非哺乳期肉芽腫性乳腺炎臨床特征及發(fā)病機制研究進展

萬舒桐 楊越

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）最早是由乳腺病學者KESSLER 等[1]首次以文獻報告形式提出。其屬于非哺乳期乳腺炎中非特異性乳腺炎中的一種，表現(xiàn)形式多樣，病理組織學特征主要是一種以乳腺小葉為病變單位的乳腺局部慢性炎癥。由于其臨床表現(xiàn)多樣，疾病發(fā)病早期不容易與其他乳腺疾患相區(qū)別，導致臨床誤診，從而影響到臨床治療方式的選擇及疾病的預后；因此對于本病來說除了后期的臨床治療外，早期盡快的確診是非常重要的。本文就非哺乳期乳腺炎中特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎，以綜述形式對目前其臨床特征（包括高發(fā)人群、臨床表現(xiàn)、超聲影像表現(xiàn)）及相關的發(fā)病機制的相關進展進行探究，為臨床上鑒別和治療該疾病提供新的思路。

1 高發(fā)人群

不同于一般的急性乳腺炎癥，GLM 屬于非哺乳期乳腺炎中非特異性乳腺炎中的一種，主要發(fā)病于經產婦非哺乳期，甚至發(fā)病于未孕的女孩或者已絕經的中年婦女身上，發(fā)病年齡跨度大。經過文獻了解[2]，GLM 廣泛被提及的機制包括導管內富含蛋白的分泌物外滲所引起的免疫系統(tǒng)性病變、高催乳素血癥、乳頭內陷、雙乳交替哺乳及分枝桿菌感染等，接下來將依次進行討論。

