內(nèi)側(cè)前額皮層?伏隔核環(huán)路在決策沖動(dòng)中的作用：基于動(dòng)物模型的研究*

卓利楠 曾祥玉 吳 冰 牛榮榮 于 萍 王瑋文

內(nèi)側(cè)前額皮層?伏隔核環(huán)路在決策沖動(dòng)中的作用：基于動(dòng)物模型的研究*

卓利楠1?曾祥玉1?吳 冰1牛榮榮1于 萍1王瑋文2

(1北京市“學(xué)習(xí)與認(rèn)知”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; 首都師范大學(xué)心理學(xué)院, 北京 100048) (2中國(guó)科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 中國(guó)科學(xué)院心理研究所, 北京 100101)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD)行為控制不足與決策沖動(dòng)密切相關(guān), 后者受內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)與伏隔核(nucleus accumbens, NAc)調(diào)節(jié)。為調(diào)查ADHD決策沖動(dòng)與mPFC-NAc間功能耦合的關(guān)系, 研究采用ADHD模型SHR (spontaneously hypertensive rat, SHR)大鼠, 結(jié)合延遲折扣任務(wù)和在體電生理, 研究發(fā)現(xiàn), 與對(duì)照Wistar (WIS)大鼠相比, SHR大鼠對(duì)延遲大獎(jiǎng)賞的選擇百分比降低; WIS大鼠mPFC-NAc的Theta頻段相干值表現(xiàn)為延遲選擇時(shí)顯著大于立即選擇時(shí)、首次選擇時(shí)大于連續(xù)選擇時(shí)、轉(zhuǎn)換試次時(shí)大于連續(xù)試次時(shí), 而SHR大鼠在上述條件均低于WIS大鼠?；貧w分析發(fā)現(xiàn)mPFC-NAc的相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率顯著正相關(guān)。結(jié)果表明mPFC-NAc間功能聯(lián)系減弱是ADHD決策沖動(dòng)缺陷的重要環(huán)路基礎(chǔ), 該缺陷與其深度信息加工以及策略轉(zhuǎn)換能力受損有關(guān), 擴(kuò)展了ADHD決策沖動(dòng)的認(rèn)知和神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

注意缺陷多動(dòng)障礙, 決策沖動(dòng), 內(nèi)側(cè)前額皮層, 伏隔核, 神經(jīng)振蕩

1 引言

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD)是兒童青少年及成人中常見(jiàn)的一種持續(xù)的神經(jīng)發(fā)育障礙, 以過(guò)度活躍(即多動(dòng))、難以保持持續(xù)的注意力和沖動(dòng)性增加為主要癥狀(DSM-5; American Psychiatric Association, 2013; Faraone et al., 2015)。行為控制不足被認(rèn)為是ADHD癥狀的重要心理病理基礎(chǔ)。決策沖動(dòng)性(decision- making impulsivity)影響行為控制能力(Jackson & MacKillop, 2016; Marx et al., 2018)。其中, 人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究都發(fā)現(xiàn)ADHD存在明顯的“等待”缺陷, 即行動(dòng)前在權(quán)衡短期和長(zhǎng)期的利益和成本做出決策的過(guò)程中, 不能容忍延遲滿足, 在跨期決策任務(wù)中表現(xiàn)為偏好小的即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)而不能等待大的延遲獎(jiǎng)勵(lì), 從而導(dǎo)致長(zhǎng)期獎(jiǎng)勵(lì)損失(Aparicio et al., 2019; Marx et al., 2018; Ordu?a & Mercado, 2017; Somkuwar et al., 2016)。一項(xiàng)對(duì)成人、兒童和青少年ADHD患者的Meta分析結(jié)果表明, ADHD患者偏好從一個(gè)大的延遲獎(jiǎng)勵(lì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)小的即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)的決策沖動(dòng)模式, 同時(shí)遺漏錯(cuò)誤較多, 注意力較差(Marx et al., 2018)。

決策過(guò)程涉及獎(jiǎng)賞價(jià)值計(jì)算、對(duì)結(jié)果的預(yù)期以及根據(jù)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)知轉(zhuǎn)換等多種信息的編碼與整合加工(Robbins & Dalley, 2017)。內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)被認(rèn)為是參與決策過(guò)程信息加工的重要結(jié)構(gòu)(Floresco et al., 2015; Jenni et al., 2017; Kim & Lee, 2011; Pérez-Díaz et al., 2017; Starkweather et al., 2018)。神經(jīng)解剖學(xué)研究表明mPFC和NAc之間具有雙向神經(jīng)纖維投射。mPFC發(fā)出的谷氨酸能神經(jīng)纖維可直接投射至NAc (Bossert et al., 2012), 其中mPFC中的緣前皮層發(fā)出的谷氨酸能神經(jīng)纖維主要投射至NAc的核部(Asher & Lodge, 2012)。NAc發(fā)出的神經(jīng)纖維可以間接投射至mPFC (Li et al., 2020)。以往的研究表明mPFC與NAc均與決策沖動(dòng)的控制有關(guān)。人類功能磁共振成像顯示在DDT任務(wù)中腹側(cè)紋狀體、mPFC和后扣帶回皮層區(qū)域的激活程度隨著獎(jiǎng)勵(lì)延遲時(shí)間的增加而減少, 因此認(rèn)為這些腦區(qū)與決策沖動(dòng)控制有關(guān)(Kable & Glimcher, 2007; Scheres et al., 2007)。與此一致, mPFC和NAc參與調(diào)節(jié)大鼠選擇大獎(jiǎng)賞的延遲強(qiáng)化能力, 其結(jié)構(gòu)和功能受損可以誘導(dǎo)顯著的決策沖動(dòng)(Gui et al., 2018; Sackett et al., 2019; Donnelly et al., 2014; Fox et al., 2008; Basar et al., 2010)。Sackett等人(2019)研究發(fā)現(xiàn)在DDT任務(wù)中高沖動(dòng)性大鼠mPFC亞區(qū)緣前皮層中對(duì)“小/立即”線索反應(yīng)的神經(jīng)元比例顯著高于低沖動(dòng)性大鼠(Sackett et al., 2019), 提示高沖動(dòng)性大鼠的沖動(dòng)缺陷與mPFC活動(dòng)有關(guān)。關(guān)于NAc及其神經(jīng)環(huán)路在決策沖動(dòng)中的作用, Wang (2019)等人發(fā)現(xiàn)在DDT任務(wù)中的延遲期和獎(jiǎng)賞預(yù)期期, 高沖動(dòng)大鼠的內(nèi)側(cè)眶額皮層-NAc核部神經(jīng)通路在Beta (15～29 Hz)和低頻Gamma (30～46 Hz)頻段的gPDC (generalized partial directed coherence, gPDC)顯著弱于低沖動(dòng)大鼠, 提示高沖動(dòng)大鼠腦區(qū)間的信息同步交流減弱可能是導(dǎo)致決策沖動(dòng)的原因(Wang et al., 2019)。新近的一項(xiàng)研究通過(guò)將靜息態(tài)功能磁共振與多模態(tài)分析相結(jié)合, 發(fā)現(xiàn)人類mPFC-紋狀體(包括NAc)功能連通性與對(duì)即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)的過(guò)度敏感和較高的選擇沖動(dòng)性有關(guān)(Lv et al., 2019; Wang et al., 2020)。上述實(shí)驗(yàn)均提示mPFC- NAc神經(jīng)環(huán)路是參與決策沖動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)。

臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn), ADHD患者及動(dòng)物模型在獎(jiǎng)勵(lì)失調(diào)的實(shí)驗(yàn)中傾向于立即而不是延遲獎(jiǎng)勵(lì), 導(dǎo)致決策能力受損的行為結(jié)果與這兩個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能損傷相關(guān)聯(lián)(Hauser et al., 2014; Miller et al., 2014)。例如, 與健康對(duì)照相比兒童和成人ADHD患者執(zhí)行功能相關(guān)的mPFC默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)失活減少(Salavert et al., 2015), 內(nèi)側(cè)、背外側(cè)和腹側(cè)前額葉腦網(wǎng)絡(luò)連接模式的改變擾亂對(duì)未來(lái)狀態(tài)的預(yù)期和未來(lái)目標(biāo)的制定, 傾向于次優(yōu)決策(Sonuga-Barke & Fairchild, 2012)。ADHD青少年在獎(jiǎng)賞預(yù)期期包括NAc在內(nèi)的腹側(cè)紋狀體激活程度降低且與病人的高活躍/沖動(dòng)癥狀呈負(fù)相關(guān)(Hauser et al., 2014)。然而, 目前對(duì)于這兩個(gè)腦區(qū)的功能耦合與ADHD決策異常間的關(guān)系并不清楚。

