卵巢非妊娠性絨毛膜癌診療進展*

張小雪，張英姿，周 超，高佳欣，劉利貞，孫聰聰*

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科，濱州 256603)

卵巢絨毛膜癌是一種極為罕見的卵巢惡性腫瘤。其可分為兩大類：來源于滋養(yǎng)層組織，繼發(fā)于妊娠之后，稱為“繼發(fā)性絨癌”或“妊娠性絨癌”；來源于生殖細胞(單純或混合生殖細胞腫瘤的一部分)或低分化癌的體細胞，稱為“原發(fā)性絨癌” 或“非妊娠性絨癌”。非妊娠性絨毛膜癌可分為混合型(包含其他生殖細胞成分，如胚胎性癌、無性細胞瘤、畸胎瘤、內胚竇瘤)和單純型(僅包含絨毛膜癌)。據統(tǒng)計，單純非妊娠性絨癌的發(fā)生率<1%[1]。卵巢非妊娠性絨癌最常見于青少年和年輕女性，偶爾在絕經后婦女中發(fā)現。與妊娠性絨癌不同，非妊娠性絨癌的發(fā)生與妊娠無關，且對化療的敏感性較低，預后較妊娠性絨癌差。卵巢非妊娠性絨癌的臨床表現缺乏特異性，常與卵巢扭轉和異位妊娠等難以鑒別[2]。在妊娠女性中，妊娠性絨癌占比約為1/3.69億，在所有類型的卵巢腫瘤中，卵巢非妊娠性絨癌占比約為0.6%甚至更少[3]。

1 發(fā)病學特點及組織來源

卵巢非妊娠性絨毛膜癌是一種少見的惡性腫瘤，發(fā)病高峰年齡12～25歲，國內報道最小發(fā)病年齡為6個月[1]。目前醫(yī)學界對于其組織起源尚無一致性認識，主要有以下幾種觀點：(1)起源于原始生殖細胞[4-5]：胚胎發(fā)生期間形成的中線結構或出生后性腺中的原始生殖細胞表現出滋養(yǎng)層分化，形成單純性絨毛膜癌[6]或與胚胎性癌、無性細胞瘤、惡性或良性畸胎瘤、內胚竇瘤等同時存在的混合性絨毛膜癌[2]；(2)起源于體細胞瘤的早期胚胎細胞階段的逆分化[7]。另還有學者認為，腫瘤來源于性腺絨毛膜癌的轉移，而性腺原發(fā)腫瘤已自發(fā)性退變。

2 診斷

有文獻提出，子宮外非妊娠性絨癌的診斷標準需具備以下四點[7]：(1)宮腔無病灶；(2)病理證實為絨癌；(3)除外葡萄胎妊娠發(fā)展而來；(4)除外同時存在的宮內正常妊娠。但對于育齡期婦女來說，以上標準難以排除來源于忽略性流產、卵巢妊娠或前一次妊娠繼發(fā)的妊娠性絨癌，這些類型的絨毛膜癌從病理形態(tài)學和生化檢查上很難鑒別。以往，臨床上通常按照疾病的首發(fā)部位進行區(qū)分：將繼發(fā)于葡萄胎或足月產、流產后，并且原發(fā)部位為子宮的絨毛膜癌診斷為妊娠性絨毛膜癌；將發(fā)生于卵巢且子宮無明確病灶的絨毛膜癌診斷為非妊娠性絨毛膜癌。隨著分子遺傳學技術的發(fā)展，我們有了基因腫瘤檢測的可用性以及識別父系和母系遺傳成分的能力，可更好地診斷卵巢非妊娠性絨癌。

2.1 臨床表現 卵巢非妊娠性絨癌的臨床表現缺乏特異性，常與異位妊娠、卵巢腫瘤扭轉等常見婦科急腹癥混淆[2]，通常見于青春期及育齡期女性[8]，且發(fā)現時常伴隨其他部位的轉移。卵巢非妊娠性絨癌可表現為卵巢癌的癥狀及體征，如腹脹、腹痛、腹腔積液及盆腔腫塊等，也可因腫瘤壞死、破裂出血、蒂扭轉等引發(fā)婦科急腹癥就診。妊娠滋養(yǎng)細胞的特點是產生絨毛膜促性腺激素(HCG) ，青春期前兒童常因陰道出血、性早熟或腹痛就診，育齡期女性常表現為月經不規(guī)則或閉經、子宮異常出血、惡心、嘔吐、下腹痛、腹脹等類似妊娠或異位妊娠的癥狀[6,9]，伴有轉移時可表現為各種轉移部位的出血，如肺部轉移所致的咯血[10]，腦轉移導致的頭痛、嘔吐、昏迷等顱內高壓癥狀。發(fā)病晚期高腫瘤負擔、伴有嚴重轉移性疾病和腫瘤標志物升高的患者也可能出現絨毛膜癌綜合征，這是一種罕見但可能致命的并發(fā)癥，臨床表現通常包括肺出血和急性呼吸窘迫綜合征，以及胃腸道出血、肝內或腹腔內出血、血氣胸和腦出血等[4,11]。

