m2)隨機分為3組，分別采用強化藥物治療、RYGB結合強化藥物治療(RYGB組)和LSG結合強化藥物治療(LSG組)，以糖尿病緩解(HbA1C≤6.0%)為觀察終點。隨訪5年后發(fā)現，強化藥物治療組、RYGB組和LSG組糖尿病緩解率分別為5%、29%和23%，體重減輕率分別為5%、23%和19%。上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院自2011年起應用代謝手術治療肥胖和糖尿病，通過對接受手術治療的患者進行隨訪發(fā)現，RYGB治療后1年代謝綜合征緩解率達66.6%，而傳統內科治療的緩解率僅為9.7%[14]。此外，作為反映早期動脈粥樣硬化的重要指標，頸動脈內膜中層厚度較術前顯著降低，血管彈性程度的評估指標脈搏波傳導速度在術后也下降至正常水平[13]。

3 代謝手術改善肥胖相關心血管疾病臨床結局

我國2019年心血管健康與疾病報告指出，心房顫動是我國居民腦卒中發(fā)生的主要危險因素，心力衰竭的病因主要源自為冠心病[3]。因此，在臨床工作中應重點關注心房顫動和心力衰竭。

3.1 代謝手術與主要心血管不良事件 3項主要不良心血管事件是指非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡[15]。多項研究[4,16-17]結果表明，代謝手術能夠減少主要心血管不良事件的發(fā)生。SOS將死亡作為主要終點、心肌梗死和腦卒中作為次要終點進行平均14.7年的隨訪發(fā)現，接受代謝手術的人群心血管死亡率降低(風險比為0.47，95%CI為0.29～0.76)，心肌梗死和腦卒中的發(fā)生風險分別降低29%和34%[4]。Romeo等[18]針對SOS中607例基線資料中伴有2型糖尿病的患者(平均年齡為50歲，平均BMI為41 kg/m2)進行平均13.3年的隨訪發(fā)現，代謝手術能顯著降低其心肌梗死的發(fā)生風險(風險比為0.56，95%CI為0.34～0.93)；該研究還發(fā)現，在伴有2型糖尿病的患者中，代謝手術并不能降低其腦卒中的發(fā)生風險(風險比為0.73，95%CI為0.41～1.30)，分析其原因可能是由于樣本量較小(手術組262例、對照組345例)所致。Fisher等[16]對5 301例患有2型糖尿病的代謝手術患者(平均年齡為49.5歲，平均BMI為44.7 kg/m2)進行了回顧性分析，其中76%行RYGB，17%行LSG，7%行胃束帶術，根據性別、年齡、BMI、胰島素用量等匹配了14 934名對照組人群(平均年齡為50.2歲，平均BMI為43.8 kg/m2)，發(fā)現5年后手術組腦血管事件(缺血性腦卒中和出血性腦卒中)發(fā)生率與對照組的差異無統計學意義(風險比為0.69，95%CI為0.38～1.25)，可見代謝手術對于糖尿病患者的長期腦血管事件獲益并不顯著。美國克利夫蘭肥胖與代謝研究所的Aminian等[15]對2 287例患有2型糖尿病且接受代謝手術的患者(平均年齡為52.5歲，平均BMI為45.1 kg/m2)進行了研究，其中63%行RYGB，32%行LSG，5%行胃束帶術，匹配了11 435名非手術對照組人群(平均年齡為54.8歲，平均BMI為42.6 kg/m2)，將全因死亡、心肌梗死和缺血性腦卒中作為終點事件，平均隨訪3.9年后發(fā)現接受代謝手術的人群全因死亡率較對照組降低41%，心肌梗死風險降低31%，缺血性腦卒中風險降低33%。上述研究結果表明在肥胖人群中，相較于傳統非手術治療，代謝手術與主要心血管不良事件的發(fā)生風險降低顯著相關。

3.2 代謝手術與心房顫動 心房顫動是目前亟須臨床干預的心律失常之一。我國2016年心房顫動患病率相較于1990年增長184.9%，高于缺血性心臟病(184.1%)和缺血性腦卒中(83.8%)的增長率[18]。Jamaly等[19]對SOS中4 021例竇性心律且無心房顫動病史的肥胖人群平均隨訪了19年，其中包括2 000例手術組和2 021例非手術對照組，以初發(fā)心房顫動為終點事件，觀察到手術組和非手術對照組心房顫動發(fā)生率分別為12.4%(247例)和16.8%(340例)，手術組的心房顫動發(fā)病風險較非手術對照組降低29%。近年，心房顫動的治療除了常規(guī)藥物抗凝以外，心臟射頻消融術的應用越來越多。據我國2019年心血管健康和疾病報告，心房顫動導管消融手術比例逐年增高，2016、2017和2018年心房顫動導管消融占總消融手術的比例分別為23.1%、27.3%和31.9%[2]。然而，有研究[20]發(fā)現，即便在消融術后1年內，心房顫動的復發(fā)率也可高達39.9%，超重(BMI為25～<30 kg/m2)、肥胖(BMI為30～<40 kg/m2)和嚴重肥胖(BMI≥40 kg/m2)人群中心房顫動的復發(fā)率更高，分別為51.3%、57.0%和58.1%。Donnellan等[21]針對51例代謝手術后2年內進行心房顫動射頻消融術的患者(平均年齡為63.4歲，平均BMI為36.7 kg/m2)，根據年齡、性別和心房顫動射頻消融術的時間匹配了非肥胖(平均年齡為63.8歲，平均BMI為25.6 kg/m2)和嚴重肥胖未進行代謝手術(平均年齡為63.4歲，平均BMI為43.0 kg/m2)的心房顫動射頻消融術后患者各102例，以心房顫動復發(fā)時間作為隨訪終點事件，手術組、非肥胖組和嚴重肥胖未進行代謝手術組心房顫動的復發(fā)率分別為20.0%(10例)、24.5%(25例)和55.0%(56例)，表明代謝手術可以顯著降低肥胖人群心房顫動射頻消融術后的復發(fā)率，同時該研究建議嚴重肥胖人群(BMI≥40 kg/m2)在行心房顫動射頻消融術前應優(yōu)先考慮行代謝手術減重，以降低心房顫動復發(fā)的風險，使心房顫動射頻消融的獲益最大化。