跨期決策的雙過(guò)程理論(Carpenter et al., 2015)提出, 在決策過(guò)程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在兩種不同的激活模式(兩個(gè)系統(tǒng))：在決策的早期階段, 需要習(xí)得不同選項(xiàng)與獎(jiǎng)勵(lì)大小之間的關(guān)系, 即行為?結(jié)果的關(guān)聯(lián), 這一過(guò)程是受意識(shí)控制的、目標(biāo)導(dǎo)向的理性分析系統(tǒng)(Khader et al., 2016), 該系統(tǒng)的活動(dòng)需要調(diào)用較多的認(rèn)知資源, 需要大腦進(jìn)行復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)(Pérez-Díaz et al., 2017)。在決策的后期階段, 在習(xí)得行為?結(jié)果聯(lián)結(jié)后, 決策過(guò)程則是不受或較少受到意識(shí)控制的、習(xí)慣化的自動(dòng)加工系統(tǒng)(Zhao et al., 2019), 這個(gè)過(guò)程需要調(diào)用的認(rèn)知資源以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的復(fù)雜程度均要低于受意識(shí)控制的理性分析系統(tǒng)。在決策過(guò)程中這兩個(gè)系統(tǒng)需要協(xié)調(diào)活動(dòng), 并隨著行為?結(jié)果聯(lián)結(jié)的變化隨時(shí)進(jìn)行策略調(diào)整(Balleine & O’Doherty, 2010; Erdeniz & Done, 2020)。基于這一理論, 決策沖動(dòng)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制可能與兩個(gè)系統(tǒng)的功能活動(dòng)尤其是協(xié)同活動(dòng)有關(guān)。我們假設(shè)在DDT任務(wù)的不同試次中, 首次選擇、連續(xù)選擇和試次轉(zhuǎn)換時(shí)大腦對(duì)信息加工的深度不同：大鼠在進(jìn)行首次選擇時(shí), 因?yàn)樾枰?xí)得決策任務(wù)因此需要調(diào)動(dòng)更多的認(rèn)知資源, 以理性分析系統(tǒng)的活動(dòng)為主; 而連續(xù)選擇只需要與前一個(gè)試次保持一致, 因此更多地以自動(dòng)加工系統(tǒng)的活動(dòng)為主; 試次轉(zhuǎn)換是對(duì)前一個(gè)試次進(jìn)行糾錯(cuò)并做出優(yōu)勢(shì)選項(xiàng)的過(guò)程, 則反映了策略調(diào)整的靈活性, 因此需要理性分析系統(tǒng)更多地參與。因此, 通過(guò)分析不同試次首次選擇、連續(xù)選擇和試次轉(zhuǎn)換時(shí)神經(jīng)環(huán)路的激活程度, 可以考察理性分析系統(tǒng)和自動(dòng)加工系統(tǒng)功能活動(dòng)的動(dòng)態(tài)改變。目前認(rèn)為, 雙過(guò)程理論的神經(jīng)基礎(chǔ)主要與皮質(zhì)?紋狀體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的活動(dòng)有關(guān), 受意識(shí)控制的目標(biāo)導(dǎo)向行為主要依賴于皮質(zhì)?紋狀體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同活動(dòng), 而不受意識(shí)控制的習(xí)慣性行為則主要與皮質(zhì)下的紋狀體活動(dòng)有關(guān)(Khader et al., 2016)。我們假設(shè)如果ADHD的mPFC-NAc間的環(huán)路功能耦合異常, 則兩個(gè)系統(tǒng)的活動(dòng)尤其是協(xié)調(diào)性有可能受損, 進(jìn)而導(dǎo)致決策沖動(dòng)異常。

SHR (spontaneously hypertensive rat, SHR)大鼠是目前最廣泛使用的一種高效度的ADHD模型動(dòng)物。大量研究證實(shí), 與Wistar (WIS)對(duì)照大鼠相比SHR大鼠表現(xiàn)出過(guò)度活躍、行為沖動(dòng), 持續(xù)注意力受損以及對(duì)延遲獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性異常等ADHD核心癥狀(Aparicio et al., 2019; Fox et al., 2008; Ordu?a & Mercado, 2017), 以及腦內(nèi)DA、去甲腎上腺素和谷氨酸系統(tǒng)功能紊亂等ADHD樣病理生理改變, 并且臨床治療藥物(如哌甲酯等)可以改善SHR大鼠的ADHD樣行為改變(Gauthier et al., 2014; Miller et al., 2014; Somkuwar et al., 2016)。延遲折扣任務(wù)(delay discounting task, DDT)是一個(gè)跨物種的決策沖動(dòng)檢測(cè)范式, 廣泛用于測(cè)量人類、靈長(zhǎng)目類和嚙齒類對(duì)延遲的容忍度(Aparicio et al., 2019; Ordu?a & Mercado, 2017; Sackett et al., 2019; Vanderveldt et al., 2016)。DDT是指獎(jiǎng)勵(lì)的主觀價(jià)值會(huì)隨著等待時(shí)間的延長(zhǎng)而降低, 即由于獎(jiǎng)勵(lì)的延遲而使獎(jiǎng)勵(lì)的價(jià)值貶值, 當(dāng)延遲變得太長(zhǎng)時(shí), 個(gè)體會(huì)將他們的偏好從一個(gè)大的延遲獎(jiǎng)勵(lì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)較小的、即時(shí)的獎(jiǎng)勵(lì), 個(gè)體對(duì)延遲大獎(jiǎng)賞的選擇百分比通常被認(rèn)為是一種決策沖動(dòng)指數(shù), 可以用來(lái)衡量個(gè)體在不同延遲時(shí)間下的決策沖動(dòng)水平(Steele et al., 2018; Vanderveldt et al., 2016)。

結(jié)合行為學(xué)和電生理方法, 本研究采用ADHD動(dòng)物模型SHR大鼠并特異性地在mPFC和NAc植入微電極, 利用多通道在體電生理技術(shù)記錄清醒大鼠mPFC和NAc在DDT首次選擇、連續(xù)選擇以及試次轉(zhuǎn)換過(guò)程中的局部場(chǎng)電位(local field potential, LFP)活動(dòng)及其在Theta (4～12 Hz)頻帶中的相干值, 針對(duì)性地探討mPFC-NAc神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)在ADHD病理機(jī)制中的作用。局部場(chǎng)電位的相干值是指相同頻率的兩個(gè)振蕩之間相位差的相對(duì)恒定性, 反映腦區(qū)之間的協(xié)同性活動(dòng)。以往的研究證實(shí), 前額皮層與皮層下結(jié)構(gòu)之間在Theta (4～12 Hz)頻段的協(xié)同振蕩活動(dòng)可以促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向任務(wù)中腦區(qū)之間的通信(Donnelly et al., 2014; Moorman & Aston-Jones, 2015; Sackett et al., 2019; Womelsdorf et al., 2007)。因此, 本研究利用相干值計(jì)算mPFC-NAc局部場(chǎng)電位在神經(jīng)環(huán)路中的功能聯(lián)系緊密程度, 進(jìn)而分析mPFC-NAc功能聯(lián)系緊密程度與DDT任務(wù)選擇的關(guān)鍵事件(包括編碼整合、獎(jiǎng)賞價(jià)值計(jì)算、對(duì)結(jié)果的預(yù)期以及根據(jù)結(jié)果進(jìn)行策略轉(zhuǎn)換等)的關(guān)系, 以探討ADHD決策沖動(dòng)異常的認(rèn)知和神經(jīng)機(jī)制。

2 實(shí)驗(yàn)材料與方法

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)條件

為了探討內(nèi)側(cè)前額皮層?伏隔核環(huán)路在ADHD模型大鼠決策沖動(dòng)中的作用, 本研究設(shè)計(jì)了模型組和對(duì)照組兩組。根據(jù)常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)樣本量測(cè)算方法(Charan et al., 2013), 通過(guò)方差分析的自由度(E)進(jìn)行樣本量估算：E = 各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之和 ? 組數(shù), E的取值范圍應(yīng)在10～20之間, 因此初步估算每組樣本量應(yīng)至少6只。同時(shí)考慮到本實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng), 在行為檢測(cè)、立體定位手術(shù)準(zhǔn)確性以及電生理檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的損耗情況, 為保證最終有效數(shù)據(jù)滿足統(tǒng)計(jì)分析要求, 購(gòu)買對(duì)照組大鼠14只, 模型組大鼠10只。

實(shí)驗(yàn)采用雄性WIS大鼠14只和SHR大鼠10只(鼠齡6周, 體重為250～350 g), 購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。動(dòng)物到達(dá)后適應(yīng)環(huán)境1周, 期間自由進(jìn)食進(jìn)水, 環(huán)境溫度24 ± 1 ℃, 12 h光照/黑暗周期, 實(shí)驗(yàn)在光周期內(nèi)完成。首先進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)量測(cè)定, 然后WIS大鼠和SHR大鼠各10只進(jìn)行DDT任務(wù)訓(xùn)練。WIS組有2只大鼠因飼養(yǎng)過(guò)程中死亡被剔除, SHR組有2只大鼠因腦定位不準(zhǔn)確被剔除, 最后兩組大鼠各有8只進(jìn)行了電生理數(shù)據(jù)記錄。所有實(shí)驗(yàn)程序均經(jīng)過(guò)“首都師范大學(xué)心理學(xué)倫理委員會(huì)”審核(批準(zhǔn)號(hào)：CNU-202007001), 實(shí)驗(yàn)程序的執(zhí)行符合有關(guān)動(dòng)物保護(hù)和使用條例。

