口服降糖藥的分類與選用指導

常亞平，周曉媚，陳 鈴 綜述 李新芳 審校

糖尿病(diabetes mellilus，DM)是一種慢性病，需長期服藥，科學治療，口服降糖藥是主要的有效治療手段。國內(nèi)外降糖藥物品種繁多，治療中難免存在濫用、亂用的現(xiàn)象。合理選用口服降糖藥，對于預防和減少藥物不良反應具有重要意義。筆者參考以往文獻資料，結(jié)合多年的藥學實踐，對口服降糖藥合理應用等問題進行初步解析。

1 分類

1.1 雙胍類 該類藥物是通過降低肝糖輸出，提高組織對胰島素的敏感性，促進非胰島素介導的葡萄糖代謝，增加周圍組織對葡萄糖的利用，而達到降低血糖的目的。此外，該類藥物還能降低高血脂患者的低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、三酰甘油和膽固醇［1］，是肥胖患者2 型糖尿病(type2 diabetes mellilus，T2DM)的首選藥物。

該類藥物包括苯乙雙胍和二甲雙胍(MET)。苯乙雙胍易導致乳酸性酸中毒，臨床上曾有服后致盲的報道［2］，國外現(xiàn)已停止使用。MET 是美國糖尿病聯(lián)合會(ADA)和歐州糖尿病研究學會(EASD)兩大權(quán)威學會共同推薦作為與生活方式干預同時開始的一線治療方法［3］。該藥較少引發(fā)乳酸性酸中毒，僅降低已升高的血糖，對正常血糖沒有影響，是一種安全可靠的口服降糖藥，特別適用于高血脂和高胰島素血癥的患者。對磺酰脲類(SU)預降糖藥物繼發(fā)失效者，加用MET 有利于血糖控制。當1 型糖尿病(type1 diabetes mellilus，T1DM)使用胰島素(insulin，INS)治療出現(xiàn)血糖較大波動時，加用MET 可使血糖穩(wěn)定。MET 單獨使用不易導致低血糖，這是不同于SU 類的一大優(yōu)點。但需注意:充血性心力衰竭、肝功能不全、DM 并發(fā)酮癥酸中毒和急性感染時禁用MET，孕婦忌用。

1.2 α－糖苷酶抑制藥(AGI) 該類藥物能競爭性抑制小腸內(nèi)α－葡萄糖苷酶，使碳水化合物分解成葡萄糖的速度減慢，延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收，降低餐后血糖的升高幅度，并可減慢血糖峰值后的下降速度，使晝夜血糖趨于平穩(wěn)，對夜間易發(fā)低血糖的患者、老年DM 患者尤為適宜［4］。該類藥物不刺激胰島β 細胞分泌，但可增加機體對INS 的敏感性，故不會出現(xiàn)低血糖反應，尤適于空腹血糖正常而餐后血糖升高的患者，對T1DM、T2DM 患者均適用［5］。研究表明，此類藥物可顯著降低糖耐量異常而發(fā)展為T2DM 的概率，顯著降低DM 伴發(fā)大血管病變、心血管并發(fā)癥和誘發(fā)死亡的危險，因此臨床應用范圍廣泛。服用此類藥物時需注意:必須餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起嚼服;該類藥物對飲食中多糖比例太低而單糖比例過高者療效欠佳;嚴重疝氣、腸梗阻、腸潰瘍、嚴重腎功能損害者禁用;該類藥物與其他降糖藥伍用時，可能會出現(xiàn)低血糖，應酌情減少后者的劑量。

