前哨淋巴結(jié)檢測技術(shù)在高危型子宮內(nèi)膜癌中的研究進展*

劉書杰，張海燕.2**

[1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，濟南 250000；2.臨沂市人民醫(yī)院婦科一病區(qū)，臨沂 276000]

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是女性常見惡性腫瘤之一。在中國，EC居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，每年新發(fā)病例約63400例[1]。在發(fā)達國家，EC發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位。目前手術(shù)是EC的主要治療手段，傳統(tǒng)手術(shù)方式包括全子宮+雙側(cè)輸卵管卵巢+盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection，PLD)±腹主動脈淋巴清掃術(shù)(para-aortic lymphatic dissection，PALD)。越來越多的研究表明，早期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率高于手術(shù)獲益。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)被認為是淋巴結(jié)清掃的可替代方法。只是大多數(shù)研究都以低危型EC為主，敏感性高和可行性強，但對于淋巴轉(zhuǎn)移可能性更大的高危型EC中行SLNB的安全性與可行性尚不清楚。本文就前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)活檢在高危型EC的研究進展進行綜述。

1 SLNB在高危型EC患者中的應用

高危型EC包括FIGO 3級子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤及深部肌層浸潤或血管淋巴浸潤的子宮內(nèi)膜樣癌，此類患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性相比低危型更大，需輔助治療的可能性更高。如SLNB可用于代替淋巴結(jié)清掃，將極大地改善此類患者預后及有效指導和優(yōu)化輔助治療。SLN定義為原發(fā)腫瘤向外轉(zhuǎn)移的第一個或第一組淋巴結(jié)。如SLN為陰性，則認為其后淋巴無轉(zhuǎn)移，避免患者進行不必要的淋巴結(jié)清掃，減小手術(shù)范圍、縮短手術(shù)時間，尤其是對于患者術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥(如淋巴囊腫、淋巴水腫和血管神經(jīng)損傷等)發(fā)病率的減少及輔助治療的指導有重大幫助。

大量研究證明，在低危型EC患者中應用SLNB與淋巴清掃預后無明顯差異，在此類人群中推廣SLNB似乎安全可行。2021年的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和2021年的ESGO/ESTRO/ESP子宮內(nèi)膜癌患者管理指南已認為高危型EC中使用SLNB是可行的選擇[2-3]。相較低危型EC，高危型EC有更高的轉(zhuǎn)移風險，還有更多見的孤立主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此高危型EC行SLNB能否替代系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)仍存爭議。近年來對于SLNB在高危型EC的可行性也進行了很多評估[4-10]。FIRES試驗是目前最大的多中心、前瞻性、隊列性研究，通過對340例患者行SLNB+盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，結(jié)果提示SLNB敏感性為97.2%(95%CI為85.0%～100%)，陰性預測值99.6%(95%CI為97.9%～100%)，表明SLNB在EC中有著可接受的敏感性和陰性預測價值，但是試驗僅有28%的高危型EC，可能使得假陰性率偏低。FIRES試驗共納入了18位來自不同醫(yī)學中心的醫(yī)生，技術(shù)、熟練度不同，也反映出SLNB的普適性[11]。SENTOR試驗同樣是一項前瞻性多中心隊列研究，該研究納入中、高危EC患者，發(fā)現(xiàn)SLNB對患者的敏感性96%(95%CI為81%～100%)，陰性預測值99%(95%CI為96%～100%)，假陰性率4%(95%CI為0%～19%)，結(jié)果支持FIRES的觀點，證明SLNB在高危型EC患者中應用有較高的準確性[12]。Soliman等[4]研究僅納入高危型EC，通過對101例高危型患者的分析發(fā)現(xiàn)，SLN總檢出率89%，雙側(cè)檢出率58%，主動脈旁淋巴結(jié)檢出率2%。這與Smith和Ji等兩項meta分析結(jié)果一致，總檢出率分別為81%(95%CI為77%～84%)和84%(95%CI為79.9%～89.6%)，雙側(cè)檢出率分別為50%(95%CI為44%～56%)和67%(95%CI為56.8%～77.3%)，腹主動脈旁淋巴結(jié)檢出率分別為17%(95%CI為11%～23%)和8.4%(95%CI為1.8%～14.9%)。Soliman等在未檢測到前哨淋巴結(jié)側(cè)使用了同側(cè)特異性淋巴結(jié)清掃，假陰性率從5%降至4.3%，證明了SLNB的可行性，驗證了SLN未顯影側(cè)行同側(cè)特異性淋巴結(jié)清掃算法的準確性[4,13]。Wang等[5]回顧分析98例高危型EC，得出學習曲線是影響假陰性率的重要因素，排除前30例后，假陰性率從11.8%降至5.6%，由此推測隨著術(shù)者所做例數(shù)的增加，假陰性率將進一步減少。Wang等還分析了SLN與盆腔淋巴結(jié)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SLN與盆腔淋巴結(jié)高度一致(Kappa=0.939，P<0.001)，進一步驗證了SLNB在高危型EC的可行性。Basaran等[14]通過比較僅接受SLNB和僅接受淋巴結(jié)清掃的漿液性子宮內(nèi)膜癌，發(fā)現(xiàn)兩者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為26.5%和29.5%，隨訪2年的生存率分別為89.1%和83.9%，證明了SLNB代替淋巴結(jié)清掃是有效的。也有研究提出不同意見，Xue等[15]結(jié)果表明，在高危型EC患者中敏感性僅75%(P>0.05)，陰性預測值90%(P=0.002)，提示SLNB在高危型患者中可能造成不必要的漏診。這與2019年Ye等[16]結(jié)果一致，高危型患者敏感性20%(95%CI為1.0～70.1)，陰性預測值83.3%(95%CI為61.8～94.5)，而假陰性率達80%，這與之前的結(jié)果幾乎完全相反，可能與該研究納入了相對較多的孤立性腹主動脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者(12%)有關(guān)，從而使得試驗遠大于其他研究1%～3%的發(fā)生率[15-17]。

