基于腸-關(guān)節(jié)軸探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎從脾胃論治的作用機制*

王靜姝，張瑞，陳喚明，縱瑞凱

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥、軟骨損傷和骨破壞為主要特征的慢性自身免疫性疾病，影響全球約 1% 的人群，環(huán)境、遺傳、感染、及免疫調(diào)節(jié)紊亂等多種因素均可參與RA的發(fā)病，但其具體發(fā)病機制仍未完全清楚[1]。雖然遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素都與RA的發(fā)展有關(guān)，但在過去十年中，人們推測與生活方式變化密切相關(guān)的腸道內(nèi)環(huán)境的改變可能是RA迅速增加的原因，腸道內(nèi)環(huán)境紊亂已成為RA異常系統(tǒng)免疫反應(yīng)的可能候選因素?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，腸道微生物失調(diào)和亞臨床腸道炎癥常常先于關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生，腸道屏障功能紊亂與腸道微生物群改變/生態(tài)失調(diào)可以促進多種炎癥性關(guān)節(jié)病的發(fā)生發(fā)展，由此引發(fā)了“腸-關(guān)節(jié)軸”概念的提出，表明調(diào)節(jié)腸道微生物群和/或腸道屏障功能可能有助于預(yù)防或治療RA。

RA屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，起病多因內(nèi)外合邪，脾胃虛弱是病因之本，脾胃失調(diào)貫穿疾病始終。《素問·太陰陽明論》提出：”脾臟者常著胃土之精也，土者生萬物而法天地?！?“大腸小腸，皆屬于胃”，更是直接說明脾胃與大、小腸在功能與結(jié)構(gòu)上密不可分。補土派認為“百病皆由脾胃而生也”，提出“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣。若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也。” 脾胃是元氣之本，元氣是健康之本，脾胃傷則元氣衰，元氣衰則百病生，強調(diào)脾胃在人體生理病理上的重要性[4]。脾胃失調(diào)則中氣下陷、胃氣上逆，或清濁相干，致機體氣機失常，筋骨關(guān)節(jié)失去濡養(yǎng)，從而導(dǎo)致RA一系列癥狀的發(fā)生，故臨床防治RA需重視調(diào)理脾胃。因此，本文從腸-關(guān)節(jié)軸、脾胃這兩個方面分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，以期為中醫(yī)從脾胃治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供科學(xué)依據(jù)。

“腸-關(guān)節(jié)軸”對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎影響機制

1 腸道屏障破壞/受損介導(dǎo)RA關(guān)節(jié)炎的發(fā)生

在健康的腸道組織中，腸道上皮細胞通過一層粘液和細胞之間的緊密連接形成屏障，限制了微生物群及其代謝產(chǎn)物的移位[5]。在RA的第一個臨床癥狀出現(xiàn)之前，就可以檢測到潛在固有層的微生物群失調(diào)和亞臨床炎癥，從而導(dǎo)致腸道屏障完整性的破壞[6-8]。在存在炎癥的情況下，腸道屏障功能的改變以及伴隨的腸道通透性和細菌易位的增加可以促進自身免疫。Zonulin是腸上皮細胞緊密連接完整性的主要調(diào)節(jié)因子，腸道屏障破壞的主要機制是通過增加Zonulin的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致緊密連接復(fù)合物上的ZO-1和occludin蛋白的分解而降低腸道屏障功能，最終加重RA嚴重程度[9-10]。此外，Zonulin還可通過與趨化因子受體CXCR3結(jié)合并擴大小腸損傷來增加腸道通透性，促進免疫細胞從腸道向關(guān)節(jié)遷移介導(dǎo)RA關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[11]。

2 自身抗體可以在發(fā)炎的腸道內(nèi)產(chǎn)生

腸道粘膜表面介導(dǎo)微生物與外界環(huán)境接觸，80%的身體免疫活性細胞都屬于粘膜相關(guān)免疫系統(tǒng)，這些細胞中的大多數(shù)存在于胃腸道的組織中。有研究發(fā)現(xiàn)，在臨床RA發(fā)病前數(shù)年，已發(fā)現(xiàn)血清中自身反應(yīng)性IgA抗體的數(shù)量增加[12-13]。2020年的一項隊列研究顯示，在診斷RA及檢測到IgG類風(fēng)濕因子增加前數(shù)年，IgA類風(fēng)濕因子濃度就與對照組顯著不同[14]。IgA ACPAs被發(fā)現(xiàn)在臨床RA發(fā)病前6年出現(xiàn)，鑒于粘膜表面是IgA抗體產(chǎn)生的主要部位，表明與RA相關(guān)的自身抗體最初可在粘膜表面（如腸道）產(chǎn)生，且RA臨床前階段的黏膜過程有助于過渡到臨床RA發(fā)病。此外，RA患者的腸道組織樣本也顯示出識別食物抗原的IgA和IgM抗體濃度增加[15]。以上數(shù)據(jù)均指向粘膜表面，特別是腸道，可作為對外部刺激的反應(yīng)產(chǎn)生抗體的部位。