此類藥物包括阿卡波糖(拜糖蘋)、伏格列波糖和米格列醇。

1.3 磺酰脲類(SU) 此類藥物不增加INS 合成，而是依賴胰島β 細胞的存有功能，刺激胰島β 細胞觸發(fā)INS 分泌增加。因此，只適用于胰島β 細胞功能尚未完全喪失的患者。文獻［6］報道心肌細胞有SU 受體，易產(chǎn)生“心臟毒性”，伴冠心病高危因素的T2DM 患者服用時需注意。SU 類發(fā)展經(jīng)歷了三代，第一代由于發(fā)生低血糖風險大，基本已被第二代取代。第二代與第一代相比，其與胰島β 細胞選擇性結(jié)合能力顯著增強，使用劑量較小，且引發(fā)低血糖、粒細胞減少及心血管不良反應的概率降低。第二代SU 類降糖作用較強，各具特點:(1)格列本脲降糖作用強大持久，但代謝速度較慢，易引起低血糖反應，肝腎功能不全者及老年患者慎用。(2)格列齊特降糖作用溫和，并能降低血小板黏附力，降低微血管對血管活性胺類的敏感性，適用于合并微血管病變的T2DM患者，是目前最常用的降糖藥，肝腎功能不全者慎用。(3)格列吡嗪作用僅次于格列本脲，可抑制血小板聚集，改善血脂代謝，適用于合并脂代謝紊亂的T2DM 患者。其每日經(jīng)腎臟排泄達97%，無明顯蓄積作用，較少引起低血糖。(4)格列喹酮主要經(jīng)肝臟代謝滅活，適用于腎功能不全及老年DM 患者。第三代格列美脲是新型的SU 類降糖藥，其可同時改善一相和二相INS 分泌及INS 抵抗，特點為快速、高效、持久，胰外降糖作用優(yōu)于其他SU 類降糖藥。每天服用1 次即可有效控制空腹和餐后血糖，對其他SU 類繼發(fā)性失效的T2DM患者仍有較好的療效。SU 類對于多數(shù)T2DM 患者屬一線用藥。SU 類可引起粒細胞減少、溶血性貧血，用藥期間應定期復查血象。

1.4 非磺酰脲類 此類藥物作用機制與SU 類相似，但與胰島β 細胞膜上的結(jié)合位點不同，可促進第一時相INS 分泌而不引發(fā)第二時相INS 分泌，其結(jié)合與解離具有快速靈活的特性，服用后30 min 內(nèi)出現(xiàn)促INS 分泌作用，故應在餐前0 ～30 min 內(nèi)服用，可有效控制餐后血糖。此類藥物在兩餐之間服用不會引起INS 釋放，故對血糖水平維持均衡和保護胰島β 細胞有重要意義［7］，因此該藥又稱“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。此類藥物依從性好(進餐吃藥，不進餐不吃藥)，肝腎毒性低，主要用于INS 分泌第一時相障礙者、飲食不規(guī)律者、對SU 類藥物過敏者，更適宜合并冠心病的T2DM 患者。服用該類藥物需注意:肝功能損害者慎用，T1DM、酮癥酸中毒患者禁用。

此類藥物包括瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈。與瑞格列奈相比，那格列奈與胰島β 細胞結(jié)合更快，作用時間更短。

1.5 噻唑烷酮類(胰島素增敏藥) T2DM 的主要原因是機體出現(xiàn)INS 抵抗，對INS 的敏感性降低，引起代償性胰島β細胞分泌增強。噻唑烷酮類與雙胍類相似，具有提高肌肉、脂肪等外周組織對INS 的敏感性、減輕INS 抵抗的作用，并通過保護β 細胞來延緩細胞功能的衰退，達到持久、滿意的血糖控制。其特點為降低血糖的同時也降低血漿INS、三酰甘油水平，適用于伴發(fā)高INS 血癥或INS 抵抗的T2DM 患者，其單獨使用低血糖發(fā)生率低。據(jù)報道該類藥物可增加骨折的發(fā)生率，尤其是絕經(jīng)后的婦女［8］。因有水腫、貧血、肝毒性等不良反應，故伴發(fā)心力衰竭、冠心病、水鈉潴留、肝損害者禁用該類藥物。

該類藥物有羅格列酮和匹格列酮。前者有增加心血管病發(fā)生的危險，后者則可降低心血管病的風險［9］。

1.6 降糖中藥 一般說來，降糖中藥具有降糖作用緩慢、不良反應較小的特點，對DM 并發(fā)癥有一定防治作用。中藥與西藥配伍，有增強降糖效果，減少血糖波動、降低并發(fā)癥的作用。但有些降糖中成藥內(nèi)含降糖西藥，如消渴丸，每10 丸內(nèi)含優(yōu)降糖0.5 mg，使用時應加以注意。

