安羅替尼+誘導化療聯(lián)合同步放化療治療晚期鼻咽癌的近期療效觀察

陳浩楠 王夢澤 姜鋒 丁忠祥

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜的腫瘤，我國南方地區(qū)發(fā)病率相對較高，發(fā)病率約為3.26/10萬[1-2]。在頭頸部癌癥中，鼻咽癌是最容易向遠處轉(zhuǎn)移的癌癥之一[3]。由于鼻咽癌特殊的解剖位置和臨床癥狀，多數(shù)患者在就診時已處于局部晚期，且約75%～85%的鼻咽癌患者存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，即使使用標準治療方案——誘導化療聯(lián)合同步放化療，仍有約20%的局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal carcinoma，LA-NPC）由于遠處轉(zhuǎn)移導致治療失敗，因此如何有效治療此類患者成為一個研究方向[6]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過度表達，促使結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管形成，進而促進腫瘤生長[7-8]，67%的鼻咽癌患者存在VEGF 高表達狀態(tài)[9]。近年來，許多以VEGF、細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）作為靶點的抗血管生成藥物成為腫瘤治療的研究熱點，期待其在相應(yīng)的“時間窗”內(nèi)促進異常血管的“正?；保@得更好的療效[10]。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板衍生生長 因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、干細胞生長因子受體（c-kitproto-oncogeneprotein，c-Kit）、肝 細 胞 生 長 因 子 受 體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）和一種在轉(zhuǎn)化中發(fā)生基因重排的原癌基因（rearranged during transfection，Ret）表達，對腫瘤血管的生成、生長具有廣泛的抑制作 用[11]；目 前 已 在 肺 癌[12]、甲 狀 腺 癌[13]、軟 組 織 肉瘤[14]、骨肉瘤[15]、神經(jīng)母細胞瘤[16]等多種惡性腫瘤治療中開展臨床試驗，展現(xiàn)了較好的臨床效果。目前安羅替尼用于治療LA-NPC 的報道較少。因此，本研究對LA-NPC 患者在誘導化療聯(lián)合同步放化療的基礎(chǔ)上增加安羅替尼抗血管生成治療，觀察療效及可耐受性，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為一項觀察LA-NPC患者服用安羅替尼的療效與安全性的Ⅱ期臨床研究（NCT05232552）。選取2021 年1 至9 月在浙江省腫瘤醫(yī)院收治的LANPC 患者34 例為研究對象。所有患者腫瘤組織均經(jīng)病理學檢查證實，并治療前行頭頸部體格檢查、電子鼻咽鏡檢查、胸部CT、頭頸部MRI、腹部超聲、全身骨掃描、PET-CT 和血液學檢查評估，根據(jù)第8 版美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC）分期標準進行分期。納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）病理證實的初治鼻咽癌患者；（3）分期T3～4N2M0或T1～4N3M0；（4）體能狀態(tài)評分≤2 分；（5）預(yù)計生存預(yù)期不少于6 個月；（6）足夠的骨髓或肝腎功能儲備，預(yù)計能順利完成化療；（7）能理解本研究，并已簽署由國家癌癥研究所和參與中心的機構(gòu)審查委員會批準的書面知情同意書。排除標準：（1）無法行MRI 檢查者；（2）入組前曾接受全身治療,包括化療或靶向治療及免疫治療者；（3）有嚴重的合并癥者，包括心肌梗死、嚴重的心率失常、嚴重的腦血管病、潰瘍病、精神病和不可控制的糖尿病等；（4）無定期隨診條件者；（5）具有明顯大出血傾向者；（6）無法耐受誘導化療的患者；（7）研究者判斷存在其他可能影響臨床研究進行及研究結(jié)果判定的情況。34 例患者中男28 例，女6 例；年齡＜50 歲13 例，≥50 歲21 例；T1分期1 例，T2分期4 例，T3分期16 例，T4分期13 例；N1分期2 例，N2分期13 例，N3分期19 例；AJCC/UICC 分期Ⅲ期4 例，Ⅳ-A 期30 例；存在淋巴結(jié)壞死20 例、無淋巴結(jié)壞死14 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 患者均接受誘導化療（多西他賽和順鉑）聯(lián)合同步放化療+安羅替尼治療。（1）誘導化療：多西他賽（揚子江藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：20 mg/支）（75 mg/m2，靜脈滴注，d1）、順鉑（齊魯制藥有限公司規(guī)格：10 mg/支）（75 mg/m2，靜脈滴注，d1）和安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：12 mg/粒，國藥準字：H20180004；規(guī)格：10 mg/粒，國藥準字：H20180003；規(guī)格：8 mg/粒，國 藥 準 字：H20180002）（12 mg，口服，1 次/d，d1～14）治療，每3 周為1 個周期，治療3 個周期；（2）同步化療：誘導化療結(jié)束后3～4 周，順鉑（100 mg/m2，靜脈滴注，d1）和安羅替尼（12 mg，口服，1 次/d，d1～14）2 個周期；（3）調(diào)強放療：鼻咽大體腫瘤區(qū)計劃靶區(qū)69 或72 Gy，區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計劃靶區(qū)66～69 Gy，鼻咽腫瘤計劃靶區(qū)63～66 Gy，計劃靶區(qū)1 60～63 Gy，計劃靶區(qū)2 51～54 Gy，分30 或33 次進行，放療1 次/d，每周5 次，調(diào)強放療計劃6～6.5 周完成。詳細治療方案參照文獻[17]。所有患者在每周期誘導化療結(jié)束后均使用重組人粒細胞刺激因子注射液（杭州九源基因工程有限公司，規(guī)格：75 μg/支）2～4 支/次，連用3 d 預(yù)防性升白細胞治療。若患者出現(xiàn)3～4 級不良反應(yīng)則延期化療并降低劑量。

