銀屑病基因-環(huán)境、基因-基因交互作用研究進(jìn)展

沈長(zhǎng)兵 尹先勇 楊森 張學(xué)軍

銀屑病基因-環(huán)境、基因-基因交互作用研究進(jìn)展

沈長(zhǎng)兵 尹先勇 楊森 張學(xué)軍

目前認(rèn)為銀屑病主要由環(huán)境因素和遺傳因素等共同作用所致。環(huán)境因素如吸煙、飲酒、外傷等可誘發(fā)或加重銀屑病病情［1］。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PSORS1-9、HLA-Cw*0602、IL12B、IL23R、ERAP1等位點(diǎn)或基因與銀屑病的易感性相關(guān)聯(lián)［2］。近年來(lái)，研究者利用多種方法開展銀屑病基因-環(huán)境、基因-基因交互作用方面的研究，闡明其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用，取得了進(jìn)展。

一、概念及分析方法

（一）概念：在遺傳流行病學(xué)研究中，基因-環(huán)境交互作用是指不同基因型的人群中某種環(huán)境暴露對(duì)疾病的效應(yīng)不同，或者是不同環(huán)境暴露下的人群中某種基因型的效應(yīng)不同?；?基因交互作用在生物學(xué)意義上是指?jìng)€(gè)體的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和生化通路中活性分子之間物質(zhì)的相互作用，某個(gè)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬艿狡渌虻挠绊?；而統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的基因-基因交互作用則是在群體中表現(xiàn)出的多位點(diǎn)基因型與表型變異之間關(guān)系的數(shù)學(xué)模型的概括［3］。

（二）分析方法：常用的分析方法有以下幾種［4］：①叉生分析法：主要采用2×4叉生表分析單個(gè)基因和單個(gè)環(huán)境因素的交互作用。適用于病例對(duì)照研究、單純病例研究、不完全病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究；②Logistic回歸模型：是最常用的參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法，以存在相乘交互作用為基礎(chǔ)，通過(guò)相乘項(xiàng)回歸系數(shù)的估計(jì)來(lái)判斷交互作用是否有意義及其作用大小。適用于病例對(duì)照研究、橫斷面研究、封閉隊(duì)列研究和臨床研究；③多因子降維法（multifactor dimensionality reduction,MDR）：是一種非參數(shù)、無(wú)遺傳模型的方法，將多位點(diǎn)基因型之間的基因-基因或基因-環(huán)境交互作用轉(zhuǎn)換成一個(gè)具有兩水平（即高危、低危）的新變量，從而將高維的結(jié)構(gòu)降低到一維，避免Logistic回歸分析等方法在分析交互作用中出現(xiàn)的“維度困擾”現(xiàn)象，使高階交互作用的分析更易實(shí)現(xiàn)。適用于平衡的病例對(duì)照研究和不一致同胞對(duì)研究；④其他：全交互作用模型（full interaction model,FIM）、貝葉斯上位效應(yīng)關(guān)聯(lián)圖譜（Bayesian epistasis association mapping,BEAM）、分類和回歸樹等也是研究中常用的分析方法。

