急性呼吸窘迫綜合征的炎癥反應(yīng)機制及機械通氣治療進展

吳素麗，何 煒 綜述 李 珊 審校

機體遭受嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等后，易引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，表現(xiàn)為肺不張、肺水腫等，是由于彌漫性肺泡的出現(xiàn)引發(fā)毛細血管膜損傷所致，屬于一種呼吸困難、頑固性低氧血癥綜合征。ARDS病死率高[1]，炎癥反應(yīng)是ARDS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。本文對ARDS的炎癥機制及相應(yīng)的機械通氣治療進行綜述，為臨床ARDS治療提供參考依據(jù)。

1 炎癥反應(yīng)機制

炎癥反應(yīng)是ARDS發(fā)生、發(fā)展中的重要因素，由于受到休克等因素的侵襲使得機體產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)從而引起血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞的通透性增加，各種炎癥細胞及水腫液(含有蛋白)甚至是紅細胞進入肺泡腔和肺間質(zhì)，最終引起呼吸衰竭[2]。炎癥細胞最為多見的是單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞及多形核細胞(PMN)等。而腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)是ARDS發(fā)病的重要因子，參與溶血與纖溶的各種成分，如活性氧(active oxygen，ROS)、脂類介質(zhì)也是ARDS重要的發(fā)病機制。

1.1 炎性細胞 參與ARDS的炎癥細胞主要有：(1)中性粒細胞。中性粒細胞作為炎癥細胞其一，能釋放大量的炎癥因子，也能產(chǎn)生ROS，直接造成肺組織損傷。中性粒細胞是一種信號分子，是炎癥反應(yīng)中的啟動因子，可以激活炎癥細胞及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起肺內(nèi)炎癥反應(yīng)失控。廖鑫等[3]對比了新冠肺炎患者與新冠肺炎合并ARDA患者的中性粒細胞水平，與非ARDS新冠肺炎患者相比，合并ARDS新冠肺炎患者的中性粒細胞水平呈現(xiàn)明顯增高趨勢。證明中性粒細胞的升高是并發(fā)ARDS的高危因素。(2)肺內(nèi)巨噬細胞。肺泡中巨噬細胞約占肺內(nèi)巨噬細胞的90%，是肺部炎癥反應(yīng)的起始，也是炎癥介質(zhì)和細胞因子的源泉。在初期炎癥階段，肺泡中的巨噬細胞可被激活，釋放出更多的中性粒細胞活化因子，如IL-1β、IL-8、TNF-α等。這些早期炎癥因子會誘導(dǎo)中性粒細胞的激活，激活肺泡內(nèi)更多巨噬細胞，產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)。劉靈芝等[4]發(fā)現(xiàn)ARDS患兒的GM-CSF水平明顯高于健康患兒。研究進一步證實ARDS患兒GM-CSF水平呈明顯增高趨勢，且表達水平與疾病嚴重程度密切相關(guān)，高GM-CSF是ARDS預(yù)后不良的危險因素。(3)肺血管內(nèi)皮細胞。肺血管內(nèi)皮細胞在肺血管內(nèi)表面呈現(xiàn)連續(xù)分布趨勢，選擇性將循環(huán)血液與肺微循環(huán)隔絕開來，它在氧濃度最高的環(huán)境中暴露，但所流經(jīng)的血流壓力卻非常低，由此成為肺內(nèi)氣體交換的重要部位，其也能與血源性細胞和血管活性物質(zhì)充分產(chǎn)生作用。血管內(nèi)皮細胞被激活后，分泌多種細胞因子參與炎癥反應(yīng)，如IL-1、細胞間黏附分子(ICAM-1)、L-選擇素、P選擇素等，快速上調(diào)細胞膜表面受體，促進中性粒細胞的黏附和遷移，啟動炎癥反應(yīng)。周亞清等[5]也證實ICAM-1水平與ARDS病情嚴重程度呈現(xiàn)正比。

1.2 炎癥因子

1.2.1 IL-1β IL-1β是巨噬細胞分泌的重要促炎因子，可與其他促炎因子一起協(xié)同作用，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。如IL-1β可與TNF-α協(xié)同增加血管內(nèi)皮細胞通透性，加重肺損傷。宋婷閣等[6]的研究提示IL-1β可預(yù)測ARDS患兒病情嚴重程度，且病情嚴重程度呈正相關(guān)。