高危型EC行SLNB時需重點關(guān)注的是SLN轉(zhuǎn)移患者中出現(xiàn)非SLN轉(zhuǎn)移，因這類患者是淋巴結(jié)清掃的獲益對象。Taskin等[18]研究表明，61.2%的SLN大轉(zhuǎn)移(腫瘤大小>2mm)患者也有非SLN受累，雖然這些患者都接受了輔助化療，但目前尚沒有證據(jù)表明將這些受累的淋巴結(jié)留在原位對患者生存有何影響。Nasioudis等[8]在一項大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組接受輔助放、化治療的可能性更大(27.4% vs 19.3%,13% vs 8.7%，P<0.001)，但不認為SLNB對高危型患者有不利影響，SLNB組總體生存率可與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組相媲美[7-8,10]。

2 示蹤劑的選擇及應用

2.1 示蹤劑的選擇 與放射性膠體等染料相比，吲哚菁綠(Indocyanine Green，ICG)和藍色染料可更方便的應用，且不需額外的術(shù)前準備。美國婦科腫瘤學會(Society of Gynecologic Oncology，SGO)已將宮頸注射ICG納入共識[17]。但是ICG需與近紅外熒光成像系統(tǒng)使用，價格比藍色染料更貴。Baiocchi研究認為，兩者有著近似的造影率，提議在相對不發(fā)達地區(qū)可使用藍色染料開展SLNB技術(shù)，以減少患者的淋巴結(jié)清掃，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。但FILM試驗結(jié)果提示，使用ICG總檢出率和雙邊檢出率明顯優(yōu)于藍色染料(96% vs 74%，78% vs 31%)，并且在排除術(shù)者手術(shù)技術(shù)及學習曲線的因素后，結(jié)果并沒有明顯改變[10,19]。很多研究也認為，ICG相比于藍色染料有著更高的造影率[7,11]，似乎這個提議并不可行。但是由于欠發(fā)達地區(qū)條件有限，藍色染料的使用也在可接受準確性的范圍內(nèi)，Taskin等結(jié)果驗證了此提議的可行性，考慮到該研究藍色染料組的手術(shù)者有著更多的SLN繪圖經(jīng)驗，且已完成了學習曲線的誤差過程，同時學習曲線在其他研究中被認為是影響SLN繪圖成功的重要影響因素。得到的結(jié)果與Baiocchi等結(jié)果一致，因此認為在條件不足的情況下，藍色染料可作為ICG之后的選擇[18-19]。相較于ICG需搭配熒光成像系統(tǒng)和亞甲藍容易向周圍組織擴散的不足，納米碳因其顯色后肉眼可見，不進入血管，對淋巴系統(tǒng)的趨向性等特點，近年來得到了關(guān)注。黃康榕等[20]通過對25例EC患者的觀察發(fā)現(xiàn)SLN檢出率可達84%，其中雙側(cè)檢出率81%，一側(cè)檢出率19%，展現(xiàn)了納米碳用做示蹤劑的可行性。張偉峰等[21]通過與亞甲藍的對比發(fā)現(xiàn)，納米碳的總檢出率、雙側(cè)檢出率優(yōu)于亞甲藍(85.36% vs 68.29%,60.97% vs 51.21%)，并且示蹤時間短，示蹤持續(xù)時間長，兩者聯(lián)合效果更顯著。納米碳展現(xiàn)出的前景值得期待，但目前的證據(jù)仍支持ICG為首選，未來需多中心多樣本的研究進一步評估。

