中醫(yī)藥在骨重建中的作用研究進(jìn)展*

孫士祥，馮其金，趙玲娟，陳文輝，馮鞏

1 天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 300100

2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 天津 300100

骨重建也就是骨的重修，以新骨替代舊骨，舊去新生的過(guò)程。是骨隨著生物學(xué)環(huán)境的變化而改變本身的形態(tài)和密度的行為[1]。原理與達(dá)爾文的“進(jìn)化論”相符合，用進(jìn)廢退，因適應(yīng)環(huán)境而做出改變，比如宇航員在長(zhǎng)年累月的宇宙太空失重狀態(tài)下造成的骨質(zhì)疏松。骨重建的過(guò)程和一對(duì)相反相成的細(xì)胞是分不開(kāi)關(guān)系的，那就是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)“拆卸舊骨”，而成骨細(xì)胞則擔(dān)任著“重建新骨”的工作，骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化依賴OB的引導(dǎo)作用，骨基質(zhì)的降解、吸收則要靠OC在發(fā)揮主導(dǎo)作用[2]。在健康的人體骨骼結(jié)構(gòu)中，二者始終保持著良性的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。而隨著年齡的增長(zhǎng)，成骨細(xì)胞活性下降，破骨細(xì)胞活性相對(duì)上升，動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)被打破，骨代謝狀態(tài)降低[3]，骨吸收逐漸超過(guò)骨生成，正常骨量難以維持，造成骨量流失，對(duì)人體健康產(chǎn)生一系列不良影響，引發(fā)相關(guān)疾病。為了了解骨重建的微觀機(jī)制，以及從中醫(yī)學(xué)角度，觀察研究中醫(yī)藥對(duì)骨重建進(jìn)程的影響，本文對(duì)中醫(yī)理論與骨重建的內(nèi)在聯(lián)系、中藥與中藥方劑對(duì)骨重建的影響分析總結(jié)、歸納整理，以期能對(duì)骨重建過(guò)程中的影響因素與疾病臨床診療提供新的思路與參考。

骨重建與中醫(yī)理論的關(guān)系

1 骨重建與陰陽(yáng)屬性

中醫(yī)學(xué)中將人體中的物質(zhì)和功能劃分為陰陽(yáng)兩種屬性，其中擁有溫煦、推動(dòng)、興奮等作用的為陽(yáng)，與之相對(duì)，有凝聚、滋潤(rùn)、抑制等作用的為陰。袁麗麗等[4]的研究提出，在骨重建的動(dòng)態(tài)過(guò)程中，將成骨細(xì)胞視為陰，破骨細(xì)胞視為陽(yáng)。二者在功能作用上相反相成，共同維持骨量平衡，達(dá)到“消長(zhǎng)平衡”的效果。

2 骨重建與陰陽(yáng)平衡

二者功能上相對(duì)應(yīng)，成骨細(xì)胞主導(dǎo)骨生成屬陰主靜，破骨細(xì)胞主導(dǎo)骨吸收屬陽(yáng)主動(dòng)?！皠?dòng)靜結(jié)合”在歸屬于中醫(yī)學(xué)“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”的范疇[5]。在骨代謝的過(guò)程中，成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)應(yīng)力感受與效果表達(dá)，可接受外界應(yīng)力刺激，合適的刺激可提高成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖與分化。趙文滔等[6]研究提出，應(yīng)力刺激作用于成骨細(xì)胞所發(fā)生效應(yīng)的表現(xiàn)和中醫(yī)學(xué)的“動(dòng)靜結(jié)合”理論契合?！皠?dòng)”在于活動(dòng)，“靜”在于固定，在臨床治療中，動(dòng)靜結(jié)合的方式有利于合適的應(yīng)力作用于骨折斷端，促進(jìn)骨折愈合。