二、銀屑病環(huán)境因素與基因間的交互作用

銀屑病是一種受環(huán)境因素影響的遺傳性皮膚病。環(huán)境因素諸如吸煙、飲酒、肥胖等可以誘發(fā)銀屑病或加重銀屑病患者的病情［1］。

（一）環(huán)境因素與HLA等位基因交互作用：

1.吸煙和飲酒：是誘發(fā)銀屑病的主要危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究表明，吸煙和飲酒與銀屑病的HLA等位基因或位點(diǎn)之間存在交互作用［5-8］。Zheng 等［7］研究顯示，吸煙/飲酒、攜帶HLA-DQA1*0201等位基因人群患銀屑病的危險(xiǎn)度遠(yuǎn)大于吸煙/飲酒、不攜帶該等位基因人群，表明該等位基因與吸煙/飲酒對(duì)銀屑病的發(fā)病具有協(xié)同作用，增加銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，該研究還表明，在攜帶該等位基因的患者中，吸煙/飲酒時(shí)間越長(zhǎng)，患銀屑病的危險(xiǎn)性越高。在中國(guó)漢族人群中，HLA-Cw6和HLA-A26分別與吸煙和飲酒之間存在聯(lián)合作用，增加吸煙和飲酒誘發(fā)銀屑病的易患性［5-6］。Yin 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，TNIP/ANXA6與飲酒、CSMD1與吸煙存在顯著的交互作用，兩個(gè)交互作用均增加銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.飲食：進(jìn)食魚蝦是銀屑病發(fā)病的環(huán)境誘因之一［6,9］。高敏等［6］證實(shí)食魚蝦經(jīng)歷和HLA-A26等位基因均為銀屑病發(fā)病的易感因素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兩因素交互作用顯著，該等位基因可能會(huì)增加食魚蝦經(jīng)歷誘發(fā)銀屑病的易患性。研究還發(fā)現(xiàn)，HLA-DQA1*0501等位基因與食魚蝦經(jīng)歷的交互作用增加I型銀屑?。òl(fā)病年齡＜40周歲）發(fā)病的危險(xiǎn)性［9］。

3.手術(shù)、接種疫苗和藥物：魏生才等［9］發(fā)現(xiàn)，銀屑病HLA-DQA*0201等位基因和HLA-DQA1*0501等位基因分別與手術(shù)和接種疫苗呈正向交互作用，提示這2個(gè)等位基因分別增加手術(shù)和接種疫苗誘發(fā)銀屑病的危險(xiǎn)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DQA1*0501等位基因主要增加接種疫苗誘發(fā)I型銀屑病的危險(xiǎn)性。遺傳學(xué)研究表明，單點(diǎn)HLADQA1*0501等位基因可能具有阻止?jié)h族人發(fā)生I型銀屑病的作用，但當(dāng)HLA-DQA1*0501等位基因與環(huán)境因素如接種疫苗同時(shí)作用時(shí)，將增加I型銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，該研究還證實(shí)HLA-DQA1*0501等位基因與藥物存在協(xié)同作用，增加藥物誘發(fā)銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)性。

4.潮濕環(huán)境和應(yīng)急事件：HLA-DQA1*0104等位基因和HLA-A26等位基因均與受潮環(huán)境存在協(xié)同作用，均增加I型銀屑病的易患性［6,9］。Jin 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Cw6 與應(yīng)急事件在中國(guó)漢族尋常性銀屑病發(fā)病過(guò)程中產(chǎn)生聯(lián)合作用，增加銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

（二）環(huán)境因素與非HLA等位基因交互作用：

1.超重和肥胖：是銀屑病的環(huán)境誘因之一［10］，研究表明，體質(zhì)指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）與銀屑病易感基因間存在交互作用［10-11］。基于歐洲人群銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）， 發(fā)現(xiàn)BMI與IL12B（rs3212227）、BMI 與 IL23R （rs7530511）、WHR 與 IL12B（rs3212227）三組交互作用與銀屑病的發(fā)病顯著相關(guān)聯(lián)［11］。Jin等［10］通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，BMI和WHR分別與HLACw6等位基因存在交互作用，增加尋常性銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)改變肥胖癥狀，可以調(diào)節(jié)危險(xiǎn)基因?qū)︺y屑病的易感性，有助于預(yù)防銀屑病的發(fā)生和發(fā)展。

2.紫外線照射：GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）在正常皮膚的表達(dá)水平是銀屑病皮損的5倍，當(dāng)用窄譜紫外線對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療時(shí)，表皮GATA3的表達(dá)水平增高，加速角質(zhì)形成細(xì)胞的形成、增殖和分化，從而治療銀屑?。?2］。

三、銀屑病基因與基因間的交互作用

GWAS等方法發(fā)現(xiàn)多個(gè)銀屑病的易感基因或位點(diǎn)。單個(gè)易感基因或位點(diǎn)對(duì)銀屑病發(fā)病的作用是微效的，銀屑病的發(fā)病是由多個(gè)基因或位點(diǎn)的微效作用總和、基因-基因（環(huán)境）交互作用及環(huán)境因素等多因素共同作用所引起［13］。