1.1 免疫機制

KESSLER 等[1]研究發(fā)現(xiàn)，GLM 的病理組織學改變與肉芽腫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病相似，推測本病的發(fā)生可能與自身免疫機制有關。一項關于非哺乳期性乳腺炎GLM 占35.9%（28/78）的研究顯示[3]，自身免疫相關的指標（ANA、AHA、血清抗體IgM、IgG、IgA 及補體C3、C4 及總補體）在非哺乳期乳腺炎組中陽性率高，相關補體及抗體水平升高（P＜0.05），推測非哺乳期乳腺炎的發(fā)病和體內抗體及補體水平的紊亂有關。提示GLM 可能是一種自身免疫性疾病，同時也提示特定免疫學指標檢測可能對GLM 的臨床診斷有一定的指導意義。陳璐[4]一項110 例的研究表明，在采用手術治療GLM 的基礎上聯(lián)合使用糖皮質激素，聯(lián)合激素組在總體有效率（98.18%vs. 83.64%，P＜0.05）及短期復發(fā)率（1 年）（7.27%vs. 34.55%，P＜0.05）方面均優(yōu)于單純手術組，表明糖皮質激素在GLM 手術治療后的輔助治療中有一定的效果。糖皮質激素是一種免疫調節(jié)劑，也是臨床工作中最常用的抗炎制劑。主要機制是能夠穩(wěn)定炎癥細胞，弱化其瀑布式的炎癥級聯(lián)反應，并且減少胞內溶酶體及炎癥因子的參與，減輕細胞壞死而發(fā)揮作用，特別是對于免疫系統(tǒng)中起到重要調節(jié)作用的T 淋巴細胞（包括CD4+T細胞及CD8+T 細胞），CD4+T 細胞主要輔助B 淋巴細胞發(fā)揮體液免疫的功能，CD8+T 細胞主要以細胞免疫為注）。兩者細胞水平的穩(wěn)定是機體適當免疫抵御病菌入侵，又不至于過強而損傷自身組織的重要保障，CD4+T淋巴細胞及CD8+T 淋巴細胞數(shù)量的失衡可能是免疫系統(tǒng)紊亂的重要原因。對于GLM 本身而言，研究發(fā)現(xiàn)GLM處于不同疾病發(fā)展階段，浸潤細胞免疫表型的表達也有所差異；CD4+、CD8+在GLM 腫塊期表達較低，到膿腫期和潰后期表達明顯增高（P＜0.05），表明CD4+T 細胞及CD8+T 細胞的作用貫穿GLM 發(fā)展的始終。在上述研究中，53 例GLM 患者病變標本中有44 例CD4+/CD8+比值出現(xiàn)倒置[5]。朱寶賢[6]的一項研究中也有相似的結果，在兩治療組中（阿莫西林聯(lián)合強的松治療vs. 單用阿莫西林），觀察組有效率明顯高于對照組（86.05%vs. 72.09%P＜0.05），觀察組CD4+，CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05），推測CD4+T 細胞的免疫調節(jié)作用在GLM 治療中可能有著重要作用，CD4+T 細胞相對于CD8+T 細胞減少，導致其對CD8+T 細胞的組織損傷作用調控機制弱化，最終導致炎癥過度無法控制，導致局部炎癥慢性化而遷延不愈。因此提出猜想，對于GLM 的臨床治療，是否可以通過加強CD4+T 細胞功能或者是削弱CD8+T 細胞效應，使CD4+T 細胞和CD8+T 細胞在免疫進程中達到適宜水平，而促進炎癥的消退和疾病的愈合。同樣具有階段性發(fā)展變化特征的還有白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）。研究顯示[7]，不同分期的肉芽腫性乳腺炎蠟塊組織中IL-2、IL-4 表達差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），IL-2 主要在GLM 初期表達，IL-4 在中末期表達，且IL-4 隨IL-2 含量的升高而降低，進一步說明了在GLM 的病程中確實存在免疫反應的紊亂。另一方面，也有研究表明[8]，非哺乳期乳腺炎的發(fā)病不僅僅與特異性免疫有關，與人體固有免疫也有一定的關聯(lián)。固有免疫是隨人體先天發(fā)育形成的免疫，也是自主反應性較強的免疫，相比于T、B 細胞更容易導致活度炎癥。研究顯示，非哺乳期乳腺炎組外周血中的中性粒細胞（neutrophils，N）、自然殺傷細胞（natureal killer cell，NK）及2 型樹突狀細胞（dendritic cell 2，DC2）水平均高于正常對照組（P＜0.010），1 型樹突狀細胞（dendritic cell 1，DC1）水平則低于對照組（P＜0.05），單因素分析顯示其紊亂程度可能與乳頭內陷、有哺乳史、發(fā)病年齡及乳房炎癥程度有關[8]。

1.2 高催乳素血癥

在GLM 的發(fā)病中，關于高催乳素機制的報告最早是由外國學者BROWN 等[9]于1979 年提出，NIKOLAEV 等[10]運用拮抗催乳素治療方式來降低血液中的高水平催乳素，成功治愈4 例GLM 患者。同樣的，JORN 等[11]介紹1 例55 歲女性GLM，接受了多巴胺激動劑溴隱亭的治療后好轉，均提示可通過治療，降低高促乳素血癥來促進GLM 的愈合。臨床高催乳素血癥大部分的病因多由垂體病變引起的內分泌調節(jié)軸功能紊亂引起，以垂體的泌乳素腺瘤（即功能性腺瘤）多見，特別是對于未到生育期的青年女性，發(fā)現(xiàn)泌乳素水平的異常升高。在排除了可能有相關精神疾病類藥物的服用史之后，應該及時排除垂體泌乳素瘤可能，這樣的患者早期診斷并配合一定的手術治療或者內分泌治療后，往往GLM 預后較好[12]。從催乳素的生理作用來說，高催乳素血癥促進更多乳汁的分泌；如果乳汁不能有效及時排除，疏通乳管的話，就可能導致乳汁淤積乳管內壓力增高，如果導致乳汁破入乳管周圍組織，則可誘發(fā)無菌性炎癥和形成肉芽腫，機制主要包括繼發(fā)感染、自身免疫反應、乳汁淤積、α1-抗胰蛋白酶缺乏等[13]。其次，高泌乳素具有很強的致炎作用，高泌乳素與IL-1、IL-2及IL-6 等細胞炎癥因子之間有相互促進作用，這類促炎細胞因子可通過各種通路增進泌乳素的產生與排出[14]。從基因水平來說，更有研究發(fā)現(xiàn)細胞核基因NF-κB 是促炎性免疫反應的重要調節(jié)基因，泌乳素可以進一步誘發(fā)該目標基因的轉錄翻譯[15]，導致IL-6、IL-8、IL-Iβ 等炎癥因子水平的升高，最終導致強烈的不可控的炎癥。