1.2.2 IL-8 IL-8是在單核細胞、巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生的一種炎性反應(yīng)介質(zhì)，可以引起呼吸爆發(fā)，溶酶體進一步釋放，并形成超氧化物，快速擴大炎癥反應(yīng)，且能與IL-6等炎癥介質(zhì)相互促進，使炎癥反應(yīng)加速。孫麗和徐剛[7]發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達是重癥肺炎合并ARDS患者不良預(yù)后的重要因素。

1.2.3 IL-22 IL-22主要由3型固有淋巴細胞(ILC3s)分泌，在ARDS中可有效控制炎癥反應(yīng)。最新研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2(PGE2)表達上調(diào)時，可促使ILC3s進一步分泌IL-22，有效抑制了炎癥反應(yīng)[8]，PGE2、IL-22途徑為ARDS的治療新措施提供了思考依據(jù)。

1.2.4 IL-33 IL-33 屬于IL-1家族成員，該因子在肺、胃腸道、皮膚等血管內(nèi)皮細胞與上皮細胞內(nèi)皆有表達，其特異性受體為可溶性生長刺激表達基因2蛋白(ST2)。肺血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞損傷后，IL-33能較早的從細胞核內(nèi)釋放，從而與免疫細胞膜上的ST2受體結(jié)合，進而激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，使得炎癥細胞大量釋放炎癥因子和趨化因子，即IL-33/ST2通路。研究證實IL-33是ARDS診斷的新生物標志物，IL-33及ST2受體可能是治療ARDS的一個新靶點[9]。

1.2.5 細胞間黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1可促進中性粒細胞快速釋放致炎因子。于海容等[10]研究顯示，ICAM-1在模型動物ARDS患者中表達呈明顯增高趨勢。當ARDS發(fā)生時，ICAM-1可快速表達，與中性粒細胞和單核細胞表面的白細胞分化抗原(CD)11/CD8復(fù)合體連接，有效促進ILs等炎性遞質(zhì)的釋放與遷移，增加血管通透性。

1.2.6 TNF-α TNF-α屬于炎癥反應(yīng)級聯(lián)中至關(guān)重要的始動因子。TNF-α可增強中性粒細胞的吞噬能力，上調(diào)ICAM-1的表達，激發(fā)中性粒細胞釋放更多的炎癥因子，損傷肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞。肺毛細血管內(nèi)皮細胞損傷后，MRPK激活的蛋白酶可經(jīng)p38MAPK途徑使人抗原從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)，使其磷酸化，從而進一步激活TNF-α。甘志新[11]等發(fā)現(xiàn)TNF-α水平與ICU高危者進展為ARDS有密切關(guān)系，可作為預(yù)測ARDS發(fā)生發(fā)展的主要標志物。

1.2.7 高遷移率族蛋白B1(HMGB1) HMGB1是經(jīng)活化的免疫細胞所分泌。借助作用于靶細胞表面受體[12]，促使其釋放多種細胞因子、黏附因子、趨化因子及ROS，造成組織損傷。有專家發(fā)現(xiàn)，HMGB1與重癥肺炎合并ARDS患者的病情嚴重程度呈現(xiàn)正相關(guān)性，可能是評估病情的重要指標。HMGB1經(jīng)晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)可產(chǎn)生大量的細胞因子與趨化因子[13]，誘導(dǎo)中性粒細胞浸潤而導(dǎo)致ARDS發(fā)生。郭小芙等[14]研究顯示，HMGB1在膿毒癥合并ARDS中呈現(xiàn)明顯升高趨勢。綜上所述，HMGB1可與炎癥因子相互作用，炎癥因子受到刺激后釋放HMGB1，而HMGB1可促使炎癥因子釋放更多炎性遞質(zhì)。

2 機械通氣治療研究

2.1 機械通氣 肺保護性通氣能有效降低ARDS死亡風(fēng)險，其核心內(nèi)容在于小潮氣量、使用合適的呼氣末正壓通氣、控制氣道平臺壓應(yīng)小于30 cmH2O及準許高碳酸血癥[15]。部分臨床醫(yī)生傾向于用壓力控制通氣(pressure controlled ventilation， PCV)代替容量控制通氣(replace of volume-controlled ventilation，VCV)來進行肺保護性機械通氣[16]，在理論上，PCV具有氣道峰壓低、平均氣道壓高等優(yōu)點，在對于相同的潮氣量下，應(yīng)用減速流量波VCV時，PCV與VCV兩者的氣道峰壓與和平均壓無明顯差別。目前還沒有高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實PCV和VVC在ARDS治療中的優(yōu)劣，臨床研究中最多應(yīng)用的是VCV[17]。