1.2.2 安羅替尼劑量調(diào)整 當患者出現(xiàn)與安羅替尼相關(guān)的2 級以上不可耐受的血液學或非血液學不良反應(yīng)時，可暫停用藥（不超過2 周）直至癥狀緩解或消失。后一療程降量為10 mg，再次出現(xiàn)2 級以上毒性反應(yīng)可再降量為8 mg。若使用8 mg 劑量再出現(xiàn)2 級以上毒性反應(yīng)或2 周后不良反應(yīng)仍未恢復至3 級以下，應(yīng)終止使用安羅替尼。治療過程中允許多次暫停藥物，每次連續(xù)暫停時間不得超過14 d。

1.3 療效及不良反應(yīng)評估 誘導化療完成后2 周及同步放化療結(jié)束后4 周，根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標準v1.1[18]對腫瘤反應(yīng)進行評估，分為為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR 和PR 比例之和?；颊咧委熎陂g接受常規(guī)實驗室檢查、血液學檢查、頭頸部MRI 及鼻咽鏡檢查等，對全身化療不良反應(yīng)依據(jù)美國國家癌癥研究所通用毒性標準3.0 分級。

2 結(jié)果

2.1 患者治療完成情況 34 例患者中，在誘導化療期間25 例（73.6%）按計劃完成3 個周期安羅替尼治療，8例（23.5%）完成2 個周期治療，有1 例（2.9%）僅接受1個周期；同步化療階段30 例（88.2%）患者完成2 個周期安羅替尼治療，僅4 例（11.8%）完成1 個周期；按計劃完成5 個周期抗血管生成治療的為23 例（67.6%），3例（8.8%）僅接受3 個周期治療。在治療過程中15 例（15/34，44.1%）發(fā)生安羅替尼劑量減低，其中5 例（5/15，33.3%）服用劑量減至8 mg。平均每例患者每日接受的安羅替尼劑量為10.4 mg（10.4 mg/12 mg，86.7%），中位劑量為10.8 mg，其中23 例（23/34，67.6%）患者接受了＞80%方案劑量的安羅替尼治療。所有患者均按計劃完成3 個周期的誘導化療序貫2 個周期同步化療與調(diào)強放療治療，治療期間共5 例（14.7%）順鉑減量及1 例（2.9%）多西他賽減量。