2.2 實(shí)驗(yàn)裝置

動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)量測(cè)試在自發(fā)活動(dòng)箱(locomotive activity)中完成, 活動(dòng)箱尺寸：350 mm × 350 mm × 350 mm, 采用視頻分析系統(tǒng)記錄實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)軌跡, 跟蹤分析大鼠水平移動(dòng)距離。

DDT行為學(xué)訓(xùn)練和術(shù)后電生理測(cè)試均在行為學(xué)操作箱(30.5 cm × 24 cm × 21 cm; MED Associates, Inc., 型號(hào)ENV 008-VP)中進(jìn)行。操作箱置于隔音箱內(nèi), 隔音箱配有風(fēng)扇以保持通風(fēng)并提供背景噪音。操作箱內(nèi)有兩個(gè)可伸縮式杠桿, 杠桿對(duì)側(cè)設(shè)有一個(gè)房燈和聲音發(fā)生器(MED Associates, Inc., 型號(hào)ENV-224DM)。MED行為學(xué)操作箱系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)連接進(jìn)行刺激的呈現(xiàn)和數(shù)據(jù)的收集。電生理記錄設(shè)備采用Cerebus 64導(dǎo)多通道神經(jīng)信號(hào)采集系統(tǒng)(Blackrock, 美國(guó)), 包括放大器單元和信號(hào)采集單元。

2.3 實(shí)驗(yàn)程序

整個(gè)實(shí)驗(yàn)程序如圖1所示, 主要包括以下階段。

2.3.1 適應(yīng)期

大鼠適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境1周, 適應(yīng)期間實(shí)驗(yàn)人員每天撫摸捉拿, 減少實(shí)驗(yàn)時(shí)的焦慮和應(yīng)激反應(yīng)。自發(fā)活動(dòng)測(cè)試和行為訓(xùn)練前, 將大鼠分別放入自發(fā)活動(dòng)箱和MED行為操作箱各30分鐘, 自由活動(dòng)以適應(yīng)箱體環(huán)境。

2.3.2 自發(fā)活動(dòng)量測(cè)試

動(dòng)物適應(yīng)自發(fā)活動(dòng)箱3天后, 第4天開(kāi)始進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)量測(cè)試, 測(cè)試時(shí)間為30分鐘, 連續(xù)測(cè)試3天。

圖1 實(shí)驗(yàn)程序 A. 實(shí)驗(yàn)流程圖。B. DDT任務(wù)流程圖。C和D. 分別為mPFC和NAc電極植入位點(diǎn)示意圖和尼氏染色圖。

2.3.3 行為訓(xùn)練期

自發(fā)活動(dòng)量測(cè)試結(jié)束后開(kāi)始限食, 每只每天進(jìn)食數(shù)量隨體重狀況而改變(給食10～15 g/天), 限食過(guò)程中自由飲水, 當(dāng)大鼠體重降至自由攝食時(shí)體重的80%～90%后開(kāi)始行為訓(xùn)練。

壓桿訓(xùn)練：訓(xùn)練大鼠學(xué)會(huì)按壓左、右杠桿。操作箱房燈亮, 同時(shí)伸出左右杠桿, 大鼠按壓任何一側(cè)杠桿均可立即獲得1顆食丸, 以連續(xù)5天在30分鐘內(nèi)左、右杠桿各按壓50次(共100顆食丸)為達(dá)到標(biāo)準(zhǔn), 任何一側(cè)達(dá)到50次則杠桿縮回, 指示燈熄滅, 全部完成則房燈熄滅。

線索識(shí)別任務(wù)：訓(xùn)練大鼠習(xí)得不同的聲音線索。將聲音線索分別與左、右杠桿相匹配, 包括2種聲音：78 dB、3000 Hz的純音和80 dB、8000 Hz的純音。MED箱房燈亮起后, 隨機(jī)響起一種聲音, 大鼠需要按壓相匹配的杠桿才能獲得1顆食丸, 若錯(cuò)誤按壓非匹配的杠桿則無(wú)食丸獎(jiǎng)賞, 杠桿收回, 若在規(guī)定時(shí)間8 s內(nèi)沒(méi)有按壓杠桿, 則杠桿收回, 計(jì)為漏選(omission)。每個(gè)試次持續(xù)20 s, 共計(jì)180個(gè)試次, 約60 min。同樣的聲音不會(huì)連續(xù)出現(xiàn)三次, 2種聲音線索出現(xiàn)的次數(shù)相同。聲音在大鼠之間被平衡, 左右按壓正確率達(dá)到80%以上, 且連續(xù)5天達(dá)到該水平則可進(jìn)入下一階段。

2.3.4 電極植入手術(shù)期

待大鼠習(xí)得聲音線索識(shí)別任務(wù)后, 對(duì)其進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù), 植入2組由直徑25 μm的鎳鉻合金絲(California Fine Wire Co., Grover Beach, USA)組成的2×4微電極陣列, 兩組矩陣中心之間的距離為1.41 mm, 兩組電極的長(zhǎng)度相差3.5 mm, 電極絲間距約為100 μm, 每組電極陣列的橫截面積約為 0.6 mm × 0.8 mm。大鼠手術(shù)前限食12小時(shí), 按 40 mg/kg的劑量腹腔注射戊巴比妥鈉, 待大鼠麻醉后將頭部固定在立體定位儀(Stoelting, USA)上進(jìn)行開(kāi)顱和目標(biāo)腦區(qū)定位, 按照Paxinos和Watson的腦立體定位圖譜(Paxinos & Watson, 2004), 以Bregma點(diǎn)為參考, mPFC中心坐標(biāo)選取PL的位點(diǎn)：前囟前+2.5～3.5 mm, 旁開(kāi)0.1～1.0 mm, 從大腦表面深入2.7～3.2 mm。NAc中心坐標(biāo)為前囟前+0.7～2.7 mm, 旁開(kāi)0.5～2.0 mm, 深入6.3～7.0 mm。通過(guò)電動(dòng)步進(jìn)式微推進(jìn)器(Narishige, 日本)將電極緩慢推進(jìn)到達(dá)目標(biāo)腦區(qū)(100 μm/min), 每推進(jìn)500 μm暫停5分鐘, 參考電極置于目標(biāo)腦區(qū)附近的組織內(nèi)。在上述區(qū)域周圍安置4～6個(gè)不銹鋼螺釘用以固定并用牙托水泥將電極固定在顱骨上。

2.3.5 手術(shù)后恢復(fù)期

大鼠手術(shù)后為預(yù)防感染肌肉注射氨芐青霉素8萬(wàn)單位/天, 連續(xù)一周。手術(shù)后自由攝食給水?；謴?fù)期過(guò)后, 對(duì)大鼠進(jìn)行聲音線索識(shí)別任務(wù)的恢復(fù)訓(xùn)練, 若連續(xù)3天大鼠正確選擇比率恢復(fù)到術(shù)前水平, 并且偏好相同、錯(cuò)選≤ 20%、漏選≤ 5%, 隨即進(jìn)入DDT任務(wù)訓(xùn)練階段。

2.3.6 DDT訓(xùn)練階段

DDT任務(wù)分3個(gè)組塊(見(jiàn)圖1B), 每個(gè)組塊包括30個(gè)試次。每個(gè)組塊的前10個(gè)試次是強(qiáng)迫選擇(一種純音對(duì)應(yīng)一個(gè)正確杠桿), 后20個(gè)試次是自由選擇(隨機(jī)呈現(xiàn)白噪音, 大鼠在左、右杠桿中自由選擇)。每個(gè)試次的流程如下：在迫選試次中, 聲音1持續(xù)呈現(xiàn)3 s, 杠桿伸出, 按壓左杠桿立即獲得1顆食丸; 按壓右杠桿則無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)。聲音2持續(xù)呈現(xiàn)3 s, 杠桿伸出, 按壓右杠桿, 在延遲時(shí)間后才能獲得3顆食丸(不同組塊延遲時(shí)間分別為0 s、10 s、20 s), 按壓左杠桿無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)。在自選試次中, 聲音3 (白噪音)持續(xù)呈現(xiàn)3 s, 兩杠桿均伸出, 大鼠可以自由選擇左或者右杠桿, 分別對(duì)應(yīng)不同的獎(jiǎng)勵(lì)。大鼠做出選擇后杠桿收回, 房燈熄滅, 試次結(jié)束。不同聲音在大鼠之間進(jìn)行平衡, 以偽隨機(jī)序列呈現(xiàn), 同樣的聲音不會(huì)連續(xù)出現(xiàn)3次。實(shí)驗(yàn)中, 非提示線索下的杠桿按壓都沒(méi)有獎(jiǎng)勵(lì)并算作錯(cuò)誤試次。如果動(dòng)物在8 s內(nèi)沒(méi)有對(duì)任何一個(gè)杠桿做出反應(yīng), 那么兩個(gè)杠桿都會(huì)縮回, 該試次計(jì)為遺漏。每個(gè)試次的持續(xù)時(shí)間為35 s, 共90個(gè)試次, 持續(xù)時(shí)間為52 min。將每個(gè)試次按照時(shí)間順序分為以下幾個(gè)時(shí)間段(見(jiàn)圖2)：基線期(?3～0 s)、預(yù)期期(0～3 s)、動(dòng)作期(3～6 s)、獎(jiǎng)賞期(6 s ～)。