2.2 輔助檢查 血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平可能是診斷非妊娠絨毛膜癌和監(jiān)測療效及預后的最敏感指標。HCG主要由合胞體滋養(yǎng)層部分的中間體滋養(yǎng)層產生的糖蛋白。含有滋養(yǎng)細胞的腫瘤能產生 HCG，故原發(fā)性絨毛膜癌HCG常異常升高。多項研究指出，非妊娠性絨毛膜癌患者的血HCG均存在不同程度的升高，常為正常妊娠的3～100倍[12]，高者可達1000000mIU/mL[6]，而血清腫瘤標志物大多在正常范圍內[7]。卵巢非妊娠性絨癌患者的影像學檢查亦缺乏特異性，彩超及MRI檢查常見伴隨豐富血流信號的非特異性實性或混合性包塊。

2.3 病理學 組織學上，妊娠絨毛膜癌和非妊娠絨毛膜癌具有相似的形態(tài)學特征。典型的絨癌具有3種分化方向的滋養(yǎng)細胞，即單核的大的中間型滋養(yǎng)細胞、較小的細胞滋養(yǎng)細胞和胞質豐富嗜雙色性的多核合體滋養(yǎng)細胞。絨毛膜癌是3種滋養(yǎng)細胞相間分布而形成的腫瘤，大體上具有明顯的出血和壞死。鏡下細胞多形性明顯，分裂象多，由合體細胞圍繞而形成血管樣腔隙和血竇是重要特點。細胞增生指標Ki-67可達90%以上[13]。混合型非妊娠性絨癌通常與無性細胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊腫瘤和其他生殖細胞腫瘤同時存在。細胞形態(tài)學只能診斷卵巢絨癌，而無法進一步區(qū)分亞型。鑒于非妊娠性絨癌具有更差的預后，對以甲氨蝶呤為基礎的化療不敏感，需更為積極的治療，故而區(qū)分兩者十分必要。

2.4 遺傳學分析 近年來，多種遺傳檢測方法用于卵巢絨癌的鑒別。Fisher等[14]最早提出對腫瘤基因組進行多態(tài)性分析，即采用特異位點的微衛(wèi)星探針進行 DNA 限制片段長度多態(tài)性分析(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)，并與取自患者及其配偶的血樣進行比較，如腫瘤成分僅來自于患者本身，則可確診為原發(fā)的非妊娠性絨癌。反之，如腫瘤內有父源成分存在，則為妊娠性絨癌，此法還可鑒別妊娠性絨癌來自哪次妊娠。目前已有多例絨毛膜癌患者采取RFLP的方式明確診斷的報道[15]。Ahn等認為選取5個微衛(wèi)星探針即可獲得較為可靠的診斷，但目前對于需多少標志物來準確診斷非妊娠性絨癌需進一步的共識[16]。還有研究應用熒光原位雜交(FISH)分析技術，通過識別父系Y染色體著絲粒來區(qū)分妊娠性和非妊娠性絨癌[17]。β2微球蛋白mRNA的存在也被用來鑒別診斷[18]。LncRNAs在女性生殖系統(tǒng)癌癥的細胞凋亡、侵襲、轉移和細胞增殖中發(fā)揮著關鍵的生理作用[19]，但其作為絨癌患者診斷和預后的生物標志物還有待進一步研究。最近，有病例報道提出在卵巢非妊娠性絨癌組織中檢測出2個意義未明的融合基因[20]：NTRK1及MLH1，對未來治療是否有指導作用還有待后續(xù)研究證實。鑒于這兩種疾病有不同的治療和預后結果，在早期的確診十分重要，我們希望這些分子在未來可更容易和更快地區(qū)分妊娠性和非妊娠性絨毛膜癌。