1.3 乳頭內陷

乳頭內陷多由于先天發(fā)育不良所致，容易影響乳管的通暢性從而導致乳汁排出不暢；另外，由于內陷畸形，也會影響女性對于乳頭的護理，易導致油脂皮垢積聚，繼發(fā)細菌感染而引發(fā)反復炎癥。由于乳頭內陷一般多由發(fā)育因素引起，一般的手法牽拉往往效果不佳并且難以堅持，特別對于青春期后的女性更是難以矯正，往往需要手術干預。顧兵[16]的一項研究中，在GLM 患者中沒有乳頭內陷組在治愈率方面及1 年復發(fā)率方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05），推測乳頭內陷在GLM 初次發(fā)病及復發(fā)方面有著一定的促進作用，但是在治療上并不影響療效。具體機制目前大多學者傾向于乳頭凹陷導致乳腺導管排乳功能降低， 乳腺導管阻塞， 分泌物淤積。BROWN 等[9]認為，其可能與乳汁殘留導致乳管內壓力增高，乳汁破入局部乳房間質，最終引起急性或遲發(fā)性超敏反應，可能是導致GLM 的重要因素。

1.4 細菌感染

WANG 等[17]對86 例GLM 患者提取病損標本， 病原菌陽性率竟高達37.21%（棒狀桿菌占66.79%）；國內研究也有相似的結論，雖然GLM 在病理上有其特有的肉芽腫性改變，但是并非是無菌性。趙中華等[18]研究中，GLM 膿液及分泌標本菌檢陽性率高達36.00%（棒狀桿菌73.61%）。而且棒狀桿菌的再培養(yǎng)陽性率隨著時間增長而顯著增長。另外，元敏等[19]針對深圳地區(qū)GLM 患者的一項研究也顯示，在入組的共167 例患者中，治療后棒狀桿菌感染組及未感染組再入院率分別為31.91%（15/47）、11.67%（14/120），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可能提示棒狀桿菌的感染在GLM 的病程遷延及復發(fā)中起著重要作用，其作用機制可能是細菌物質導致異常或者過多的炎癥因子釋放。另外，楊瑋等[20]研究中顯示，親脂性棒狀桿菌，尤其是克氏棒狀桿菌與非哺乳期肉芽腫性乳腺炎密切相關，親脂性是其重要的致病因素。這類細菌的感染病灶多為富脂性器官，乳腺就是其中一個，而臨床抗菌藥物往往以水溶性藥物為主，抗菌效果不佳；所以在GLM 的診療過程中如果發(fā)現(xiàn)有明顯的感染證據(jù)時，在抗生素的選擇方面建議使用親脂性較好且敏感的抗菌藥物治療。

1.5 雙乳交替哺乳

肖敏等[21]還發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，GLM 在雙乳交替哺乳單因素分析方面及二元多因素Logistic 回歸分析中均低于對照（P＜0.05），推斷非雙乳交替母乳喂養(yǎng)為GLM的獨立危險因素。正常來說，雙乳的乳汁排泄均勻與否受到體內催乳素的作用。母親采用半躺式母乳喂養(yǎng)，嬰兒通過嘴巴銜接乳頭，吸吮可以充分刺激母體乳頭，促進乳汁的流出，幫助母親更好地開始母乳喂養(yǎng)，發(fā)揮母嬰雙方共同推進母乳喂養(yǎng)的作用[22]。因此推測雙乳交替哺乳有利于平衡雙側乳房的乳汁排泄，避免乳汁的淤積所引發(fā)的乳房脹痛及乳管內壓力的升高。