2 選用指導

2.1 基本原則 診斷不明者不用，可用可不用時不用，能少用者不多用;任何一種口服降糖藥均不宜超量服用，否則降糖效果不會增加多少，而不良反應卻將顯著增加。

2.2 飲食控制與藥療并舉 根據(jù)美國國家糖尿病協(xié)會報告，輕度、中度及重度肥胖者發(fā)展為T2DM 的危險性分別是正常體重者的2 倍、5 倍與10 倍［10］。因此控制飲食、限制熱量、減輕體重和適當運動，有助于提高胰島的活性、增強機體對INS 的敏感性，是T2DM 治療的基本措施。在此基礎(chǔ)上選用適宜的降糖藥物并堅持長期服用，對提高藥物療效、降低DM 并發(fā)癥均有重要作用，二者不可偏廢。

2.3 因人而異 口服降糖藥種類繁多、特性各異，使用前應仔細了解患者病史和癥狀，結(jié)合所獲檢驗數(shù)據(jù)，選擇適宜的降糖藥品種和劑量。INS 依賴型糖尿病一般不使用SU 類;心、肝、腎疾病及高齡患者應慎用雙胍類和強效SU 類;有酮癥酸中毒傾向或缺氧性疾病者不宜大量使用雙胍類;對于肥胖患者在飲食調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，宜首選雙胍類;對于妊娠婦女及危重搶救者則一律使用胰島素。

2.4 聯(lián)合應用 原則上應使用一種降糖藥，酌情增至足量。如仍不能有效控制血糖，則需及時更換藥物或采用聯(lián)合用藥。不同種類降糖藥聯(lián)合應用，可以彌補單一藥物治療的不足或發(fā)揮各藥的優(yōu)點，使得藥效相加或協(xié)同作用并降低不良反應。聯(lián)合用藥時應根據(jù)不同降糖藥物的藥理機制合理組合。如SU+MET:聯(lián)用可抵消SU 藥引起的體重增加。SU+噻唑烷酮類:聯(lián)用可能會使低血糖和體重增加的發(fā)生率增加，應減少SU 藥的用量。MET +噻唑烷酮類:二者作用互補，MET 克服噻唑烷酮類增加體重的缺點，在防治心血管疾病方面有良好的作用。非磺酰脲類+MET :對控制血糖更為理想，對體重無影響，且低血糖的發(fā)生率較低。MET +AGI:二者作用相加，但胃腸道不良反應可能會加重。至于幾種同類藥物聯(lián)合應用，理論上不可取，應避免使用。

2.5 治療達標問題 實踐證明，嚴格血糖控制可以延緩DM 并發(fā)癥的發(fā)生。治療期間根據(jù)血糖波動幅度，降糖藥劑量應適時調(diào)整，使血糖指標控制在理想范圍內(nèi)。至于血糖控制到什么程度算理想，糖尿病專家建議的理想水平是［11］:空腹血糖控制在6 mmol/L(110 mg/dl)以下，餐后2 h 在8 mmol/L(140 mg/dl)以下;至少空腹血糖應低于8 mmol/L(140 mg/dl)，餐后2 h 低于10 mmol/L(180 mg/dl)，老年人也不應高于11.1 mmol/L(200 mg/dl);必須達到這一水平才能有效減少DM 并發(fā)癥，以達到治療目標。

2.6 長期服藥的安全性 DM 一旦確診，則需樹立長期治療的理念。有人認為長期用藥會對肝腎功能帶來損害，實際上常規(guī)服用降糖藥并在規(guī)定劑量內(nèi)使用是安全的，不良反應僅見個別患者，且在停藥后即可消失，一般不會給患者帶來永久性傷害。相對于高血糖不能很好控制導致的嚴重后果，藥物不良反應的后果是輕微的。

總之，做到合理應用降糖藥，有效控制血糖，就能有效防止或延緩各種并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，使DM 患者的生活質(zhì)量得以提高，這是醫(yī)師和患者共同努力的目標。

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