DDT任務(wù)訓(xùn)練達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)是：A. 大鼠在自由選擇試次中按桿比例達(dá)到80%以上; B. 延遲時(shí)間為0 s時(shí), 大鼠在自由選擇試次中選擇大額獎(jiǎng)賞桿的比例達(dá)到70%以上; C. 訓(xùn)練成績(jī)穩(wěn)定：選取訓(xùn)練階段最后3個(gè)實(shí)驗(yàn)周期的數(shù)據(jù), 運(yùn)用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析考察不同實(shí)驗(yàn)周期和延遲時(shí)間對(duì)大鼠延遲大獎(jiǎng)賞選擇比例的影響, 如果延遲時(shí)間的主效應(yīng)顯著, 實(shí)驗(yàn)周期的主效應(yīng)、實(shí)驗(yàn)周期和延遲時(shí)間的交互作用均不顯著, 則表明訓(xùn)練成績(jī)是穩(wěn)定的。

2.3.7 電生理記錄

大鼠學(xué)習(xí)DDT任務(wù)過(guò)程中, 利用MED行為學(xué)操作箱和Cerebus 64導(dǎo)多通道神經(jīng)信號(hào)采集系統(tǒng)同步記錄大鼠的行為學(xué)數(shù)據(jù)和電生理數(shù)據(jù)。腦電信號(hào)首先進(jìn)入放大器單元, 進(jìn)行5000倍的放大, 后經(jīng)過(guò)A/D轉(zhuǎn)換變成數(shù)字信號(hào), 通過(guò)光纖傳輸進(jìn)入NSP信號(hào)處理單元。局部場(chǎng)電位記錄的采樣率為1 K/s, 濾波范圍為0.5～500 Hz。所采集到的信號(hào)被儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)內(nèi)以待進(jìn)一步分析。

2.3.8 組織學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)完成后, 將電極通道兩兩配對(duì)分別通正負(fù)雙向的直流電流(4 μA; 20 s)對(duì)電極位點(diǎn)進(jìn)行損毀標(biāo)記。然后用0.1 mL 30%水合氯醛溶液麻醉(劑量0.5 mg/kg), 灌流取腦, 并將其置于10%的福爾馬林固定液中進(jìn)行后固定。固定10～14天后置于30%和20%蔗糖溶液中進(jìn)行梯度脫水, 待腦組織完全下沉, 用O.C.T.包埋劑常溫包埋, 用冰凍切片機(jī)(Leica, 德國(guó)) 將腦組織進(jìn)行切片, 切片厚度為50 μm。將腦切片放入烘干機(jī)干燥8小時(shí)后進(jìn)行結(jié)晶紫尼式染色。最后在顯微鏡下觀察電極位點(diǎn)以確保是否準(zhǔn)確定位到目標(biāo)核團(tuán), 在顯微鏡下采集圖像并保存。

將組織學(xué)切片觀察結(jié)果與大鼠腦立體定位圖譜進(jìn)行對(duì)照, 確認(rèn)電極位點(diǎn)是否準(zhǔn)確。剔除電極定位不準(zhǔn)確的SHR大鼠2只, 最終各有8只WIS和SHR大鼠的mPFC和NAc的電極位點(diǎn)位于核團(tuán)內(nèi), 每個(gè)電極(2×4陣列)選取中間對(duì)角線的兩個(gè)位點(diǎn)繪制電極位置圖(見(jiàn)圖1C、D)。經(jīng)組織學(xué)檢查有效的動(dòng)物在DDT任務(wù)中的行為學(xué)和電生理數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

2.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

使用Microsoft Excel、SPSS 22.0對(duì)行為學(xué)指標(biāo)進(jìn)行整理及統(tǒng)計(jì)分析, 利用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)分析比較兩組大鼠自發(fā)活動(dòng)量的差異, 重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)不同組塊下的選擇偏好進(jìn)行差異分析。在每個(gè)延遲組塊(0 s、10 s、20 s)中, 計(jì)算大鼠自選時(shí)選擇延遲大獎(jiǎng)賞百分比來(lái)表示大鼠選擇偏好(如公式1), 選擇延遲大獎(jiǎng)賞選項(xiàng)的比例越低, 決策沖動(dòng)程度就越高。

圖2 WIS與SHR大鼠的行為學(xué)和電生理活動(dòng)。A. SHR組自發(fā)活動(dòng)量顯著高于WIS組。B. (i)在DDT任務(wù)中, 隨著延遲時(shí)間的增加兩組大鼠對(duì)延遲大獎(jiǎng)賞選擇百分比逐漸降低, 延遲時(shí)間為0 s時(shí), SHR大鼠對(duì)延遲大獎(jiǎng)賞的選擇率與WIS組大鼠相比無(wú)差異, 延遲時(shí)間為10 s、20 s時(shí), SHR大鼠選擇率均低于WIS組大鼠。(ii) 比較兩組大鼠在延遲10 s條件下的直線下降斜率, 發(fā)現(xiàn)SHR大鼠下降幅度明顯高于對(duì)照組WIS大鼠。C. 決策過(guò)程中兩組大鼠的mPFC和NAc在6～12 Hz頻段的功率譜變化。橫坐標(biāo)是頻率, 縱坐標(biāo)是功率譜大小, 單位是log of PSD (dB)。D. 兩組大鼠的mPFC和NAc在基線期與預(yù)期期6～12 Hz頻段功率譜比較。E. 兩組大鼠的mPFC和NAc的時(shí)?頻分析功率譜(WIS, n = 8; SHR, n = 8)。F. mPFC-NAc的Theta頻段相干值隨著時(shí)間的變化情況。橫坐標(biāo)以線索呈現(xiàn)時(shí)刻點(diǎn)為0點(diǎn), 灰色方框表示預(yù)期期(0～3 s)。G. 預(yù)期期mPFC-NAc的Theta頻段相干值統(tǒng)計(jì)直方圖。H. mPFC-NAc的Theta頻段相干值的時(shí)?頻分析圖(WIS, n = 8; SHR, n = 8)。M ± SE, *表示p < 0.05, **表示p < 0.01, ***表示p < 0.001。

根據(jù)行為學(xué)結(jié)果, 記錄大鼠在延遲10 s的組塊中mPFC和NAc腦電信號(hào), 使用NeuroExplorer5 (Neuralynx, USA)和MATLAB (MathWorks, USA)對(duì)每個(gè)通道記錄的局部場(chǎng)電位功率譜(Power Spectral Dentities, PSD)進(jìn)行時(shí)間?頻率分析, 形成局部場(chǎng)電位時(shí)?頻功率譜, 利用配對(duì)樣本檢驗(yàn)比較基線期與預(yù)期期的功率譜差異, 時(shí)?頻功率譜計(jì)算方法為以下公式：

公式2是在公式3基礎(chǔ)上計(jì)算功率值, 公式3是對(duì)信號(hào)進(jìn)行傅立葉變換, 將時(shí)域上信息轉(zhuǎn)化為頻域上的信息; 其中T是信號(hào)總時(shí)間, wt(k)是計(jì)算功率的窗口長(zhǎng)度, xt是信號(hào),代表該窗口函數(shù)序列,代表頻率,為自然對(duì)數(shù)。

將分別位于mPFC和NAc兩個(gè)腦區(qū)的2×4電極陣列的8個(gè)觸點(diǎn)進(jìn)行兩兩配對(duì)。配對(duì)完成后, 選取不相鄰電極的部分配對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 并根據(jù)不同事件對(duì)兩個(gè)腦區(qū)的局部場(chǎng)電位進(jìn)行相干分析。使用MATLAB 2015a信號(hào)處理工具包Chronux; 參數(shù)設(shè)置為：window size = 1 s; time step = 50 ms; tapers = 5; bandwidth = 3 Hz。以50 ms步進(jìn)式地取1 s窗口的局部場(chǎng)電位數(shù)據(jù)進(jìn)行疊加平均, 這樣形成以1 s為中心點(diǎn)并以50 ms步進(jìn)的時(shí)?頻相干值。相干值計(jì)算方法為以下公式(x和y是公式3計(jì)算的功 率值)：