3 影響免疫調(diào)節(jié)細胞及相關(guān)炎癥因子

人體的胃腸道被數(shù)萬億種不同的原核微生物大量定植，包括細菌、古細菌、真菌和病毒，統(tǒng)稱為腸道微生物群。RA發(fā)病是由免疫激活和免疫耐受異常引起。免疫調(diào)節(jié)細胞（Immunomodulatory cells，ICs）在維持正常免疫功能和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制中起重要作用。研究表明，能產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-22、粒-巨噬細胞集落刺激因子和TNF的輔助性T細胞（T helper 17 cell，TH17）有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，具體機制包括促進血管翳生長、破骨細胞生成和滑膜新血管生成；而分泌抗炎細胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-，TGF-）β1 的調(diào)節(jié)性 T 細胞（regulatory T cell，Treg）是控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵角色[16-17]。腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)T細胞介導(dǎo)的粘膜免疫來影響腸道免疫。研究發(fā)現(xiàn)，分節(jié)絲狀菌（Segmented filamentous bacteria，SFB）可以誘導(dǎo)Th17細胞激活，從而引發(fā)自身抗體的產(chǎn)生及增加，觸發(fā)RA的啟動[18]。大腸桿菌和牛鏈球菌可促進抗壞血酸降解，從而調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)，促進RA進展[19]。瑞士乳桿菌SBT2171可以通過JNK信號通路從而抑制T、B淋巴細胞的增殖，亦可通過TLR2信號通路誘導(dǎo)A20表達，抑制抗原提呈細胞中NF-κB/MAPKs的激活和細胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用[20-21]。由此我們可以看出，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可以通過影響免疫調(diào)節(jié)細胞及相關(guān)炎癥因子發(fā)揮促炎和抗炎功能來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

脾胃與RA相關(guān)性

RA屬中醫(yī)之“尪痹”“歷節(jié)” “痹證”范疇。早在《素問·痹論》就提出： “所謂痹者，各以其時重感于風(fēng)寒濕之氣也”又云“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”，指出RA的發(fā)生乃風(fēng)寒濕邪與內(nèi)在機體兩者“外內(nèi)相合”，因而痹證的發(fā)生除了風(fēng)寒濕外邪的侵襲外，還由于機體內(nèi)部臟腑經(jīng)脈之氣失調(diào)、逆亂，“兩氣相感”才會發(fā)病，強調(diào)了先由臟腑內(nèi)傷，功能失調(diào)以及營衛(wèi)不和，然后風(fēng)寒濕邪乘虛內(nèi)侵，發(fā)生各種痹證[22]?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吩疲骸捌⒄咄烈?，治中央……脾藏者，常著胃土之精也，土者，生萬物而法天地，故上下至頭足，不得主時也?！薄端貑枴ご探摗吩疲骸啊橹?，胃為之市?！闭f明人體皆以脾運胃內(nèi)水谷所化生的精氣為物質(zhì)基礎(chǔ)。脾胃同居中焦，胃主受納腐熟，脾主運化升清，二者互相協(xié)調(diào)，共同完成水谷的消化和吸收。李杲認為“脾胃之氣既傷而元氣亦不能充，而諸病之所由生也?！?指出脾胃為滋養(yǎng)元氣的本源，脾胃損傷必然導(dǎo)致元氣不足而產(chǎn)生各種病變，而元氣正與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫有關(guān)，元氣充足，免疫力強，才能抵御外邪的侵襲。因此，我們可以看出RA發(fā)生的根本原因為外感風(fēng)寒濕邪，內(nèi)為脾胃功能失調(diào)導(dǎo)致臟腑精氣不足，氣血生化乏源，發(fā)為此病。