3 鑒別診斷

早期鑒別診斷是避免誤診的關鍵，由于該疾病的罕見性及不具有特異性的臨床表現，臨床患者在術前常不能得到確診，故需與卵巢妊娠、黃體囊腫卵、巢囊腫扭轉或卵巢腫瘤相鑒別。因該疾病分泌HCG，患者出現陰道出血等癥狀時，需排除子宮及陰道病變。卵巢非妊娠性絨癌與妊娠性絨癌的病理組織學特征極其相似，故病理學只能診斷卵巢絨癌，難以進一步鑒別其具體分型。

4 分期

卵巢非妊娠性絨癌的惡性程度極高，與妊娠性絨癌易通過血液播散不同，卵巢非妊娠性絨癌不但易通過血液轉移，更易轉移到淋巴系統(tǒng)并在腹腔內擴散[16]。在疾病發(fā)現時常伴有遠處器官轉移，如肺、肝、腦、腎、胃腸等，預后更差。Liu等[21]回顧分析39例卵巢非妊娠性絨癌患者，80%的患者轉移到肺部，30%轉移到骨盆，20%轉移到陰道，10%轉移到肝臟，少數發(fā)生了胃腸道、脾臟和腎臟轉移。由于其罕見性，非妊娠性卵巢絨癌的分期仍不清楚，因其是一種特殊類型的卵巢生殖細胞惡性腫瘤，大多數病例應用FIGO卵巢癌臨床分期系統(tǒng)進行分期，但該分期方式在預后評估方面與非妊娠性絨癌有一定差別。另外，非妊娠性絨癌的一些特征在妊娠性絨癌中也是常見的，如肺轉移率高(約為40.5%)，且對治療有反應，預后樂觀，故而也有學者推薦采用絨毛膜癌的分期分類[7]。

5 治療

國內外學者對于卵巢非妊娠性絨癌的治療還沒有達成共識，治療策略主要包括完全分期手術、腫瘤細胞減滅術、保留生育功能手術、化療、放療或支持治療。

5.1 手術治療 關于保留生育能力治療的許多數據都是從惡性卵巢生殖細胞腫瘤沿用而來的，對卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者行保留生育功能的全面分期手術已達成共識[22]?？紤]到卵巢非妊娠性絨癌的發(fā)病高峰是女性生育早期/高峰期，臨床醫(yī)生可考慮保留生育能力的手術，包括病變切除、對側卵巢活檢、網膜切除術、腹膜活檢和腹膜后淋巴結切除術。Liu等[2]建議疑似I期疾病的患者行保留生育能力的手術。然而，晚期患者可否行保留生育能力的手術是有爭議的。Yang等[23]研究顯示，保留生育能力的手術對患者的預后或生育能力幾乎沒有影響。

處于疾病晚期、絕經后或雙側卵巢受累無生育要求的患者，可考慮全面分期手術或腫瘤細胞減滅術。Shao等[7]報道了37例接受細胞減滅術(切除子宮、雙側卵巢、雙側輸卵管、大網膜、盆腔和主動脈旁淋巴結、闌尾以及腹部、盆腔轉移瘤)或保留生育功能手術的患者，由于β-HCG下降不理想或復發(fā)，最初接受保留生育能力手術治療的6例患者再次接受了細胞減滅術。對于術前接受化療的晚期疾病患者(即FIGO Ⅳ期)，細胞減滅術也有益處，據統(tǒng)計，R0患者的3年總生存率為92%，而未達到R0切除患者的3年總生存率為73%[2]。

5.2 全身化療 有學者提出，對卵巢絨癌患者的處理應依據 FIGO分期及預后評分標準進行分期及預后評分，化療方案可參照滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療方案。然而 FIGO評分系統(tǒng)適合子宮病變，卵巢絨癌在運用該預后評分系統(tǒng)時，會存在一些難以界定的問題，所以化療方案亦不便于做統(tǒng)一界定。由于該疾病的罕見性，學術界尚未確定治療非妊娠性絨癌首選的化療方案。Jiao等[24]對21例卵巢非妊娠性絨癌患者進行臨床分析，表明采用以EMA/CO方案(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D+環(huán)磷酰胺+長春新堿)和FAEV方案(長春新堿+氟尿苷+放線菌素D+依托泊苷)為主的聯(lián)合化療方案結合手術治療，完全緩解率達71.4%。BEP方案(博萊霉素+依托泊苷+順鉑)是2021 FIGO妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治指南推薦的惡性生殖細胞腫瘤一線化療方案[25]，化療效果可觀。Liu等[2]報告了14例接受BEP方案治療的患者，該化療方案的總體有效性為93%。還有其他化療方案包括VAC方案(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)、PVB方案(博萊霉素+長春新堿+順鉑)和ICE方案(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)等，均獲得不同程度的效果[7]。