S和S分別代表兩個(gè)通道經(jīng)公式4計(jì)算得出的功率值, C代表的是兩腦區(qū)的相干值。不同試次的預(yù)期期(0～3 s) Theta頻段相干值均減去基線期(?3～0 s)的相干值均值進(jìn)行基線矯正。利用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析比較不同選擇類型下兩腦區(qū)Theta頻段相干值的差異, 分析以下3種情況時(shí)的局部場(chǎng)電位信號(hào)：(1)首次選擇：上一個(gè)試次為漏選, 下一個(gè)試次為延遲/立即選擇時(shí), 則為首次選擇; 或連續(xù)兩次選擇相同時(shí), 則第一個(gè)試次為首次選擇。(2)連續(xù)選擇：連續(xù)兩次選擇相同時(shí), 則選擇第二個(gè)試次作為連續(xù)選擇。(3)試次轉(zhuǎn)換：上一個(gè)試次選擇立即獎(jiǎng)賞, 下一個(gè)試次選擇延遲獎(jiǎng)賞時(shí), 則選擇延遲獎(jiǎng)賞的試次為試次轉(zhuǎn)換。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 WIS和SHR大鼠的行為表現(xiàn)

獨(dú)立樣本檢驗(yàn)分析顯示實(shí)驗(yàn)組SHR大鼠的自發(fā)活動(dòng)量顯著高于對(duì)照組WIS大鼠, 兩組大鼠的自發(fā)活動(dòng)量存在顯著差異((20) = 6.82,< 0.001), 表明SHR大鼠自發(fā)活動(dòng)量較多(圖2A)。

3.2 WIS和SHR大鼠mPFC和NAc的功能耦合

3.2.1 mPFC和NAc局部場(chǎng)電位振蕩活動(dòng)

局部場(chǎng)電位功率譜密度分析發(fā)現(xiàn), 決策過(guò)程中兩組大鼠的mPFC和NAc局部場(chǎng)電位在6～12 Hz頻段顯著增加(圖2C、D、E)。配對(duì)樣本檢驗(yàn)結(jié)果顯示, 在決策任務(wù)的預(yù)期期, 與基線期相比WIS大鼠mPFC和NAc在6～12 Hz頻段功率譜密度顯著增強(qiáng)((300) = ?513.27,< 0.001;(300) = ?285.74,0.001)。同樣的, SHR大鼠的mPFC和NAc功率譜密度也增強(qiáng)((300) = ?86.31,< 0.001;(300) = ?251.05,< 0.001)。結(jié)果提示在預(yù)期期mPFC和NAc 6～12 Hz頻段的振蕩活動(dòng)均增加。

3.2.2 在立即和延遲選擇時(shí), 兩組大鼠mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值差異顯著

3.3 首次和連續(xù)選擇時(shí)兩組大鼠mPFC-NAc局部場(chǎng)電位的Theta頻段相干值差異顯著

選取DDT任務(wù)中延遲10 s組塊的預(yù)期期mPFC和NAc局部場(chǎng)電位數(shù)據(jù), 分析無(wú)論是選擇立即小獎(jiǎng)賞還是選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), 大鼠進(jìn)行首次選擇和連續(xù)選擇時(shí)mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干值, 探討 mPFC-NAc功能聯(lián)系在信息加工深度中的作用。

3.3.1 在選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 兩組大鼠首次選擇和連續(xù)選擇時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值差異顯著

3.3.2 在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), 兩組大鼠首次選擇和連續(xù)選擇時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值差異顯著

圖3 首次和連續(xù)選擇時(shí)mPFC-NAc局部場(chǎng)電位的Theta頻段相干值。A. 在選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 兩組大鼠首次選擇和連續(xù)選擇時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值隨著時(shí)間的變化情況。橫坐標(biāo)以線索呈現(xiàn)時(shí)刻點(diǎn)為0點(diǎn), 灰色方框表示預(yù)期期(0～3 s)。B. 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示, WIS組和SHR組首次選擇時(shí)的mPFC-NAc Theta頻段相干值均顯著高于連續(xù)選擇時(shí)。首次選擇時(shí)兩組大鼠之間均沒(méi)有顯著差異, 而在連續(xù)選擇時(shí), SHR組的mPFC-NAc Theta頻段相干值顯著低于WIS組。C. mPFC-NAc兩個(gè)腦區(qū)Theta頻段相干值的時(shí)?頻分析圖(WIS, n = 8; SHR, n = 8)。D. 在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), 兩組大鼠首次選擇和連續(xù)選擇時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值隨著時(shí)間的變化情況。E. 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示, WIS組和SHR組首次選擇時(shí)的mPFC-NAc的Theta頻段相干值均顯著高于連續(xù)選擇時(shí), 無(wú)論是首次選擇還是連續(xù)選擇, SHR組的mPFC-NAc的Theta頻段相干值均顯著低于WIS組。F. mPFC-NAc的Theta頻段相干值的時(shí)?頻分析圖(WIS, n = 8; SHR, n = 8)。M ± SE, *表示p < 0.05, ***表示p < 0.001。

3.4 試次轉(zhuǎn)換時(shí)兩組大鼠mPFC-NAc局部場(chǎng)電位的Theta頻段相干值差異顯著

根據(jù)上述結(jié)果, 大鼠在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值比選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí)強(qiáng), 提示在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)mPFC與NAc之間功能聯(lián)系更密切, 對(duì)決策信息進(jìn)行了更深層次的加工, 此時(shí)大鼠的決策沖動(dòng)性較低。在此基礎(chǔ)上, 本研究進(jìn)一步比較了大鼠在進(jìn)行試次轉(zhuǎn)換時(shí)(由選擇立即小獎(jiǎng)賞轉(zhuǎn)換為選擇延遲大獎(jiǎng)賞)與不需要試次轉(zhuǎn)換時(shí)(連續(xù)選擇延遲大獎(jiǎng)賞)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位在預(yù)期期的Theta頻段相干值, 分析mPFC和NAc之間功能聯(lián)系與決策的策略轉(zhuǎn)換之間的關(guān)系, 從而進(jìn)一步探討mPFC-NAc神經(jīng)通路與決策沖動(dòng)性之間的關(guān)系。

3.5 兩組大鼠mPFC與NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干差值對(duì)決策沖動(dòng)的預(yù)測(cè)作用

如圖4D、E所示, 將大鼠在預(yù)期期選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)和立即小獎(jiǎng)賞時(shí)的mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率做回歸分析, 發(fā)現(xiàn)WIS組大鼠在預(yù)期期Theta頻段相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率之間存在顯著正相關(guān)(= 0.65;(1, 22) = 15.46,< 0.001,2 = 0.42), 說(shuō)明mPFC-NAc在預(yù)期期的相干差值越大, 決策沖動(dòng)水平越低。反之, SHR組大鼠的mPFC-NAc的Theta頻段相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率之間不存在顯著相關(guān)(= 0.33;(1, 27) = 3.12,= 0.089,2 = 0.11), 該結(jié)果說(shuō)明SHR組mPFC-NAc在預(yù)期期的相干差值不能預(yù)測(cè)決策沖動(dòng)水平。

4 討論

與以往的研究結(jié)果一致(Aparicio et al., 2019; Marx et al., 2018), 我們證實(shí)SHR大鼠與WIS對(duì)照大鼠相比表現(xiàn)出自發(fā)活動(dòng)性明顯增加(多動(dòng)), 以及在DDT檢測(cè)中對(duì)延遲大獎(jiǎng)賞的選擇百分比明顯降低(決策沖動(dòng))的ADHD樣行為改變, 為進(jìn)一步的研究提供了穩(wěn)定的動(dòng)物模型。伴隨行為改變, 觀察到?jīng)Q策過(guò)程中關(guān)鍵事件相關(guān)的mPFC和NAc Theta頻段的局部場(chǎng)電位及相干值改變, 主要表現(xiàn)為：WIS組mPFC-NAc的Theta頻段相干值表現(xiàn)為延遲大獎(jiǎng)賞選擇時(shí)顯著大于立即小獎(jiǎng)賞選擇時(shí)、預(yù)期期首次選擇時(shí)大于連續(xù)選擇時(shí), 以及轉(zhuǎn)換試次時(shí)大于連續(xù)試次時(shí), 而SHR大鼠在上述條件時(shí)的mPFC-NAc Theta相干值均低于對(duì)照組, 且這一不足在延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)尤為明顯。進(jìn)一步的回歸分析發(fā)現(xiàn)WIS大鼠mPFC-NAc相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率呈顯著正相關(guān), 而SHR大鼠的Theta頻段相干值的改變不能預(yù)測(cè)沖動(dòng)性。這些結(jié)果表明, ADHD動(dòng)物模型大鼠決策沖動(dòng)缺陷與mPFC和NAc兩腦區(qū)的功能聯(lián)系減弱有關(guān), 可能是導(dǎo)致ADHD決策沖動(dòng)行為的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。