ICG的廣泛使用也暴露出很多問題，其中對除前哨淋巴結(jié)以外的顯色值得注意:(1)部分顯色后的“淋巴結(jié)”僅是淋巴管等結(jié)構(gòu)或僅含脂肪組織而無淋巴結(jié)；(2)根據(jù)淋巴系統(tǒng)引流途徑，部分淋巴結(jié)看起來像第一站前哨淋巴結(jié)但實際卻歸于第二、三站淋巴結(jié)，造成該結(jié)果的原因可能與近紅外成像系統(tǒng)顯色效果有關(guān)，以ICG為示蹤劑的術(shù)中應當考慮到此問題[18,22]。

2.2 注射點的選擇 注射點目前最廣為接受的是選擇在宮頸3點和9點淺層和深層注射，因為宮頸容易暴露，注射方便，學習容易，淋巴顯色時間也符合預期，而宮底、宮腔鏡下腫瘤周圍注射困難且操作繁瑣。宮頸注射的不足是引起腹主動脈旁前哨淋巴結(jié)顯影效果較差的原因。有研究認為宮頸聯(lián)合宮底注射似乎可彌補腹主動脈旁淋巴結(jié)的顯影，Wang結(jié)果表明聯(lián)合注射(宮頸+宮底)可提高腹主動脈旁SLN的檢出率，與單純宮頸注射相比，敏感性、假陰性率、陰性預測值均無統(tǒng)計學意義，不過具體實用性仍需更多研究證明[23]。

2.3 注射時間、注射劑量和濃度的選擇 良好的顯色效果可能還需要控制好示蹤劑的注射時間、劑量和濃度。以ICG為例，Papadia等將ICG分為兩組不同濃度和劑量分別注射到EC患者宮頸，發(fā)現(xiàn)較高的濃度和劑量增加了淋巴結(jié)的去除數(shù)量，但并不能提高雙邊檢出率[24]。目前尚無足夠的證據(jù)證明注射時間、劑量和濃度對SLN的具體影響，過高的劑量和濃度可能增加SLN之外淋巴結(jié)的去除，增加與淋巴去除相關(guān)的并發(fā)癥，削弱SLNB代替淋巴清掃的預期效果，而過低的劑量和濃度不足以滿足SLN的檢出，未來需進一步探討這些因素與示蹤效果的相關(guān)性以及合適用量范圍。