5.3 免疫治療 腫瘤免疫治療在清除少量殘余腫瘤細胞方面有作用，常在手術、化療和放療后再應用免疫治療。腫瘤免疫治療主要分為非特異性免疫刺激、細胞因子治療、腫瘤疫苗治療、腫瘤過繼性細胞免疫治療和腫瘤分子靶向治療。免疫組化分析表明，在妊娠及非妊娠性滋養(yǎng)細胞腫瘤中，程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡受體配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)表達呈強陽性[26]。近年來國內外均有報道PD-1/PD-L1抑制劑對于絨毛膜癌的治療作用[27-28]，包括PD-1抑制劑的納武利尤單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)以及 PD-L1 抑制劑的阿維魯單抗(avelumab)、度信利尤單抗(duralumab)和阿替利珠單抗(atezolizumab)。目前PD-1/PD-L1 抑制劑在大型臨床試驗中的有效率<25%[29]，臨床使用仍有局限性，對于非妊娠性絨毛膜癌的治療效果也有待大量臨床資料支持。

6 預后

研究表明，年齡、腫瘤大小、血清HCG水平、組織學類型(單純型和混合型)、FIGO分期、手術治療—非手術或不完全手術(肉眼可見殘留病灶)、完全手術(無肉眼可見殘留病灶)、化療后其他臟器(肝、脾、腸、子宮、腦)有無肺轉移可能是重要的預后因素[2]。卵巢單純型非妊娠絨癌對化療敏感，即使采用保留生育能力的手術，也可使疾病得到長期緩解，混合型病例比單純型預后明顯更差，這可能是因其他共存的腫瘤成分在生物學上更具侵襲性和對化療的抵抗力。也有研究表明，混合型和單純型非妊娠性絨癌表現出相似的治愈率和生存率[7]。

7 治療后隨訪

對卵巢非妊娠性絨癌的隨訪策略通常是由惡性生殖細胞腫瘤推斷出來的。目前國內外普遍采用血清β-HCG水平作為療效判定的主要標準，通常將血清β-HCG≤2U/L作為滋養(yǎng)細胞腫瘤治療的正常值。但血清β-HCG達到正常值并不等同于滋養(yǎng)細胞均已被清除，有指南指出接受系統(tǒng)治療后行至少5年的跟蹤監(jiān)測，前2年內每3個月檢測1次血β-HCG水平。影像學隨訪持續(xù)2年。以后每年1次直至終身[30]。對于有生育要求者，化療結束1年后隨訪血HCG水平正常者，可解除避孕。也有學者提出如下隨訪方案[18]：(1)0～3個月，每月進行一次血清β-HCG定量檢查，同時進行胸部、腹部和盆腔CT檢查；(2)4～12個月，每3個月進行一次血清β-HCG定量檢查，同時進行胸部、腹部和盆腔CT檢查；(3)13～36個月，每6個月進行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查；(4)37～60個月，每年進行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查；此后，每2年進行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查。根據目前有限的隨訪數據和病例報告，該方案似乎最保守，可密切觀察疾病的復發(fā)可能。據此隨訪統(tǒng)計，FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的 3 年累積總生存率分別為100%、100%、100%和25%。純型和混合型非妊娠絨毛膜癌的3年累積總生存率分別為94%和50%。據Shao等報道[7]，在接受積極的手術治療及多藥物聯(lián)合化療后，非妊娠性絨癌的3年和5年總生存率分別為80.0%和75.5%。

8 結語

卵巢非妊娠性絨癌較罕見，與妊娠性絨癌相比，其對化療的敏感度低，預后更差。臨床表現與卵巢其他惡性腫瘤相似，對于有性生活史及妊娠、生育史的女性，鑒別診斷較困難。與卵巢妊娠性絨毛膜癌的鑒別診斷和早期確診是患者獲得正確個性化治療的關鍵。目前卵巢非妊娠性絨癌的診斷主要依靠術后病理證實，早期確診可明確分期，盡早確定化療方式或手術等治療方法，指導術中重點探查可能轉移的器官或者是原發(fā)器官，以免延誤病情或減少二次手術風險。了解非妊娠性卵巢絨毛膜癌的相關診斷與治療進展，有利于為該病的預防和探索有效的治療方法提供幫助。