4.1 mPFC-NAc功能聯(lián)系減弱是ADHD決策沖動(dòng)缺陷的重要環(huán)路基礎(chǔ)

本研究發(fā)現(xiàn)在行為水平, SHR大鼠在DDT中選擇延遲大獎(jiǎng)賞的比例更低, 即表現(xiàn)出更高的決策沖動(dòng)水平。與此同時(shí), 兩組大鼠的mPFC和NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段振蕩活動(dòng)在預(yù)期期顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步觀察mPFC-NAc環(huán)路神經(jīng)振蕩活動(dòng)在預(yù)期期的變化, 發(fā)現(xiàn)WIS大鼠在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干值顯著增加并且高于選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí)。與此不同, SHR大鼠mPFC-NAc的Theta頻段相干值的增加幅度顯著低于WIS組, 且在選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí)兩組之間沒(méi)有差異。

圖4 試次轉(zhuǎn)換時(shí)mPFC-NAc局部場(chǎng)電位的Theta頻段相干值。A. 試次轉(zhuǎn)換時(shí)兩組大鼠mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段相干值隨著時(shí)間的變化情況。橫坐標(biāo)以線索呈現(xiàn)時(shí)刻點(diǎn)為0點(diǎn), 灰色方框表示預(yù)期期(0～3 s)。B. 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示, WIS組和SHR大鼠在轉(zhuǎn)換試次時(shí)的相干值均顯著高于連續(xù)試次; 在轉(zhuǎn)換試次和連續(xù)試次中, WIS組的相干值均顯著高于SHR組。C. mPFC-NAc的Theta頻段相干值的時(shí)?頻分析圖(WIS, n = 8; SHR, n = 8)。M± SE, ***表示p < 0.001。D. WIS組大鼠mPFC與NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率呈顯著正相關(guān)。E. SHR大鼠mPFC與NAc局部場(chǎng)電位的相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率之間不存在顯著相關(guān)。

在決策任務(wù)中, 線索呈現(xiàn)后至做出選擇之前的這段預(yù)期期是個(gè)體對(duì)外界信息進(jìn)行編碼、整合以及價(jià)值預(yù)判的關(guān)鍵時(shí)期, 很多研究發(fā)現(xiàn)在這一階段的mPFC和NAc的神經(jīng)振蕩活動(dòng)加強(qiáng)(Donnelly et al., 2014; Sackett et al., 2019; Wang et al., 2019)。與我們的發(fā)現(xiàn)一致, Donnelly等(2014)采用5-CSRTT任務(wù)觀察大鼠的沖動(dòng)行為, 也發(fā)現(xiàn)在線索呈現(xiàn)后的等待期和正確反應(yīng)后, mPFC和NAc局部場(chǎng)電位Theta (7.5～9.5 Hz)頻段的振蕩功率均瞬時(shí)增強(qiáng)(Donnelly et al., 2014)。結(jié)合本研究的結(jié)果, 這些一致提示在行為沖動(dòng)和決策沖動(dòng)中mPFC和NAc的Theta振蕩參與了對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)結(jié)果的預(yù)期。由于mPFC和NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的功率譜密度同時(shí)在預(yù)期期增強(qiáng), 提示兩個(gè)腦區(qū)的Theta振蕩可能存在某種協(xié)同關(guān)系, 所以本研究進(jìn)一步分析了mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干值, 發(fā)現(xiàn)WIS大鼠在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干值顯著增加并且高于選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 而且SHR大鼠與WIS大鼠之間的Theta振蕩相干值只有在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)才出現(xiàn)差異。以上結(jié)果說(shuō)明mPFC-NAc神經(jīng)環(huán)路功能聯(lián)系是控制決策沖動(dòng)的重要結(jié)構(gòu), 兩個(gè)腦區(qū)之間的密切聯(lián)系可以更好地衡量成本和收益并有效地控制決策沖動(dòng)。而且, mPFC-NAc之間聯(lián)系的強(qiáng)度可能與認(rèn)知任務(wù)的強(qiáng)度和對(duì)信息的加工深度有關(guān), 選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí)需要調(diào)用的認(rèn)知資源要大于選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 因此選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), SHR大鼠mPFC-NAc兩腦區(qū)之間的功能聯(lián)系的降低對(duì)行為選擇的影響更大, 導(dǎo)致SHR大鼠在預(yù)期期對(duì)信息的編碼、整合、價(jià)值計(jì)算以及對(duì)結(jié)果的預(yù)期不夠充分, 從而表現(xiàn)為決策沖動(dòng)行為。

神經(jīng)振蕩是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種節(jié)律性的神經(jīng)活動(dòng), 可以表現(xiàn)在各種頻段, 以往研究發(fā)現(xiàn)在決策任務(wù)中Theta和Gamma頻段與認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)(Donnelly et al., 2014), 而各頻段的振蕩活動(dòng)之間相互聯(lián)系是不同腦結(jié)構(gòu)之間進(jìn)行信息傳遞與交流的神經(jīng)機(jī)制(Friston et al., 2015)。局部場(chǎng)電位是局部腦區(qū)神經(jīng)元突觸后電位的總和, 局部場(chǎng)電位之間相干值的分析可以反映腦區(qū)間電壓變化的方向一致性, 從而反映不同腦區(qū)之間活動(dòng)的協(xié)同性(Donnelly et al., 2014; Wang et al., 2019)。以往研究認(rèn)為, 前額皮層(prefrontal cortex, PFC)和皮層下結(jié)構(gòu)之間的特定頻率的協(xié)同振蕩活動(dòng)可以促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向任務(wù)中腦區(qū)之間的通信, 其中mPFC神經(jīng)元參與形成對(duì)即將發(fā)生的獎(jiǎng)勵(lì)事件的預(yù)測(cè)(Moorman & Aston-Jones, 2015; Sackett et al., 2019), 而NAc神經(jīng)元參與對(duì)即將獲得的獎(jiǎng)勵(lì)的價(jià)值計(jì)算以及提高等待延遲獎(jiǎng)勵(lì)的能力(Basar et al., 2010; Steele et al., 2018), mPFC-NAc之間的協(xié)同活動(dòng)對(duì)于決策過(guò)程中信息的編碼、整合、價(jià)值計(jì)算以及對(duì)結(jié)果的預(yù)期具有重要作用(Donnelly et al., 2014; Narayanan et al., 2013; Wang et al., 2020)。以往研究也發(fā)現(xiàn)在5-CSRTT任務(wù)中mPFC與NAc之間存在Delta (2～5 Hz)與Gamma (50～60 Hz)之間的相位振幅耦合, 在錯(cuò)誤觸屏?xí)r的耦合較正確觸屏?xí)r減少, 說(shuō)明選擇錯(cuò)誤時(shí)兩腦區(qū)信息交流強(qiáng)度減弱(Donnelly et al., 2014 )。本研究針對(duì)mPFC-NAc之間Theta振蕩的關(guān)系進(jìn)行了分析, 發(fā)現(xiàn)mPFC-NAc神經(jīng)環(huán)路Theta頻段振蕩之間的信息交流減弱是導(dǎo)致ADHD決策沖動(dòng)缺陷的重要原因, 更進(jìn)一步說(shuō)明大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常是ADHD的重要病理機(jī)制之一。此外, 需要說(shuō)明的是, 本研究通過(guò)計(jì)算mPFC與NAc兩腦區(qū)局部場(chǎng)電位之間的相干值可以反映兩腦區(qū)之間電活動(dòng)的協(xié)同性, 但是不能說(shuō)明信息的流動(dòng)方向, 這也是本研究的不足之處, 未來(lái)可以進(jìn)一步通過(guò)跨頻耦合和格蘭杰因果關(guān)系等數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)一步探討mPFC與NAc在不同頻率之間的調(diào)制關(guān)系以及兩腦區(qū)之間的信息流動(dòng)方向。

4.2 ADHD大鼠mPFC-NAc環(huán)路功能聯(lián)系減弱導(dǎo)致其信息加工深度的不足

本研究發(fā)現(xiàn)在選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 首次選擇時(shí)SHR大鼠和WIS大鼠之間均沒(méi)有顯著差異, 而在連續(xù)選擇時(shí), SHR大鼠mPFC-NAc的Theta頻段相干值顯著低于WIS大鼠。但是在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), 無(wú)論是首次還是連續(xù)選擇, SHR組的mPFC- NAc的Theta頻段相干值均顯著低于WIS組。