（一）銀屑病易感區(qū)域/位點(diǎn)之間的交互作用：多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病連鎖區(qū)域PSORS1-9之間存在交互作用［14-15］。Vasilopoulos 等［15］研究分別位于 PSORS1（HLA-C）、PSORS4（CSTA）和 PSORS5（DS12346）位點(diǎn)的銀屑病易感位點(diǎn)/基因之間的交互作用，通過(guò)銀屑病家系分析顯示，HLA-Cw6+、攜帶CSTA和D1S2346等位基因發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是HLA-Cw6+、非攜帶CSTA和D1S2346等位基因的105倍，證明銀屑病的3個(gè)易感位點(diǎn)間存在正向交互作用。

（二）HLA等位基因與其他易感基因間的交互作用：

1.干擾素調(diào)節(jié)因子 5（IRF5）、CSTA 和 ERAP1：目前尚無(wú)證據(jù)表明IRF5參與銀屑病炎癥性過(guò)程，但研究顯示，IRF5與MHC-I區(qū)域基因存在交互作用，IRF5可能通過(guò)IFN間接調(diào)節(jié)MHC-I類分子在銀屑病中的表達(dá)，從而影響銀屑病的發(fā)病進(jìn)程［16］。Vasilopoulos等［17］通過(guò)傳遞不平衡檢驗(yàn)（TDT）方法分析CSTA基因TCC單倍型與HLA-Cw6之間的交互作用，發(fā)現(xiàn)該單倍型僅與攜帶HLA-Cw6等位基因的銀屑病個(gè)體相關(guān)聯(lián)，兩者之間的交互作用增加銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)。HLACw6與HLA-B57均為銀屑病的易感基因，當(dāng)兩者聯(lián)合作用時(shí)，銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較單個(gè)易感基因作用時(shí)更高，表明HLACw6與HLA-B57兩者的協(xié)同作用可增加銀屑病的易患性［5］。Strange等［18］通過(guò)分析銀屑病GWAS數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HLACw*0602等位基因與rs27524所標(biāo)記的ERAP1間的交互作用模型最為顯著，基因ERAP1變異僅影響攜帶HLA-C等位基因攜帶者個(gè)體的易感性。然而Lysell等［19］在瑞典人群中研究認(rèn)為，ERAP1僅與發(fā)病年齡在10～20歲之間的銀屑病患者存在關(guān)聯(lián)性，與HLA-Cw*0602之間不存在交互作用，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中獨(dú)立產(chǎn)生作用。

2.MHC、LCE 和 IL12B：GWAS證實(shí) MHC、LCE 和 IL12B等為銀屑病的易感基因［20-21］。Zheng 等［22］分析 MHC、LCE 和IL12B之間的交互作用對(duì)銀屑病發(fā)病影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHC和LCE、MHC和IL12B的交互作用在初篩階段和驗(yàn)證階段均顯著，但未觀察到LCE和IL12B之間的交互作用，也未觀察到MHC、LCE和IL12B三者間的交互作用。通過(guò)聯(lián)合效應(yīng)分析，提示MHC是銀屑病發(fā)病易感基因中的主效基因，LCE和IL12B是微效基因，表明多個(gè)基間的交互作用共同影響著銀屑病的發(fā)病。

3.LCE3C-LCE3B 缺失（LCE3C-LCE3B-del）：研究發(fā)現(xiàn)，LCE3C-LCE3B-del為西班牙、荷蘭、意大利、德國(guó)和美國(guó)人群銀屑病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其中在荷蘭人群中LCE3C-LCE3B-del與HLA-Cw6等位基因的交互作用對(duì)銀屑病的發(fā)病影響呈相乘效應(yīng)，增加銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［23-24］。多個(gè)人群的薈萃分析證實(shí)，荷蘭人群和美國(guó)密西根人群中存在LCE3C-LCE3B-del與 HLA-Cw6 間的交互作用［25］。LCE3C-LCE3B-del與HLA-Cw6之間的交互作用在不同人群中存在差異性，在中國(guó)人群和突尼斯人群中LCE3C-LCE3B-del與HLA-Cw6不存在交互作用［26-28］。這種差異性可能是因?yàn)镠LA-Cw6等位基因在銀屑病發(fā)病過(guò)程中產(chǎn)生的作用遠(yuǎn)大于LCE3C-LCE3B-del，以及受人群差異、不同的遺傳背景和不同的環(huán)境暴露等因素的影響所致。

