納米藥物遞送系統(tǒng)治療乳腺癌的研究進(jìn)展

龔蕾蕾

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省南京市 210023

乳腺癌是女性最常被診斷出的癌癥，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，女性乳腺癌現(xiàn)已超過肺癌，成為近年來全球癌癥發(fā)病的主要原因，占全球所有癌癥病例的11.7%，占癌癥總死亡人數(shù)的6.9%[1]。每個(gè)乳房的肺葉、小葉(產(chǎn)奶腺)和球莖由導(dǎo)管連接，這些導(dǎo)管通向位于乳暈的深色皮膚區(qū)域的中心。大多數(shù)淋巴管流向腋窩和乳腺內(nèi)部淋巴結(jié)，這些淋巴結(jié)位于腋下乳房邊緣周圍、鎖骨上方和胸部。位于腋下的腋窩淋巴結(jié)通常是原發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的主要途徑[2]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周圍正常細(xì)胞或轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散)到身體的其他部位時(shí)，變?yōu)閻盒阅[瘤。乳腺癌傳統(tǒng)的治療方法是完全或部分乳房切除術(shù)，在部分乳房切除術(shù)或保乳手術(shù)后進(jìn)行放射治療，以確保從患者體內(nèi)清除所有轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞[3]。

化療是乳腺癌治療的主要方法，但有許多缺點(diǎn)：首先，抗腫瘤藥的分布對(duì)癌細(xì)胞沒有選擇性，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，藥物的給藥劑量受到限制。例如，阿霉素的使用受到心臟毒性的限制。其次，許多抗腫瘤藥顯示出穩(wěn)定性差和溶解性低的問題，如紫杉醇是一種水溶性差的抗腫瘤藥，需要使用聚氧乙基蓖麻油和乙醇進(jìn)行腸胃外給藥，增加了制劑的神經(jīng)毒性、腎毒性，特別是超敏反應(yīng)等[4]。在許多情況下，腫瘤通過增加細(xì)胞流出，改善DNA修復(fù)機(jī)制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來產(chǎn)生耐藥性，耐藥性的發(fā)展與多數(shù)常規(guī)抗腫瘤藥有關(guān)。

排列腫瘤的血管具有松散連接的內(nèi)皮細(xì)胞，納米顆粒由于其獨(dú)特的粒度特征而可以通過被動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞，允許納米藥物外滲到腫瘤微環(huán)境中。在納米藥物遞送過程中，藥物可以覆蓋納米載體表面，以便靶向分布到腫瘤細(xì)胞。納米藥物遞送系統(tǒng)能夠突破血腦屏障等生物屏障，提高載藥能力，增強(qiáng)相容性，調(diào)節(jié)藥物釋放，是治療癌癥的新趨勢(shì)[5]。與傳統(tǒng)化療相比，納米藥物(通過被動(dòng)或主動(dòng)靶向策略)在腫瘤處積累，減少抗癌藥物的系統(tǒng)性生物分布，降低制劑整體毒性，將藥物保留到腫瘤細(xì)胞中，克服耐藥機(jī)制[6]；目前被批準(zhǔn)用于癌癥的納米藥物有Nanoxel、Zynlonta、Tivdark等。隨著新材料、新的藥物檢測(cè)手段的出現(xiàn)，有各種納米載體，如脂質(zhì)體、樹枝狀聚合物、膠束、碳納米管、聚合物納米粒子(PNP)和固體脂質(zhì)納米粒載體等可以為癌細(xì)胞提供精確化療。

1 應(yīng)用于乳腺癌治療的納米載體的分類及特征

納米粒子的波長(zhǎng)通常小于100nm，由于其親脂性，很容易被包埋并配制成納米顆粒。一線化療藥物和黃酮類化合物、脂質(zhì)的結(jié)合提高了藥物的親脂性，有助于提高形成納米液滴時(shí)的包埋效率。納米乳液系統(tǒng)的浮力電荷有助于結(jié)合癌細(xì)胞表面的負(fù)電荷，促進(jìn)納米顆粒成功地傳輸?shù)桨┘?xì)胞表面[7]。納米顆粒以其低毒高效并能激活免疫系統(tǒng)的特性引起納米醫(yī)學(xué)工作者的高度關(guān)注，尤其是在抑瘤方面的表現(xiàn)同樣引起人們的關(guān)注。多項(xiàng)研究表明，納米顆粒對(duì)大腦、心臟、肺或腎臟幾乎沒有影響，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在肝臟和脾臟等身體部位存在納米顆粒聚集[8]。