跨期決策的雙過(guò)程理論(Carpenter et al., 2015)認(rèn)為決策過(guò)程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在兩種不同的激活模式, 包括兩個(gè)系統(tǒng)：受意識(shí)控制的、目標(biāo)導(dǎo)向的理性分析系統(tǒng)和不受意識(shí)控制的、習(xí)慣化的自動(dòng)加工系統(tǒng), 前者主要依賴于皮質(zhì)?紋狀體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同活動(dòng), 而后者則主要與皮質(zhì)下的紋狀體活動(dòng)有關(guān)(Khader et al., 2016)。隨后Piray等人(2016)進(jìn)一步利用腦影像學(xué)和數(shù)學(xué)計(jì)算模型相結(jié)合的方法發(fā)現(xiàn)PFC和紋狀體之間自上而下信息傳遞較強(qiáng)的個(gè)體在決策時(shí)能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)結(jié)果并且在目標(biāo)導(dǎo)向性行為中可以更好地進(jìn)行模塊化加工, 也就是說(shuō)受意識(shí)控制的理性分析需要PFC與紋狀體通路有緊密的功能聯(lián)系, 反之當(dāng)PFC-紋狀體環(huán)路連接強(qiáng)度較低時(shí)則主要進(jìn)行非模塊化加工, 此時(shí)主要是非意識(shí)控制的習(xí)慣化加工系統(tǒng)(Piray et al., 2016)。Pérez-Díaz等人(2017)的研究發(fā)現(xiàn)大鼠的mPFC和背側(cè)紋狀體分別在受意識(shí)控制的行為和條件刺激引起的自動(dòng)化行為的信息處理過(guò)程中起到不同的作用, 如果mPFC損傷可對(duì)受意識(shí)控制的過(guò)程產(chǎn)生影響, 而紋狀體病變則可導(dǎo)致自動(dòng)加工過(guò)程受到損害(Pérez-Díaz et al., 2017)。

本研究發(fā)現(xiàn), 不論是在立即小獎(jiǎng)賞還是延遲大獎(jiǎng)賞, 兩組大鼠首次選擇時(shí)mPFC-NAc在預(yù)期期的Theta振蕩相干值均顯著高于連續(xù)選擇時(shí), 這一結(jié)果與雙過(guò)程理論(Carpenter et al., 2015)的觀點(diǎn)相一致。根據(jù)雙過(guò)程理論, 首次選擇較連續(xù)選擇時(shí)需要加工和整合的信息更復(fù)雜, 需要習(xí)得不同選項(xiàng)與獎(jiǎng)勵(lì)大小之間的關(guān)系并建立行為?結(jié)果聯(lián)結(jié), 這一過(guò)程需要大腦進(jìn)行更加復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng), 更多的是受意識(shí)控制的理性分析系統(tǒng)參與活動(dòng)。而連續(xù)選擇時(shí)更多的是習(xí)慣化的自動(dòng)加工系統(tǒng)的參與, 此時(shí)行為?結(jié)果聯(lián)結(jié)已經(jīng)形成自動(dòng)化的加工模塊, 不需要預(yù)先考慮動(dòng)作與結(jié)果之間的關(guān)系, 而是隨著聲音線索的提示, 無(wú)意識(shí)地重復(fù)上一次的選擇, 當(dāng)自動(dòng)加工系統(tǒng)活動(dòng)時(shí)大鼠會(huì)更多地選擇立即小獎(jiǎng)賞(Zhao et al., 2019)。因此自動(dòng)化加工需要調(diào)用的認(rèn)知資源較少, 相應(yīng)mPFC與NAc之間的功能聯(lián)結(jié)亦較弱。利用ADHD動(dòng)物模型SHR大鼠, 本研究發(fā)現(xiàn)在選擇立即小獎(jiǎng)賞時(shí), 首次選擇時(shí)SHR大鼠和WIS大鼠之間均沒(méi)有顯著差異, 而在連續(xù)選擇時(shí), SHR大鼠mPFC-NAc的Theta頻段相干值顯著低于WIS大鼠, 說(shuō)明在進(jìn)行較簡(jiǎn)單的決策活動(dòng)時(shí), 并不需要調(diào)用過(guò)多的認(rèn)知資源即可滿足行為需求, 此時(shí)更多的是無(wú)意識(shí)的、習(xí)慣化的自動(dòng)加工系統(tǒng)在起作用, SHR大鼠在連續(xù)的自動(dòng)化加工系統(tǒng)中的腦功能聯(lián)系也較低。但是在選擇延遲大獎(jiǎng)賞時(shí), 無(wú)論是首次還是連續(xù)選擇, SHR組的mPFC-NAc的Theta頻段相干值則顯著低于WIS組, 說(shuō)明當(dāng)需要對(duì)信息進(jìn)行更復(fù)雜、更深層次的加工時(shí), mPFC-NAc之間的功能聯(lián)系就更加重要, 而SHR大鼠mPFC-NAc之間的協(xié)同性不能滿足復(fù)雜決策任務(wù)的需要, 導(dǎo)致SHR大鼠因?yàn)閷?duì)外界信息加工整合的缺陷而造成行為控制的不足, 從而進(jìn)一步導(dǎo)致決策沖動(dòng)行為。

4.3 ADHD大鼠mPFC-NAc環(huán)路功能聯(lián)系減弱與其策略轉(zhuǎn)換靈活性降低有關(guān)

本研究發(fā)現(xiàn)WIS組和SHR大鼠在轉(zhuǎn)換試次時(shí)的mPFC-NAc Theta頻段相干值均顯著高于非轉(zhuǎn)換試次, 說(shuō)明mPFC-NAc神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能聯(lián)系隨著策略的轉(zhuǎn)換而增強(qiáng)。個(gè)體行為需要從經(jīng)驗(yàn)或試誤中不斷地進(jìn)行策略轉(zhuǎn)換以適應(yīng)環(huán)境變化。以往研究發(fā)現(xiàn), 大鼠NAc和mPFC中的神經(jīng)元在執(zhí)行交替獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)期間在獎(jiǎng)勵(lì)交付前的延遲中表現(xiàn)出活動(dòng)的增加, 能夠區(qū)分對(duì)即將到來(lái)的食物或水獎(jiǎng)勵(lì), 提示NAc和mPFC在認(rèn)知靈活性上發(fā)揮重要作用(Miyazaki et al., 2004; Narayanan et al., 2013)。大鼠在獎(jiǎng)勵(lì)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化的任務(wù)中做出決策, mPFC神經(jīng)元中的表征轉(zhuǎn)變先于行為的變化。結(jié)果提示, mPFC可能反映了動(dòng)物的行動(dòng)?選擇策略。損傷大鼠的NAc可以導(dǎo)致對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)大小和延遲時(shí)間的敏感性下降, 進(jìn)一步造成策略轉(zhuǎn)換的靈活性降低(Steele et al., 2018)。Bartolo和Averbeck (2020)最新研究發(fā)現(xiàn), 在反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中, 記錄靈長(zhǎng)類動(dòng)物PFC在反轉(zhuǎn)試次的神經(jīng)活動(dòng), 發(fā)現(xiàn)其放電特征與貝葉斯推理策略相一致, 可以隨著任務(wù)的改變進(jìn)行快速調(diào)整(Bartolo & Averbeck, 2020), 說(shuō)明PFC參與決策策略轉(zhuǎn)換的靈活性。

在神經(jīng)振蕩活動(dòng)方面, 已有研究發(fā)現(xiàn)在選擇錯(cuò)誤后的輸轉(zhuǎn)贏試次中, 人類的PFC以及大鼠PL和前扣帶回皮層出現(xiàn)12 Hz以下的低頻振蕩活動(dòng), 如果mPFC失活則大鼠進(jìn)行輸轉(zhuǎn)贏的行為調(diào)整能力受損, 低頻振蕩消失(Narayanan et al., 2013)。目前認(rèn)為不同的神經(jīng)振蕩頻率與信息傳遞方式有關(guān)：自上而下或自下而上。由皮層發(fā)出的自上而下的信息傳遞形成的神經(jīng)振蕩頻率較低, 如Theta振蕩; 而皮層下發(fā)出的自下而上形成的神經(jīng)振蕩頻率較高, 如Beta、Gamma波段振蕩(Friston et al., 2015)。在人類概率反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中, 雙側(cè)NAc Theta (4～8 Hz)頻段局部場(chǎng)電位在輸轉(zhuǎn)贏試次時(shí)增強(qiáng), 提示Theta振蕩是反映策略轉(zhuǎn)換靈活性的重要指標(biāo)(Cohen et al., 2009)。有研究表明ADHD患者(或者SHR大鼠)認(rèn)知靈活性下降(Gauthier et al., 2014), 但其神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn), 在轉(zhuǎn)換試次中, SHR大鼠的mPFC-NAc Theta相干值仍顯著低于WIS大鼠, 說(shuō)明SHR大鼠mPFC-NAc環(huán)路功能聯(lián)系不足, 這可能是導(dǎo)致ADHD策略轉(zhuǎn)換靈活性下降等癥狀的原因之一。

4.4 預(yù)期期mPFC-NAc環(huán)路功能聯(lián)系可以預(yù)測(cè)決策沖動(dòng)