2.2 患者近期療效 患者誘導化療結(jié)束2 周后，經(jīng)評估10 例（29.4%）鼻咽部病灶達到CR，17 例（50.0%）為PR；頸部淋巴結(jié)中20 例（58.8%）達到CR，8 例（23.5%）PR，整體腫瘤ORR 為67.6%，見表1。治療結(jié)束4 周后，鼻咽部病灶及頸部淋巴結(jié)CR 率分別為70.6%和73.6%，整體腫瘤ORR 達97.1%。20 例頸部淋巴結(jié)壞死患者中陽性淋巴結(jié)CR 率為65%，見表2。

表1 34 例患者近期療效[例（%）]

表2 20 例頸部淋巴結(jié)壞死患者頸部淋巴結(jié)近期療效評估[例（%）]

2.3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者治療期間未發(fā)生5級不良反應(yīng)，見表3。所有患者均發(fā)生了治療相關(guān)的不良反應(yīng)。在誘導化療治療期間，常見的不良反應(yīng)是口咽痛38.2%（13/34）和腹瀉29.4%（10/34）；35.3%（12/34）的患者發(fā)生了3～4 級的不良反應(yīng)，其中最常見的是腹瀉（8.8%）和口腔黏膜炎（8.8%）。同步放化療期間，常見的不良反應(yīng)是WBC 降低91.2%（31/34）、口腔黏膜炎88.2%（30/34）、口干76.5%（26/34）、口咽痛76.5%（26/34）、疼痛73.5%（25/34）；41.2%（14/34）的患者發(fā)生了3～4 級不良反應(yīng)，其中WBC 減少17.6%（6/34）、口腔黏膜炎17.6%（6/34）是常見的3～4 級不良反應(yīng)。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

在安羅替尼服用期間由于咽痛引起的藥物減量最多（3 例，8.8%），骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征及肝損傷各發(fā)生2 例（5.9%），剩余由呃逆、異物感、高血壓、蛋白尿及胃腸道炎引起。此外，由于消化系統(tǒng)不適導致患者暫停服藥發(fā)生率最高，為20.6%（7 例），因骨髓抑制3 例（8.8%），其余由乏力、異物感、皮疹及高血壓導致各1 例（2.9%）。

3 討論

本研究探討了LA-NPC 患者應(yīng)用誘導化療聯(lián)合同步放化療方案聯(lián)合安羅替尼抗血管生成治療的近期療效及安全性。筆者發(fā)現(xiàn)在增加安羅替尼后，沒有影響患者的基礎(chǔ)治療，所有患者均按計劃完成誘導化療聯(lián)合同步放化療，并且67.6%的患者接受了5 個周期的抗血管生成治療；誘導化療及同步放化療期間未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例，分別35.3%（12/34）和41.2%（14/34）的患者發(fā)生了3～4 級的不良反應(yīng)，治療結(jié)束后4 周腫瘤ORR 可達到97.1%，這些結(jié)果初步證明安羅替尼聯(lián)合標準治療在LA-NPC 患者的治療中是可行的。

自Folkman[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞會促進非正常的新生血管快速、無序增生，導致腫瘤的快速增長、侵襲和轉(zhuǎn)移，許多以抗血管生成作為靶點的藥物研究迅速進展。安羅替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，在抑制腫瘤血管淋巴管生成的同時，調(diào)控腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[20]。一項關(guān)于晚期肺腺癌的多中心研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，減少新轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)；同時在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，安羅替尼組腫瘤引流淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量及體積均小于對照組[12]。既往研究證明了抗血管生成在抗腫瘤治療方面的優(yōu)越性。