2 臨床表現(xiàn)

GLM 在不同階段臨床表現(xiàn)不一，呈多樣化，其絕大多數(shù)發(fā)生于有生育史的育齡婦女，散發(fā)于哺乳期，青春期及絕經后婦女。上訴表述有所提及，GLM 的發(fā)病多存在自身免疫機制，除了一般乳腺炎表現(xiàn)外，部分病例甚至可以伴發(fā)上肢和（或）下肢結節(jié)性紅斑，膝、踝、肘、腕等多關節(jié)腫痛、咳嗽、頭痛等全身相關癥狀[23]，此類患者往往預后不好。PAPILA 等[24]的一項研究表明：相比于單純的肉芽腫性乳腺炎，伴有結節(jié)性紅斑的特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎組的白細胞數(shù)、紅細胞沉降率和 C- 反應蛋白顯著升高（P＜ 0.05），且關節(jié)痛、瘺管分布和復發(fā)分布明顯更高（P＜0.05），也提示了特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎與結節(jié)性紅斑等系統(tǒng)性疾病的關聯(lián)會導致疾病進程更具侵襲性。推測此類型肉芽腫性乳腺炎的發(fā)展中有更多的炎癥介質參與，炎癥病變進展快，累計范圍更廣，因而復發(fā)率更高。

其次，病情嚴重的患者可形成皮膚的破潰，竇道及瘺管，但是大多患者在疾病早期主要表現(xiàn)為乳房一側疼痛性腫塊，容易被察覺，遂及時就診，所以伴有皮膚破潰，竇道及瘺管形成的GLM 類型在臨床中其實并不是很常見。一項來自南昌大學第一附屬醫(yī)院涉及121 例GLM的回顧性研究顯示[25]，首發(fā)癥狀中有117 例（96.69%）為乳房腫塊，疼痛2 例（1.65%），溢液1 例（0.83%），其他1 例（0.83%）。伴有膿液形成59 例，無膿液62 例。形成瘺管的僅6 例（4.98%）（其中2 例破潰），提示GLM 雖然早期臨床表現(xiàn)多樣，但是如果及時就診可以有效地避免皮膚破潰及竇道形成，對后期患者病情的消退及乳房外觀的影響將會大大降低。

3 超聲影像表現(xiàn)

同其臨床表現(xiàn)，GLM 的影像學表現(xiàn)也呈現(xiàn)多樣化，GLM 初期多表現(xiàn)為不規(guī)則低密度腫塊陰影，與周圍組織分界不清，因此BI-RADS 分級相對較高，與乳腺惡性腫瘤不易區(qū)分，臨床上容易誤診。顧華蕓等[26]的一項研究表明，納入研究的49 例患者其腫瘤誤診率高達24.49%（12/49）。其中，與乳腺惡性腫瘤鑒別的超聲影像分型主要是混合性包塊型與彌漫性低回聲區(qū)型，此類型GLM 形態(tài)不規(guī)則，邊界也不夠清晰，且多呈現(xiàn)為模糊的“蟹足”樣改變，導致影像醫(yī)師更偏向于乳房惡性腫瘤的診斷考慮。但也有相關文獻報道，借助一定的影像技術參數(shù)或許有助于鑒別GLM與乳腺惡性腫瘤，如腫塊內部血流收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 舒張期峰值流速（end diastolic velocity，EDV）[27]，因此或許可作為臨床診斷鑒別GLM 與乳腺浸潤性導管癌的重要依據(jù)。

肉芽腫性小葉乳腺炎近年來有上升的趨勢，且其病情反復、遷延不愈的特點堪比惡性腫瘤，在給患者帶來病痛的同時，也給不少女性患者帶來了很大的心理負擔；其具體發(fā)病機制研究意義重大，值得更多臨床醫(yī)生及科研工作者關注。