（三）IL23/Th17信號(hào)通路相關(guān)基因交互作用：IL23/Th17信號(hào)通路存在多個(gè)與銀屑病易感性相關(guān)的基因，如IL23R、IL12B和TRAF3IP2等已被證實(shí)為銀屑病的易感基因［20-21］。研究者利用MDR和Logistic回歸模型等方法分析IL23/Th17信號(hào)通路相關(guān)基因的交互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1個(gè)三維基因交互作用 （IL21、CCR4和TNF3）、3個(gè)二維基 因交互作用（IL12RB1和CCR4、IL22和CCR4、IL12RB1和 IL6）與銀屑病發(fā)病相關(guān)［29］。這些基因間的交互作用可能會(huì)抑制或破壞免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥過(guò)程，從而促使銀屑病的發(fā)病。

四、結(jié)語(yǔ)

基因-環(huán)境、基因-基因交互作用在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，開展該方面的研究可以進(jìn)一步探明銀屑病的發(fā)病機(jī)制。但目前有限的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法限制了對(duì)遺傳數(shù)據(jù)與環(huán)境數(shù)據(jù)之間相互作用的系統(tǒng)化處理。更為重要的是，需從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的交互作用出發(fā)，進(jìn)一步揭示交互作用的生物學(xué)意義，從而研究銀屑病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，為銀屑病的病情控制以及治療和預(yù)后提供理論依據(jù)。

[1]Chandran V,Raychaudhuri SP.Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis[J].J Autoimmun,2010,34（3）；J314-321.

[2]Chandran V.The genetics of psoriasis and psoriatic arthritis[J].Clin Rev Allergy Immunol,2013,44（2）；149-156.

[3]Dempfle A,Scherag A,Hein R,et al.Gene-environment interactions for complex traits；definitions,methodological requirements and challenges[J].Eur J Hum Genet,2008,16（10）；1164-1172.

[4]袁芳,劉盼盼,徐進(jìn),等.基因-基因環(huán)境交互作用分析方法的比較[J].寧波大學(xué)學(xué)報(bào)理工版,2012,25（4）；115-119.

[5]Jin Y,Yang S,Zhang F,et al.Combined effects of HLA-Cw6 and cigarette smoking in psoriasis vulgaris；A hospital-based casecontrol study in China[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23（2）；132-137.

[6]高敏,張學(xué)軍,魏生才,等.等位基因與銀屑病環(huán)境危險(xiǎn)因素的交互作用[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2003,19（1）；22-24.

[7]Zheng GY,Wei SC,Shi TL,et al.Association between alcohol,smoking and HLA-DQA1*0201 genotype in psoriasis[J].Acta Biochim Biophys Sin,2004,36（9）；597-602.

[8]Yin XY,Cheng H,Wang WJ,et al.TNIP1ANXA6 and CSMD1 variants interacting with cigarette smoking,alcohol intake affect risk of psoriasis[J].J Dermatol Sci,2013,70（2）；94-98.

[9]魏生才,高敏,張學(xué)軍,等.銀屑病患者的環(huán)境因素與HLADQA1等位基因關(guān)聯(lián)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2002,23（6）；445-446.

[10]Jin Y,Zhang F,Yang S,et al.Combined effects of HLA-Cw6,body mass index and waist-hip ratio on psoriasis vulgaris in Chinese Han population[J].J Dermatol Sci,2008,52（2）；123-129.

[11]Li WQ,Han JL,Zhang MF,et al.Interactions between adiposity and genetic polymorphisms on the risk of psoriasis[J].Br J Dermatol,2013,168（3）；639-642.