決策過(guò)程中的預(yù)期期是對(duì)信息進(jìn)行加工的重要階段, 包括編碼整合、獎(jiǎng)賞價(jià)值計(jì)算、對(duì)結(jié)果的預(yù)期以及根據(jù)結(jié)果進(jìn)行策略轉(zhuǎn)換等(Donnelly et al., 2014; Narayanan et al., 2013; Wang et al., 2020), 如果上述信息加工過(guò)程缺陷則可能造成決策沖動(dòng)。我們前述研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)期期的mPFC-NAc環(huán)路Theta相干與信息加工深度和策略轉(zhuǎn)換有關(guān), 因此mPFC-NAc環(huán)路Theta相干的變化可能與決策沖動(dòng)有密切關(guān)系?；诖? 將mPFC-NAc環(huán)路Theta相干變化值作為衡量腦功能聯(lián)結(jié)變化的電生理指標(biāo), 用延遲大獎(jiǎng)賞選擇率表示決策沖動(dòng), 將兩者之間進(jìn)行回歸分析。線性回歸分析顯示, WIS組mPFC-NAc環(huán)路Theta相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率呈顯著正相關(guān), 即相干差值越低, 決策沖動(dòng)水平越高, 說(shuō)明在預(yù)期期的相干變化值可以預(yù)測(cè)決策沖動(dòng)的大小：相干增加的程度越小, 則動(dòng)物的決策沖動(dòng)性越大。Donnelly等(2014)利用廣義混合線性模型分析5-CSRTT任務(wù)中預(yù)期期的皮質(zhì)?紋狀體局部場(chǎng)電位和過(guò)早反應(yīng)的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)在預(yù)期期mPFC亞區(qū)緣前皮層Theta (7.5～9.5 Hz)頻段振蕩和NAc Gamma (50～60 Hz)頻段振蕩能夠預(yù)測(cè)即將發(fā)生的過(guò)早反應(yīng)(Donnelly et al., 2014)。最近, Wang等人(2020)利用fMRI發(fā)現(xiàn)正常成人在DDT任務(wù)中的前額葉與紋狀體的功能聯(lián)結(jié)可以預(yù)測(cè)決策沖動(dòng)(Wang et al., 2020)。利用功能連接性分析與向量回歸分析方法, 發(fā)現(xiàn)NAc核部與mPFC和背外側(cè)前額皮層(dorsal lateral prefrontal cortex, DLPFC)之間的功能耦合可以預(yù)測(cè)個(gè)體的延遲折扣率, 兩者呈顯著負(fù)相關(guān)趨勢(shì), 即NAc核部與mPFC/DLPFC之間功能耦合越強(qiáng), 延遲折扣率越低, 個(gè)體決策沖動(dòng)水平就越高。這些研究均支持本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果, 說(shuō)明決策沖動(dòng)可能在很大程度上依賴于NAc-mPFC環(huán)路的功能聯(lián)系。本研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SHR大鼠mPFC-NAc環(huán)路Theta相干差值與延遲大獎(jiǎng)賞選擇率之間相關(guān)不顯著, SHR大鼠預(yù)期期的mPFC-NAc相干變化值不能對(duì)決策沖動(dòng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。說(shuō)明SHR組在決策預(yù)期階段mPFC-NAc的相干耦合較低, 反映了SHR大鼠在決策信息加工和交流過(guò)程中對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)大小或延遲時(shí)間的信息收集不充分, 獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值計(jì)算過(guò)程中神經(jīng)信號(hào)交流較弱, 這種沒(méi)有在腦區(qū)間達(dá)到一定強(qiáng)度的功能聯(lián)系可能是導(dǎo)致ADHD不良決策的原因之一。

SHR大鼠是一種高效度的ADHD動(dòng)物模型, 行為學(xué)上可以表現(xiàn)出ADHD的核心癥狀, 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也呈現(xiàn)ADHD樣病理生理改變, 并且人類常用的治療ADHD的藥物(如哌甲酯)可以改善SHR大鼠的ADHD樣行為, 為開(kāi)展ADHD發(fā)病機(jī)制的研究提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)(Fox et al., 2008; Somkuwar et al., 2016)。利用該模式動(dòng)物, 本研究發(fā)現(xiàn)mPFC-NAc間功能聯(lián)系減弱是ADHD決策沖動(dòng)缺陷的重要神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ), 提示針對(duì)性地干預(yù)mPFC-NAc神經(jīng)環(huán)路可能對(duì)ADHD的決策沖動(dòng)異常具有改善作用, 為人類ADHD的治療提供了新的思路。需要注意的是, SHR大鼠在10周齡以后會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性高血壓(Christiansen et al., 2002), 這是否可能影響沖動(dòng)性等行為, 還需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探討。

5 結(jié)論

mPFC-NAc間功能聯(lián)系是參與控制決策沖動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)。在決策過(guò)程的預(yù)期期mPFC-NAc局部場(chǎng)電位Theta頻段的相干值改變可以預(yù)測(cè)決策沖動(dòng)的高低。ADHD動(dòng)物模型大鼠mPFC-NAc之間功能聯(lián)系不足是導(dǎo)致決策沖動(dòng)缺陷的重要原因, 該缺陷與其深度信息加工不足以及策略轉(zhuǎn)換能力受損有關(guān), 這些可能是導(dǎo)致ADHD決策沖動(dòng)的認(rèn)知和環(huán)路基礎(chǔ)。上述發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展和加深了對(duì)于ADHD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí), 為改進(jìn)治療和干預(yù)策略提供了心理和神經(jīng)生理依據(jù)。

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The function of mPFC-NAc circuit in decision impulsivity: A study based on an animal model

ZHUO Linan1, ZENG Xiangyu1, WU Bing1, NIU Rongrong1, YU Ping1, WANG Weiwen2

(1Beijing Key Laboratory of Learning and Cognition, School of Psychology, Capital Normal University, Beijing 100048, China)(2Key Laboratory of Mental Health, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)

Insufficient behavior control in patients with attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD) is closely related to decision impulsivity, which is regulated by medial prefrontal cortex (mPFC) and nucleus accumbens (NAc). In ADHD patients, the mPFC and NAc show abnormality both structurally and functionally, indicating that these two brain regions are involved in regulation of decision-making, especially impulsivity. Although extensive anatomical connections between mPFC and NAc have been found, the role of mPFC-NAc circuit in decision impulsivity remains to be investigated.

Wistar (WIS) rats and ADHD rats (SHR, spontaneously hypertensive rat) were used as subjects of this study. We recorded the local field potential (LFP) of mPFC and NAc using multi-channel electrophysiology during a delay discounting task (DDT). We further analyzed the coherence difference of Theta (4～12 Hz) oscillation in expectation period (0～3s) and compared this measure between the two groups.

Results: (1) SHR rats had higher decision impulsivity level than WIS group. Power spectral density between 6～12 Hz of LFP in mPFC and NAc increased in both groups. (2) When choosing large/delayed rewards, coherence of mPFC-NAc activity increased compared to small/immediate rewards in WIS group. This indicates that the mPFC-NAc circuit mediates decision impulsivity. (3) When choosing large/delayed rewards, mPFC-NAc activity in SHR group showed lower coherence than WIS group, indicating SHR rats have weaker mPFC-NAc functional connections. (4) Coherence of mPFC-NAc activity is higher during initial choice behavioral than continuous choice behavior. It indicated that stronger mPFC-NAc functional connections are required during controlled information processing (dominant in initial choice behavioral), rather than automatic information processing (dominant in continuous choice behavior). Coherence of mPFC-NAc activity is higher in WIS group than SHR group when choosing large/immediate rewards. It indicated that the decision impulsivity deficits in SHR rats results from mPFC-NAc weak functional connections. (5) Coherence of mPFC-NAc activity is higher in shift trials than continuous trials. Plus, WIS group showed an overall higher coherence than SHR group. This indicated that mPFC-NAc circuit heavily involves in controlled information processing, and SHR group has deficiency of this process. (6) Regression analysis showed that coherence difference of mPFC-NAc activity in prediction period has positive correlation with delayed large reward selection rate in WIS group, that is, the more coherence of mPFC-NAc Theta activity increased during prediction period, the less decision impulsivity WIS rats behaved during choice period. However, the coherence difference cannot predict decision impulsivity in SHR group.

Conclusion: mPFC-NAc heavily involves in decision impulsivity. Increase of coherence of mPFC-NAc theta oscillation in prediction period can predict impulsivity level. The study revealed that weak mPFC-NAc functional connections mediate decision impulsivity in ADHD and brought new perspectives in the treatment of ADHD.

attention deficit/hyperactivity disorder, decision impulsivity, mPFC, NAc, neural network oscillation

2022-3-22

* 國(guó)家自然科學(xué)基金(No.82071517, 31771217), 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2017YFE0126500), 中國(guó)科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(中國(guó)科學(xué)院心理研究所)開(kāi)放課題(KLMH2020K06)支持。

? 卓利楠和曾祥玉為共同第一作者

于萍, E-mail: pingyu@cnu.edu.cn; 王瑋文, E-mail: wangww@psych.ac.cn

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