“腸-關(guān)節(jié)軸”與脾胃的相關(guān)性

《素問·靈蘭秘典論》云：“脾胃者，倉凜之官，五味出焉?！?《素問·太陰陽明論》又云：“四支皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也”[23]?？梢娫谥嗅t(yī)認為，脾主運化與胃主受納腐熟共同促進飲食消磨、水濕運化、精微輸布、及糟粕傳導(dǎo)?！澳c-關(guān)節(jié)軸”與脾胃的相關(guān)性主要表現(xiàn)在兩個方面，一為兩者生理功能高度契合，二為病理表現(xiàn)極為相似。目前的研究認為，“腸-關(guān)節(jié)軸”中發(fā)揮最主要作用的腸道微生物具有以下功能：參與物質(zhì)代謝與營養(yǎng)轉(zhuǎn)化，促進腸道排泄及機體吸收再利用；作為抗原，促進抗體的產(chǎn)生進而增強免疫力，驅(qū)動免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟從而維持機體的免疫平衡；構(gòu)成生物屏障，發(fā)揮生物拮抗作用促進維持腸穩(wěn)態(tài)[24]。這與中醫(yī)脾胃的生理功能高度契合。脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃是生命健康的基礎(chǔ)和軸心，人體的生命活動有賴于脾胃輸送的營養(yǎng)物質(zhì)。若脾氣不升，胃氣就會失降，出現(xiàn)腹脹、惡心、納差、便秘等癥，若飲食不節(jié)，使胃失和降，則會影響脾的升清，使運化失司，出現(xiàn)腹脹、腹瀉等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物失衡時會出現(xiàn)類似的表現(xiàn)，兩者在病理表現(xiàn)上極為相似[25]。由此可見，“腸-關(guān)節(jié)軸” 與中醫(yī)脾胃功能在生理和病理上均緊密相關(guān)。

治脾胃對“腸-關(guān)節(jié)軸”的影響

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“天地者，萬物之上下也”，“土者，生萬物而法天地”?！毒霸廊珪l(fā)揮·命門余論》亦有云“有生之后，惟以脾胃為根本，資生之本，生化之源”?？梢娖⑽冈谌梭w中的重要性?！按竽c小腸，皆屬于胃”，則直接說明脾胃與大、小腸無論在功能還是結(jié)構(gòu)上均密不可分。隨著脾胃與“腸-關(guān)節(jié)軸”的相關(guān)研究日益增多，越來越多的實驗向我們表明從脾胃治療可以很好維護腸道屏障功能、改善腸道微生物及其代謝產(chǎn)物分布紊亂。研究證明，參苓白術(shù)散和七味白術(shù)散等經(jīng)典健脾方劑均能糾正腸道微生物失調(diào)，增加腸道益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌數(shù)量，促進腸道屏障修復(fù)[26-27]。林漢杰等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)四君子湯能增加緊密連接蛋白Occludin蛋白的表達，增強腸黏膜的防御能力。除中藥復(fù)方能夠調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”外，單味健運脾胃的藥物也能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，如黃芪、白術(shù)、陳皮等中藥被發(fā)現(xiàn)能增強胃腸道代謝功能，促進腸道益生菌生長，改善脾胃功能的紊亂[29-30]。此外，針刺足三里、天樞、大橫、等健脾益胃常用穴位同樣有上調(diào)腸道益生菌相對豐度、促進緊密連接蛋白表達的作用[31]。由此，我們可以看出從脾胃論治能夠有效調(diào)節(jié)腸道屏障破壞及腸道微生物失調(diào)的問題。

總結(jié)與展望

脾胃失調(diào)，百病由生。脾胃與關(guān)節(jié)炎之類的聯(lián)系與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-關(guān)節(jié)軸”概念極為相似。隨著“腸-關(guān)節(jié)軸”概念的提出，越來越多的人意識到消化系統(tǒng)與RA之間聯(lián)系緊密，腸道屏障功能的受損及腸道微生物及代謝產(chǎn)物失調(diào)與RA的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后緊密相關(guān)。中醫(yī)從脾胃入手能夠很好調(diào)節(jié)腸道屏障破壞及腸道微生物失調(diào)問題，且已取得非常好的效果。從脾胃治療RA可能是通過調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”來實現(xiàn)的。然而，目前從“腸-關(guān)節(jié)軸”作為切入點治療RA的相關(guān)研究較少，且RA腸道微生物群落改變的機制仍需進一步研究。因此，今后仍需應(yīng)進一步開展廣泛的臨床報告和基礎(chǔ)研究，并明確調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”的某些特定的腸道微生物失調(diào)是否是RA的主動驅(qū)動因素，還是僅僅是一種伴隨現(xiàn)象，從而進一步解釋中醫(yī)藥基于“腸-關(guān)節(jié)軸”調(diào)理脾胃以治療RA的本質(zhì)，為中醫(yī)藥通過調(diào)理脾胃改善RA提供強有力的理論支持，為中醫(yī)藥更好推進人類健康事業(yè)提供參考。