本研究中鼻咽部腫瘤在誘導化療后2 周和同步放化療后4 周的評估CR 率分別為29.4%和70.6%，陽性淋巴結(jié)CR 率達58.8%和73.6%，相比早前116 例局部晚期鼻咽癌患者接受3 個周期TPF（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）誘導化療聯(lián)合鉑類同步放化療治療研究報道[21]，誘導化療后鼻咽部腫瘤和陽性淋巴結(jié)根據(jù)Recist 標準評估CR 率分別為24.1%和12.1%，治療結(jié)束3 月后，CR 率分別達到98.3%和97.4%。另一項34 例晚期鼻咽癌患者接受2 個周期TP（多西他賽+順鉑）聯(lián)合鉑類同步放化療治療的研究發(fā)現(xiàn)，誘導化療后鼻咽部腫瘤和陽性淋巴結(jié)根據(jù)WHO 標準評估CR 率為23.5%和53.8%，治療結(jié)束后達到94.1%和80.8%[22]。本研究在誘導化療后腫瘤CR 率優(yōu)于既往常規(guī)放化療方案，尤其是對陽性淋巴結(jié)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管系統(tǒng)是腫瘤細胞向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴散的主要途徑[23]，淋巴管內(nèi)皮細胞表達VEGFR-3[24]。安羅替尼可以抑制VEGFR1-3 磷酸化，在一項晚期肺腺癌的安羅替尼應(yīng)用的研究分析認為，安羅替尼可能在一定程度上抑制肺腫瘤的淋巴管生成從而抑制新的轉(zhuǎn)移，并且在裸鼠腋窩淋巴結(jié)附近種植腫瘤細胞的實驗中，發(fā)現(xiàn)安羅替尼組的腫瘤重量、體積及淋巴管密度均顯著小于安慰劑對照組[12]。因此，筆者推測在本組LA-NPC 患者的治療中安羅替尼同樣發(fā)揮了顯著作用，從而獲得優(yōu)秀的誘導化療后陽性淋巴結(jié)CR 率。此外，早前有研究對399 例鼻咽癌患者在誘導化療后腫瘤應(yīng)答率對遠期生存的預(yù)測價值進行分析，發(fā)現(xiàn)CR、PR、SD 這3 個亞組之間在無病生存期、總生存期和局部無復發(fā)生存率上均有統(tǒng)計學意義（90.0%比79.0%比58.2%、95.7%比88.7%比70.2%、92.0% 比87.4% 比74.3%）[25]。由此推測本研究患者較高的CR 率有可能進一步轉(zhuǎn)化為生存獲益。Lee 等[10]在鼻咽癌標準治療聯(lián)合貝伐單抗的研究中獲得了較高的2 年無遠處轉(zhuǎn)移生存率（90.8%）、總生存率（90.9%）。因此推測本組患者聯(lián)合多靶點藥物安羅替尼的治療，可能也會獲得較好的生存結(jié)果。

更重要的是在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上結(jié)合安羅替尼，頸部淋巴結(jié)壞死患者陽性淋巴結(jié)CR 率高達65%，相較于既往Liang 等[26]的鼻咽癌患者伴頸部淋巴結(jié)壞死在標準治療結(jié)束的CR 率（59.5%，97/163）有所提升。而頸部淋巴結(jié)壞死是鼻咽癌患者不良預(yù)后的危險指標，因此這一聯(lián)合方案對于預(yù)后不佳的CNN 患者更具有吸引力。

本研究發(fā)現(xiàn)LA-NPC 患者標準治療聯(lián)合安羅替尼抗血管生存治療是安全可行的。一項安羅替尼治療甲狀腺髓樣癌的研究中，32.3%（20/62）的患者藥物劑量減低，其中10.0%（2/20）減量至8 mg[13]。而本研究中患者治療劑量減低（15/34，44.1%）得更多，并且其中33.3%（5/15）的患者劑量減至8 mg，因此下階段研究可能建議10 mg 作為標準治療劑量，使更多的患者耐受安羅替尼的不良反應(yīng)。此外，研究中發(fā)現(xiàn)安羅替尼會引起較高的口咽痛及乏力發(fā)生率，盡管以1～2 級為主，但患者仍感到無法耐受，經(jīng)過減量或暫停服藥均可緩解，治療過程中僅發(fā)生1 例3 級高血壓。本研究中以骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)更為常見，但3～4 級的不良反應(yīng)發(fā)生率相較其他標準治療[21-22]并沒有明顯升高。

本研究存在一定的局限性，這是一項Ⅱ期臨床研究，樣本量較小，入組患者存在一定的選擇性偏差；其次患者隨訪時間短，目前臨床可見較好的近期療效，但是遠期生存獲益目前尚不確定，未來需要更大樣本量的研究來明確。

綜上所述，LA-NPC 患者采用安羅替尼+誘導化療聯(lián)合同步放化療治療可以獲得較好的腫瘤反應(yīng)率，特別是在誘導化療治療后腫瘤CR 率較高，并且不良反應(yīng)可以耐受。