2.2 肺復(fù)張 小潮氣量、限制呼吸道平臺壓通氣方法的應(yīng)用不利于塌陷的肺泡膨脹，其能使得可復(fù)張的肺泡長時間處于萎陷狀態(tài)，或使得已開放的肺泡再度塌陷[18]。肺復(fù)張主要是在機械通氣時，間斷給予高呼吸道壓，使得較多萎陷的肺泡給予重新開放，增加參與氣體交換的肺泡數(shù)量和有效的肺容積，對氣體分布和通氣/血流比例起到改善作用，使得氧合對應(yīng)增加，提高肺順應(yīng)性。肺復(fù)張方法能持續(xù)一段時間，有助于在不同時間常數(shù)的肺泡逐漸開放，并延長氣體交換時間，減少或阻止肺間質(zhì)液體向肺泡內(nèi)滲透，減輕肺水腫。應(yīng)用肺復(fù)張方法可明顯改善患者氧合，且不增加心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。但值得注意的是，ARDS患者應(yīng)用RM時應(yīng)制定個體化方案，但目前尚缺乏此治療措施評價標準，肺復(fù)張方法的效果也會受到各種因素如病程、壓力、時間設(shè)定等的影響。但肺復(fù)張可能會抑制血流動力學(xué)，臨床應(yīng)用時需給予密切監(jiān)測[19]。

2.3 呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP) ARDS患者實施肺復(fù)張后一般需要配合PEEP治療，以此來維持肺泡的開放。PEEP能幫助肺泡擴張，肺泡塌陷相應(yīng)減少，肺通氣血流比失調(diào)減輕。PEEP缺陷在于易導(dǎo)致肺泡過度膨脹，引起肺損傷，血流動力學(xué)也處于異常狀態(tài)[20]。文獻[21]分別對ARDS患者應(yīng)用高水平PEEP與低水平PEEP，發(fā)現(xiàn)兩組患者的病死率并無明顯差異。Dan等[22]認為，高水平PEEP不僅無法改善ARDS病死率，而且不會增加氣胸、縱膈氣腫等氣壓傷發(fā)生風(fēng)險。因此，選擇一個能夠肺復(fù)張又能避免肥胖過度膨脹的PEEP存在一定的困難。

2.4 俯臥位通氣 俯臥位通氣時，借助降低胸腔內(nèi)壓力梯度，促進分泌物引流和肺內(nèi)液體移動，能夠明顯改善氧合水平。俯臥位通氣可能引發(fā)面部水腫、結(jié)膜出血、壓力性潰瘍等并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)，低壓機械通氣策略治療24～48 h后，P/F明顯低于100 mmHg的ARDS患者應(yīng)用仰臥位模式[23]，每天18 h，結(jié)果顯示60 d病死率為19%，顯著低于預(yù)期病死率為43%[24,25]。很多研究表明應(yīng)用俯臥位通氣可明顯增加患者的生存率，而長時間俯臥位通氣結(jié)合保護通氣策略有助于降低患者在ICU中的病死率[26,27]。目前，臨床多推薦嚴重ARDS合并低氧血癥患者可考慮應(yīng)用俯臥位通氣治療[28,29]，可聯(lián)合小潮氣量通氣或肺復(fù)張聯(lián)合應(yīng)用。若俯臥位通氣1d無效則可停止應(yīng)用該治療方法改用其他方案治療[30]。

綜上所述，ARDS炎癥機制復(fù)雜，本文總結(jié)了在整個炎性過程中比較有影響力的炎癥細胞和炎癥因子，可在ARDS早期診斷、病情嚴重程度及預(yù)后評估中起到重要作用，其中PGE2、ILC3s、HMGB1-RAGE三個重要途徑，可能成為ARDS治療的新思路。ARDS臨床治療方案尚無統(tǒng)一標準，需要臨床醫(yī)生根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對治療方案進行風(fēng)險評估和獲益評估，并根據(jù)患者實際情況提供個體化治療方案。