3 微轉(zhuǎn)移檢測的算法和意義

孤立的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在高危型EC較常見，由于宮頸注射示蹤劑的淋巴引流途徑存在客觀不足，理論上SLNB不容易檢測到腹主動脈旁的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以有學者認為孤立的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移容易漏診，但在至少有一個前哨淋巴結(jié)被定位的患者中尚未發(fā)現(xiàn)漏診[10]，這種擔憂得不到研究結(jié)果的支持。Soliman與Fires試驗中存在SLNB未標記患者出現(xiàn)孤立腹主動脈旁淋巴陽性，雖然僅有1%與<1%，然而該風險的存在依然是很多研究人員的爭議點[2,4,11]。孤立的主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約1%～3%，可是實際的孤立性腹主動脈旁淋巴結(jié)檢出率卻常常高于這個范圍，SLN超分期算法的補充可減少孤立腹主動脈旁淋巴結(jié)的檢出率，發(fā)現(xiàn)更多的微轉(zhuǎn)移，從而提供更精準、更個體化的輔助治療指導。超分期是一項增強病理檢測技術(shù)，內(nèi)容為通過免疫組化(IHC)評估淋巴結(jié)中是否有微轉(zhuǎn)移(微轉(zhuǎn)移包括大轉(zhuǎn)移、小轉(zhuǎn)移和單個腫瘤細胞或腫瘤簇，按腫瘤具體大小分別為>2mm、0.2～2mm、≤0.2mm)。該技術(shù)可用于進一步評估蘇木精-伊紅(H&E)染色陰性的淋巴結(jié)。Multinu等回顧研究接受盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃的患者，盆腔淋巴結(jié)陰性者補充超分期檢測，結(jié)果降低了30%的孤立腹主動脈旁淋巴結(jié)發(fā)生率，真正的孤立性腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅1.8%。Baiocchi等研究與之結(jié)論相似[10,25-26]。輔助治療是影響高危型患者預后的重要一環(huán)，可使其獲得生存益處，準確識別微轉(zhuǎn)移在高?；颊咧酗@得尤為重要，SLNB則可提高此類人群的檢測率。SLN超分期的不同結(jié)果預示著不同的輔助治療，一項國際調(diào)查統(tǒng)計了69個來自全世界各國及各地區(qū)對不同程度SLN微轉(zhuǎn)移的后續(xù)治療，發(fā)現(xiàn)13.8%的醫(yī)生建議SLN存在單個腫瘤或腫瘤簇的患者行輔助治療，但58.9%的醫(yī)生將根據(jù)患者個體的腫瘤危險因素酌情推薦輔助治療；而52%和89.4%的醫(yī)生不論有無危險因素，對小轉(zhuǎn)移和大轉(zhuǎn)移患者都推薦輔助治療。一般來說，輔助治療方式為聯(lián)合放化療[27]。由于腫瘤細胞的浸潤或淋巴引流途徑的改變可能使得一部分前哨淋巴結(jié)沒有顯色，這種情況在高危型患者中極為常見，考慮到其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，手術(shù)者必須嚴格遵守SLNB算法，否則漏診概率將大大增加。對于未檢測到SLN的半側(cè)盆腔，NCCN指南認為該側(cè)特異性淋巴結(jié)清掃算法可增加微轉(zhuǎn)移的檢出[17]。

隨著個體化、精準化治療理念的提出，EC分子分型檢測已是公認影響預后的重要參考指標[28]，可否通過分子分型篩選出預后較差的患者，結(jié)合SLNB和超分期對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估，選擇適用于患者個體化的輔助治療方案，甚至有助于推進EC治療標準化的建立，或許可成為未來研究的方向。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，目前在高危型EC中使用SLNB代替淋巴結(jié)清掃已得到大量研究支持，但是關(guān)于SLNB組與淋巴結(jié)清掃組的生存差異尚無足夠的比較，對宮頸注射示蹤劑ICG的腹主動脈旁SLN檢出率也有不同的表達，未來需更多的大樣本、前瞻性的臨床試驗來進一步證明SLNB代替系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)在臨床實踐中對早期子宮內(nèi)膜癌婦女高風險亞組的可行性和準確性。2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)和歐洲指南已納入了SLNB取代高危型EC淋巴結(jié)清掃的可參考性，可預見的是，該技術(shù)在今后的臨床將得到越來越多的應用和研究，并且將在全方位、各方面進行新舊技術(shù)的比較。微轉(zhuǎn)移在高危型患者的意義尚不清楚，SLN大轉(zhuǎn)移患者術(shù)后輔助治療尚且具有較高的一致性，但孤立的腫瘤細胞和小轉(zhuǎn)移在輔助治療的選擇上差異很大，今后對此類患者術(shù)后治療達成共識是必要的。