1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由一個(gè)或多個(gè)疏水性脂質(zhì)雙層包圍的水性內(nèi)核形成的球形納米囊泡。脂質(zhì)體具有兩親性，可以調(diào)節(jié)藥物分子傳遞到靶區(qū)。常規(guī)藥物由于吸收不良、過度代謝、水溶性低以及口服給藥后生物利用度變化導(dǎo)致的血漿水平變化較大，藥物濃度不足，治療效果總是差強(qiáng)人意，開發(fā)合適的納米藥物脂質(zhì)體制劑迫在眉睫。Chowdhury等人[9]開發(fā)了一種使用A6和GFP標(biāo)記的脂質(zhì)體納米顆粒遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)保留阿霉素并將其運(yùn)輸?shù)紿ER2+乳腺癌細(xì)胞，與未標(biāo)記的納米顆粒相比，標(biāo)記后的脂質(zhì)體對(duì) MCF-7和SKBR-3細(xì)胞的吸收顯著增加，通過增強(qiáng)靶向特異性提高治療效果；聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素制劑如Doxil，可降低全身毒性，同時(shí)保持阿霉素抗腫瘤特性，顯著降低腫瘤生長(zhǎng)速率，提高癌癥存活率[10]；鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液如Lipodox，可用于治療具有心臟并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且可以降低輸液反應(yīng)的危險(xiǎn)；Lipoplatin 是一種有效的順鉑脂質(zhì)體制劑，目前用于研究治療HER2-和三陰性乳腺癌患者[11]；EndoTAG-1 / MediGene是另一種在乳腺癌中成功的脂質(zhì)體紫杉醇制劑，通過誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫來提高患者的存活率；由谷氨酸六肽和葉酸修飾的雙靶向脂質(zhì)體治療骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌也是一種有效的制劑，Liang Z等人[12]說明了通過多肽修飾的脂質(zhì)體靶向遞送siRNA可以用于治療gp96過度表達(dá)的乳腺癌。

1.2 樹枝狀聚合物 樹枝狀聚合物由具有大量暴露的陽離子、陰離子或中性基團(tuán)的聚合物結(jié)構(gòu)的支鏈重復(fù)單元組成，這些基團(tuán)可以結(jié)合親脂性和/或親水性藥物[13]。它們已被用作抗腫瘤藥物的納米載體，例如紫杉醇、多西他賽、多柔比星和順鉑。樹枝狀聚合物是一種有前景的藥物輸送裝置，通過降低耐藥性、毒性，提高藥物溶解度和生物利用度?？拱┧幬镅b載到膠束和樹枝狀聚合物中，可以增強(qiáng)藥物遞送選擇性，持續(xù)藥物釋放，改善細(xì)胞攝取，減少不良副作用，并增強(qiáng)體外和體內(nèi)抗癌作用[14]。樹枝狀聚合物通過共價(jià)結(jié)合葉酸、抗體、糖表皮生長(zhǎng)因子和生物素來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的藥物靶向。聚賴氨酸(PLL)、聚丙烯亞胺 (PPI)、磷和碳硅烷樹枝狀大分子是用于腫瘤學(xué)中的樹枝狀大分子，其中PLL 是一種具有支鏈結(jié)構(gòu)的兩親樹枝狀大分子，由帶正電荷的必需氨基酸(包括賴氨酸—氨基—丙氨酸)組成的五功能中心分子組成，因其大小與天然成分相似，這使得它們比合成分子更容易內(nèi)化[15]。

1.3 膠束 膠束是大小為5～100nm的膠體顆粒，目前研究作為抗腫瘤治療中疏水藥物的載體，具有良好的腫瘤靶向遞送特性。然而，與其他納米載體相比，膠束的負(fù)載能力較低。此外，靜脈給藥時(shí)膠束濃度被稀釋后迅速解離，從而觸發(fā)藥物的釋放。目前開發(fā)了幾種封裝抗腫瘤藥物(含紫杉醇)的聚合物膠束，主要通過被動(dòng)靶向治療不同的腫瘤，包括乳腺癌。NC-6300、NK911和NC-6004作為膠束分別用于傳遞輸送表柔比星、阿霉素和順鉑[16]；Sun Y等人開發(fā)了用于過量阿霉素負(fù)載的PAA-g-PEG移植膠束，具有針對(duì)小鼠乳腺癌的特定靶向抗腫瘤活性，被動(dòng)靶向腫瘤部位增強(qiáng)了藥物的生物利用度，顯著降低了由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移引起的器官衰竭，抑制了阿霉素對(duì)心臟和其他器官的毒性[17]；