中藥提取物對(duì)骨重建的影響

1 淫羊藿

姜文濤等[7]認(rèn)為淫羊藿苷能通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞BMP-2蛋白的表達(dá)，激活BMP-2/Smads信號(hào)通路[8]，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化，但濃度必須控制在合理范圍。李剛等[9]的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，淫羊藿苷能通過(guò)影響骨代謝信號(hào)通路直接和間接多方面調(diào)節(jié)骨代謝，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，刺激其增殖分化，降低破骨細(xì)胞活性，抑制其增殖分化。姜濤等[10]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能通過(guò)自噬促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。唐秀鳳等[11]將淫羊藿與女貞子配伍干預(yù)骨質(zhì)疏松大鼠發(fā)現(xiàn)，該配伍能促進(jìn)骨形成，降低骨吸收，對(duì)骨重建起到平衡作用。李永賢等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的淫羊藿苷干預(yù)骨質(zhì)疏松骨折大鼠可以使骨小梁的數(shù)量與體積增加，骨密度提升，表明淫羊藿苷能夠抑制骨吸收，促進(jìn)骨折愈合。

2 補(bǔ)骨脂

章文娟等[13]研究認(rèn)為補(bǔ)骨脂素能抑制破骨細(xì)胞形成、分化和溶骨活性。陳露華等[14]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素能提高骨鈣素和P1NP兩個(gè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的水平，提高骨密度。劉小鈺等[15]認(rèn)為其機(jī)制是由于補(bǔ)骨脂活性成分可刺激成骨相關(guān)因子的表達(dá)，以促進(jìn)成骨分化，或者上調(diào) OPG 的表達(dá)，以降低破骨細(xì)胞的活性，抑制其增殖分化。王緒平等[16]的試驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)骨脂二氫黃酮能提升高糖誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)其增殖。李嘯群等[17]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究首次報(bào)道補(bǔ)骨脂異黃酮能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路以影響調(diào)控破骨細(xì)胞分化。葉志偉等[18]研究認(rèn)為補(bǔ)骨脂素可以在不影響細(xì)胞正常生長(zhǎng)的情況下，通過(guò)激活BMP信號(hào)有效促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。此外，鄒澤良等[19]還發(fā)現(xiàn)，杜仲和補(bǔ)骨脂皆能對(duì)成骨細(xì)胞的增殖分化起推動(dòng)作用，若兩種藥物結(jié)合應(yīng)用還能產(chǎn)生協(xié)同效果。

3 骨碎補(bǔ)

黃敏玲等[20]的研究通過(guò)影響資料和免疫資料證明Notch通路被抑制時(shí)，血管和骨的生成也受到消極影響，并且骨碎補(bǔ)總黃酮能有效激活該通路。Cui Jing等[21]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Notch通路可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化。郭松[22]發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮在脛骨牽張成骨的總過(guò)程中均能有效促進(jìn)骨生成。張峻瑋等[23]認(rèn)為骨碎補(bǔ)抑制破骨細(xì)胞的機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞OPG、RANKL的表達(dá)，激活OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路來(lái)完成的。許金松等[24]認(rèn)為骨碎補(bǔ)能抑制破骨細(xì)胞的分化，其機(jī)制是通過(guò)活化T細(xì)胞核因子1信號(hào)通路完成，骨碎補(bǔ)含藥血清濃度對(duì)該抑制作用有十分密切的影響。此外，尹文哲等[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在失重條件下，能夠?qū)怪亓Ω淖儗?duì)成骨細(xì)胞增殖的消極影響，依舊能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。孟春力等[26]認(rèn)為骨碎補(bǔ)提取物能夠?qū)Τ晒羌?xì)胞增殖與活性起積極作用，并且能加速細(xì)胞周期。