3.3 代謝手術與心力衰竭 近年來，隨著冠心病診療技術的不斷進步，冠狀動脈血運重建(包括急診靜脈溶栓、PCI、冠狀動脈旁路移植手術等)的實施使急性心肌梗死早期患者的存活率顯著增高，后期患者發(fā)生心力衰竭的風險也相應增加。據2017年美國心臟協會報告，在超過45歲的急性心肌梗死人群中，冠狀動脈血運重建后5年內，分別有16%的男性和22%的女性發(fā)生心力衰竭[22]。Sundstr?m等[23]針對先前無心力衰竭的肥胖患者(平均年齡為41歲，平均BMI為41.4 kg/m2)分別行RYGB(25 804例)和采用生活方式干預(13 701例)，比較兩組人群心力衰竭的發(fā)病情況，經過平均4.1年的隨訪發(fā)現，手術組的心力衰竭發(fā)病率顯著低于對照組(風險比為0.54，95%CI為0.60～0.97)，同時觀察到無論以何種方式減重，1年內體重減輕10 kg以上的人群心力衰竭風險顯著降低(風險比為0.77，95%CI為0.36～0.92)，提示減重與心力衰竭風險降低之間存在關聯。Vest等[24]針對接受代謝手術前已有左心室收縮功能不全(左心室射血分數≤50%)的肥胖人群，根據年齡、性別、BMI等匹配了左心室功能正常的肥胖人群，發(fā)現兩組間代謝手術(包括RYGB、LSG和胃束帶術)治療后并發(fā)癥發(fā)生率及術后1年內死亡率的差異并無統計學意義，因此認為在有豐富經驗的代謝手術中心，肥胖合并左心室收縮功能不全的患者可以接受代謝手術。代謝手術不僅能夠降低心力衰竭的發(fā)生風險，對于已經發(fā)生心力衰竭的患者也有獲益。一項關于收縮性心力衰竭患者的回顧性研究[25]顯示，RYGB治療后1年患者的左心室射血分數從平均22%提高至35%，NYHA心功能分級從平均2.9降至2.3，因心力衰竭再次住院率顯著低于對照組(0.4%比2.5%)。

由以上研究結果可見，與肥胖的傳統治療相比，代謝手術在降低心血管疾病的發(fā)生風險及改善預后方面更具優(yōu)勢。

4 代謝手術降低心血管疾病發(fā)生風險的可能機制

研究發(fā)現，代謝手術后心血管疾病發(fā)生風險降低主要歸因于代謝手術后的體重降低。LOOK AHEAD研究[26]通過長期強化生活方式干預2型糖尿病患者同樣達到了長期且穩(wěn)定的減重效果(1年內平均減重8.6%，研究終止時平均減重6.0%)， 但是經過平均9.6年的隨訪，未觀察到強化生活方式干預可以降低心血管事件的發(fā)生風險，研究者認為可能是由于體重降低幅度不夠所致。然而，SOS未發(fā)現體重降低幅度與主要心血管不良事件發(fā)生有關[4]。代謝手術降低心血管疾病發(fā)生風險的機制可能與術后胃腸道激素、炎癥介質和脂肪因子等變化相關。代謝手術后葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽1水平增高，可以提高胰島素敏感性，改善胰島β細胞的分泌功能[27]。代謝手術后血液循環(huán)中的膽汁酸水平升高，可通過法尼醇X受體介導的信號通路調節(jié)糖脂代謝[28]。代謝手術后CRP、纖溶酶原激活物-1等炎癥指標水平顯著降低，從而減輕氧化應激和炎癥反應，動脈粥樣硬化得以改善[28]。瘦素、抵抗素等脂肪因子具有促進動脈粥樣硬化形成的作用[29]，代謝手術可以明顯降低瘦素、抵抗素水平[13]。同為脂肪因子的脂聯素卻有著抗炎和保護血管的作用[29]，SOS發(fā)現代謝手術后2年脂聯素水平顯著升高，但是手術組脂聯素水平的升高與心肌梗死及腦卒中發(fā)生無關[4,17]。也有研究[29]發(fā)現，血管內皮的細胞黏附分子(如E-選擇素、P-選擇素、細胞間黏附因子-1)的水平在代謝手術后明顯降低，從而減輕血管內皮損傷。上述研究結果表明，代謝手術除了減輕體重、改善糖脂代謝以降低心血管疾病發(fā)生風險外，還可通過減輕炎癥反應和氧化應激、調節(jié)脂肪因子和減輕血管內皮損傷來改善動脈粥樣硬化。

綜上所述，肥胖是心血管事件的高危因素。現有證據表明代謝手術不僅可以長期有效減重及顯著改善高血糖、高血壓和血脂異常等肥胖相關代謝紊亂，而且能減少主要心血管不良事件、心房顫動和心力衰竭等心血管疾病不良結局的發(fā)生。然而，代謝手術作為一種有創(chuàng)干預，必然會存在一定的安全性風險。因此，尚需進一步關注代謝手術的長期有效性和安全性，在兩者之間找到最佳平衡點。