[12]E Rácz,D Kurek,M Kant,et al.GATA3 expression is decreased in psoriasis and during epidermal regeneration；induction by narrow-band UVB and IL-4[J].PloS one,2011,6（5）；e19806.

[13]Yin X,Wineinger NE,Cheng H,et al.Common variants explain a large fraction of the variability in the liability to psoriasis in a Han Chinese population[J].BMC Genomics,2014,15；87.

[14]Hüffmeier U,Lascorz J,Becker T,et al.Characterisation of psoriasis susceptibility locus 6 （PSORS6） in patients with early onset psoriasis and evidence for interaction with PSORS1[J].J Med Genet,2009,46（11）；736-744.

[15]Vasilopoulos Y,Sagoo GS,Cork MJ,et al.HLA-C,CSTA and DS12346 susceptibility alleles confer over 100-fold increased risk of developing psoriasis；evidence of gene interaction[J].J Hum Genet,2011,56（6）；423-427.

[16]Sánchez FO,Linga Reddy MV,Mallbris L,et al.IFN-regulatory factor 5 gene variants interact with the class I MHC locus in the Swedish psoriasis population[J].J Invest Dermatol,2008,128（7）；1704-1709.

[17]Vasilopoulos Y,Walters K,Cork MJ,et al.Association analysis of the skin barrier gene cystatin A at the PSORS5 locus in psoriatic patients；evidence for interaction between PSORS1 and PSORS5[J].Eur J Hum Genet,2008,16（8）；1002-1009.

[18]Strange A,Capon F,Spencer CC,et al.A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility lociand an interaction between HLA-C and ERAP1[J].Nat genet,2010,42（11）；985-990.

[19]Lysell J,Padyukov L,Kockum I,et al.Genetic association with ERAP1 in psoriasis is confined to disease onset after puberty and not dependent on HLA-C*06[J].J Invest Dermatol,2013,133（2）；411-417.

[20]Zhang XJ,Huang W,Yang S,et al.Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21[J].Nat genet,2009,41（2）；205-210.

[21]Nair RP,Duffin KC,Helms C,et al.Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-κB pathways[J].Nat genet,2009,41（2）；199-204.

[22]Zheng HF,Zuo XB,Lu WS,et al.Variants in MHC,LCE and IL12B haveepistatic effectson psoriasisrisk in Chinese population[J].J Dermatol Sci,2011,61（2）；124-128.

[23]de Cid R,Riveira-Munoz E,Zeeuwen PL,et al.Deletion of the late cornified envelope LCE3B and LCE3C genes as a susceptibility factor for psoriasis[J].Nat genet,2009,41（2）；211-215.

[24]Hüffmeier U,Bergboer JG,Becker T,et al.Replication of LCE3C-LCE3B CNV as a risk factor for psoriasis and analysis of interaction with other genetic risk factors[J].J Invest Dermatol,2009,130（4）；979-984.

[25]Riveira-Munoz E,He SM,Escaramís G,et al.Meta-analysis confirms the LCE3C-LCE3B deletion as a risk factor for psoriasis in several ethnic groups and finds interaction with HLA-Cw6[J].J Invest Dermatol,2010,131（5）；1105-1109.

[26]Xu L,Li Y,Zhang X,et al.Deletion of LCE3C and LCE3B genes is associated with psoriasis in a northern Chinese population[J].Br J Dermatol,2011,165（4）；882-887.

[27]Li M,Wu Y,Chen G,et al.Deletion of the late cornified envelope genes LCE3C and LCE3B is associated with psoriasis in a Chinese population[J].J Invest Dermatol,2011,131（8）；1639-1643.

[28]Ammar M,Bouazizi F,Bouhaha R,et al.Association analysis of LCE3C-LCE3B deletion in Tunisian psoriatic population[J].Arch Dermatol Res,2012,304（9）；733-738.

[29]Wang WJ,Yin XY,Zuo XB,et al.Gene-gene interactions in IL23Th17 pathway contribute to psoriasissusceptibility in Chinese Han population[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（9）；1156-1162.

2014-01-06）

（本文編輯：吳曉初）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.011.026

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