4 葛根

方志輝等[27]通過(guò)研究大鼠成骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，葛根素能增強(qiáng)骨質(zhì)疏松大鼠成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖、分化和礦化。于冬冬等[28]發(fā)現(xiàn)葛根素能抑制破骨細(xì)胞的分化成熟，機(jī)制是通過(guò)NF-кB信號(hào)通路完成。馬旭輝等[29]發(fā)現(xiàn)葛根素可抑制下頜骨骨髓源巨噬細(xì)胞破骨分化及相關(guān)基因表達(dá)。路立花等[30]認(rèn)為葛根素能通過(guò)上調(diào)BMP-2表達(dá)推動(dòng)成骨細(xì)胞增殖分化，對(duì)生物礦化的積極推動(dòng)作用則是通過(guò)活化堿性磷酸酶活性完成，但是該增值和礦化作用具有雙向作用，當(dāng)葛根素濃度高時(shí)，反而會(huì)抑制成骨細(xì)胞增殖。羅智等[31]發(fā)現(xiàn)葛根素不但能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，還能加速活化Wnt/β-catenin通路的進(jìn)程，并由通過(guò)該通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。于冬冬等[32]發(fā)現(xiàn)葛根素能通過(guò)p38MAPK通路抑制成骨細(xì)胞凋亡。

5 蛇床子

鄭蘇陽(yáng)等[33]研究察蛇床子素/殼聚糖衍生物膠束能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，且效果較蛇床子素更優(yōu)。王禮寧等[34]的研究認(rèn)為蛇床子素抑制破骨細(xì)胞的分化的機(jī)制是通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，間接下調(diào)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)完成的。

6 女貞子

雷麗娟等[35]認(rèn)為女貞子提取物可提升成骨細(xì)胞中的堿性磷酸酶活性，抑制破骨細(xì)胞分化，影響調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖過(guò)程及破骨細(xì)胞的骨吸收過(guò)程，中、低劑量可增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，推動(dòng)增殖進(jìn)程，若劑量過(guò)高則會(huì)抑制成骨細(xì)胞活性及增殖。戰(zhàn)美等認(rèn)為[36]其能促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化的機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)Wnt通路的激活實(shí)現(xiàn)的。

7 杜仲

胡倩影等[37]的實(shí)驗(yàn)表明杜仲含有的松脂素二葡萄糖苷及其苷元松脂素均可提升成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)增殖與分化。鄒澤良等[38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)杜仲與補(bǔ)骨脂均能增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，且兩藥配合使用有協(xié)同效果。此外，還有其他諸多重要提取物對(duì)骨重建的研究。郭東貴等[39]認(rèn)為桑白皮提取物能夠抑制破骨細(xì)胞的形成，加快成骨細(xì)胞增殖，能幫助破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞維持平衡，在這個(gè)過(guò)程中，桑白皮中含的黃酮類化合物起重要作用。魏永忠等[40]認(rèn)為薏苡仁油能抑制破骨細(xì)胞活性。黃佳純等[41]認(rèn)為山茱萸新苷Ⅰ可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化。柳嘉偉等[42]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg2可通過(guò)激活破骨細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)抑制破骨細(xì)胞活性。馮薇等[43]發(fā)現(xiàn)淡豆豉中的異黃酮類化合物濃度在合適的范圍內(nèi)能促成骨細(xì)胞增殖，一旦超過(guò)合適濃度會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性。張爽等[44]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷A在一定濃度范圍內(nèi)時(shí)，其濃度與小鼠胚胎成骨細(xì)胞的增殖呈正相關(guān)，促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞株增殖，但超出固定范圍，該作用便不再隨濃度增長(zhǎng)而提升。