1.4 碳納米管 碳納米管是由一個(gè)或多個(gè)直徑在納米范圍內(nèi)的同軸石墨層組成的圓柱體，其結(jié)構(gòu)可分為具有單個(gè)圓柱形碳壁的單壁碳納米管和具有多個(gè)壁圓柱體的多壁碳納米管。由于其熱導(dǎo)率和光學(xué)性質(zhì)，碳納米管可以通過局部熱療殺死癌細(xì)胞。碳納米管材料可用作靶向和調(diào)節(jié)藥物分配和釋放的儀器、用于診斷和識(shí)別乳腺腫瘤的造影劑以及生物傳感器[18]。

1.5 聚合納米粒子 聚合物納米顆粒(PNP)只有亞微米大小，是由幾種可生物降解(如白蛋白、殼聚糖和海藻酸鹽)和不可生物降解(如白蛋白、殼聚糖和海藻酸鹽)的聚合物組成。聚合物納米顆粒也可以針對(duì)體內(nèi)的單個(gè)細(xì)胞和位點(diǎn)進(jìn)行定制，并且能夠用聚合物和合適的配體使其表面功能化。因此，聚合物納米顆?？梢越鉀Q藥物穩(wěn)定性差、溶解度低的問題，并減少藥物誘導(dǎo)的副作用[19]。然而，聚合物納米粒子工藝復(fù)雜，重復(fù)性差(如均勻的粒徑和粒度分布)，其工業(yè)制造比脂質(zhì)體或膠束更棘手，因此臨床上用脂質(zhì)體比較多。

1.6 脂納米顆粒 脂納米顆粒包括固體脂質(zhì)納米顆粒(SLNs)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)。SLNs的粒徑通常在80～1 000nm，由固體脂質(zhì)基質(zhì)組成，該基質(zhì)在室溫和體溫下均處于固態(tài)，其制造方式與水包油(o/w)乳液相同，只是油相被固體脂質(zhì)或固體脂質(zhì)混合物取代[20]。SLNs分散體可以直接作為納米懸浮液，也可集成到固體劑型中，或干燥/凍干成固體粉末來提高SLNs的穩(wěn)定性。

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是乳腺癌死亡的最重要因素之一，最常見的轉(zhuǎn)移部位是局部淋巴結(jié)。將抗癌藥物吸附或包裹于脂納米顆粒載體(如SLNs和NLC)中，可將藥物更好地遞送到淋巴組織，可降低抗腫瘤藥物的全身毒性，比常規(guī)化療更安全。研究證明，當(dāng)姜黃素注射到SLNs中與稀釋在二甲基亞砜中的姜黃素相比，姜黃素-SLN導(dǎo)致癌細(xì)胞的活力下降和凋亡增加[21]。

NLC是由固體和液體脂質(zhì)混合物形成的第二代脂質(zhì)納米載體，NLC的設(shè)計(jì)是為了克服SLNs的局限性。NLC具有較高的藥物負(fù)載能力，可以提高藥物在脂質(zhì)基質(zhì)中的溶解度，控制藥物的釋放[22]。林[23]等人采用溶劑擴(kuò)散法制備了葉酸(FA)負(fù)載姜黃素(CUR)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，結(jié)果表明FA-CUR-NLC可以特異性作用于過表達(dá)FA受體的癌細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤作用。因此，F(xiàn)A-CUR-NLC可能是腫瘤治療的更有效的納米藥物。

2 結(jié)論

納米藥物是乳腺癌的一種新型治療替代方案，可以降低常規(guī)療法的毒性和化學(xué)耐藥性，同時(shí)提高藥物的抗癌效率。該研究探討了納米藥物及其聯(lián)合用藥在乳腺癌治療中的前景，分析了納米載體的藥理意義和抗癌效率，其中脂質(zhì)體納米載體是所有納米載體中最常用的。

近年來，納米醫(yī)學(xué)應(yīng)用于乳腺癌治療取得了重大進(jìn)展。目前用于乳腺癌治療的納米載體具有穩(wěn)定性好、生物利用度高、治療效果好、用藥劑量低和毒性小的特點(diǎn)[24]。納米載體需要與靶向藥物共價(jià)連接，以實(shí)現(xiàn)組織特異性靶向。但仍有一些局限性，如許多納米載體對(duì)組織有毒，可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)；大多數(shù)納米顆粒通過主動(dòng)靶向治療乳腺癌，添加靶向藥物會(huì)增加制劑復(fù)雜性，導(dǎo)致毒性和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)增加，生產(chǎn)成本更高。因此，為了改善乳腺癌患者的生活，更深層次地研究開發(fā)納米載體尤其是脂質(zhì)體納米載體仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。