中藥方劑對(duì)骨重建的影響

周亞娜等[45]基于“從痰論治骨質(zhì)疏松”，研究補(bǔ)腎化痰方治療骨質(zhì)疏松大鼠的效果發(fā)現(xiàn)，該方能夠調(diào)控 OPG/RANKL/RANK 和 BMP2/Smad RUNX2信 號(hào)通路，對(duì)維持骨量平衡有重要作用。于冬冬等[46]認(rèn)為鹿角膠丸能加快破骨細(xì)胞凋亡速度，其機(jī)制是通過(guò)PI3K/AKT通路完成的。唐彬彬等[47]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)骨飲含藥血清可明顯降低破骨細(xì)胞活性，減緩破骨細(xì)胞外泌體對(duì)成骨細(xì)胞的抑制效果。楊依然等[48]認(rèn)為強(qiáng)骨飲能提高成骨細(xì)胞的活性，增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化和礦化作用。高宗強(qiáng)等[49]發(fā)現(xiàn)續(xù)骨補(bǔ)腎方可增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖，且低劑量可達(dá)到最優(yōu)效果。殷玉琨等[50]研究發(fā)現(xiàn)益腎骨康方能促進(jìn)小鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞成骨分化與礦化，能促進(jìn)小鼠的骨生成。章建華等[51]的研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的腎陽(yáng)虛證型下右歸丸含藥血清促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)與右歸丸的功效主治契合。李強(qiáng)等[52]研究發(fā)現(xiàn)骨康方含藥血清能增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化，且促進(jìn)作用與提取液的濃度呈正相關(guān)。張佩等[53]認(rèn)為新傷續(xù)斷湯能促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞活性，其中所含藥骨碎補(bǔ)起著重要的作用。劉振濤等[54]的研究認(rèn)為二至丸能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，并且對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療有積極作用。鮑榮華等[55]的研究認(rèn)為，補(bǔ)腎健脾中藥復(fù)方能下調(diào)Bcl-2家族蛋白，能對(duì)成骨細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制，減少骨量流失，維持骨平衡，有利于骨代謝健康進(jìn)行。孫貴才等[56]的研究以不同濃度的骨樂(lè)沖劑含藥血清培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)中、高濃度骨樂(lè)沖劑的血清能明顯推動(dòng)成骨細(xì)胞的增殖進(jìn)程，增強(qiáng)堿性磷酸酶活性。

結(jié)語(yǔ)與展望

腎為人體先天之根本，藏精氣于內(nèi)，主骨生髓，對(duì)骨骼、骨髓的生長(zhǎng)發(fā)育起至關(guān)重要的作用，腎中精氣充盈，骨髓得以生化不息，骨骼得以滋養(yǎng)，才能筋強(qiáng)骨健有力。此外還對(duì)腦髓和脊髓的生長(zhǎng)發(fā)育有積極的作用。目前以中醫(yī)學(xué)角度探究骨重建的研究中，主要從中醫(yī)陰陽(yáng)理論、中藥提取物以及中藥復(fù)方出發(fā)，其中又以中藥提取物為主。但是無(wú)論從中醫(yī)理論、中藥提取物還是中藥復(fù)方，大部分都圍繞“腎主骨”展開(kāi)。姜朝陽(yáng)等[57]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥和方劑的有效成分均能通過(guò)調(diào)控基因和細(xì)胞分子表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨重建進(jìn)程，改善骨骼微環(huán)境，且都和Wnt介導(dǎo)的信號(hào)通路有重要關(guān)系。骨重建的相關(guān)治療來(lái)講，治療原則以補(bǔ)腎強(qiáng)骨為要。古今皆是由腎入手，但同樣是補(bǔ)腎強(qiáng)骨，卻又有所不同，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和細(xì)胞學(xué)的進(jìn)步，我們可以通過(guò)微觀表現(xiàn)，進(jìn)一步剖析骨重建的發(fā)生機(jī)制，以及相關(guān)疾病治療方法的療效，將治療結(jié)果精確量化，指標(biāo)確切有所參考。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相反相成，協(xié)力共進(jìn)在骨骼的發(fā)育和成長(zhǎng)過(guò)程中提供無(wú)限動(dòng)力。這為微觀中醫(yī)理論的發(fā)展提供了新的思路和方向，將中醫(yī)陰陽(yáng)理論融入到現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)體系中。根據(jù)目前研究可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)于骨重建有顯著的影響。隨著基因?qū)W的發(fā)展和提取技術(shù)的進(jìn)步，期待以中醫(yī)學(xué)角度解讀，應(yīng)對(duì)骨重建相關(guān)疾病有更長(zhǎng)足的進(jìn)步。