多模態(tài)影像技術(shù)在僵直少動(dòng)型帕金森病的腦機(jī)制及TMS治療中的研究進(jìn)展

楊燕，白巖，魏煥煥，王梅云*

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是目前第二大常見慢性致殘性神經(jīng)疾病，PD的發(fā)病率會隨著年齡的增長而逐漸升高，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方法的選擇也是全球亟需解決的問題。PD病人的肌僵直（如肘部、手腕）可在被動(dòng)移動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)產(chǎn)生一種無意識及與速度無關(guān)的阻力，主要表現(xiàn)為四肢及頸部肌群的肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩[1]。根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不同，可將病人分為3種類型，包括震顫為主型帕金森?。╰remor-dominant Parkinson disease，TD-PD）、僵直少動(dòng)型帕金森?。╝kinetorigid Parkinson disease，AR-PD）以及混合型。研究[2-3]表明，與TD-PD病人相比，AR-PD病人運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展更快，預(yù)后更差。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作為一種簡單無創(chuàng)的治療方法，可以通過改變刺激部位的興奮性來影響與刺激部位解剖相連的大腦區(qū)域，從而達(dá)到治療效果[4]。TMS治療已被證明可以改善PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀，不過大部分研究是針對PD統(tǒng)一評定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）第Ⅲ部分中總的評分或其他部分（如震顫、步態(tài)性凍結(jié)運(yùn)動(dòng)障礙，以及認(rèn)知、睡眠等非運(yùn)動(dòng)性障礙）的研究，對PD僵直少動(dòng)癥狀部分的研究僅少量報(bào)道。由于治療靶點(diǎn)、刺激參數(shù)及刺激模式不同，并受定位精準(zhǔn)性影響，病人的治療效果也不盡相同。多模態(tài)MRI技術(shù)可為PD病人的TMS治療提供精準(zhǔn)靶點(diǎn)，且能夠反映大腦組織結(jié)構(gòu)和功能的改變，已逐漸成為研究熱點(diǎn)。此外，核醫(yī)學(xué)技術(shù)也可在細(xì)胞水平定量測量腦葡萄糖代謝水平，反映PD病人神經(jīng)元的活性和完整性，有利于臨床腦機(jī)制的研究以及病人的早期診斷。目前，多模態(tài)MRI及核醫(yī)學(xué)技術(shù)可用于AR-PD病人的診斷和TMS治療，通過反映腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變有利于闡明AR-PD病人腦相關(guān)發(fā)病機(jī)制。

1 AR-PD的臨床特征

AR-PD的肌僵直是錐體外系病變所致的肌張力增高，可累及全身骨骼肌，臨床醫(yī)生可通過檢查肌肉對被動(dòng)拉伸的阻力來評價(jià)病人的僵直程度[2]。AR-PD的主要臨床表現(xiàn)為：①鉛管樣/齒輪樣僵直：伸肌和屈肌間遇到同等的阻力，類似彎曲鉛管的感覺；因伴發(fā)震顫而產(chǎn)生交替性的強(qiáng)、弱變化；②小寫征/面具臉：寫字幅度由大變小，速度由快變慢；面部肌僵直造成口常張開，眨眼減少；③慌張步態(tài)：運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)與執(zhí)行困難，促成軀體姿勢前屈，步距縮小，出現(xiàn)慌張步態(tài)。

AR-PD病情較TD-PD更為嚴(yán)重，致殘率更高。此外，AR-PD病人多巴胺類藥物治療敏感性差，更易出現(xiàn)嗅覺、認(rèn)知、睡眠及情感等非運(yùn)動(dòng)障礙，生活質(zhì)量較震顫型明顯降低[3，5]。

2 多模態(tài)影像技術(shù)對AR-PD腦機(jī)制的研究

目前AR-PD的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，其基本的病理生理特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性[6]，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的退行性變可導(dǎo)致體內(nèi)多巴胺含量減低。直接通路上，基底神經(jīng)節(jié)對蒼白球內(nèi)側(cè)部的直接抑制作用減弱；間接通路上，由于丘腦底核（subthal amic nucleus，STN）過度興奮，引起蒼白球內(nèi)側(cè)部的興奮性加強(qiáng)。兩種通路共同作用使蒼白球?qū)η鹉X的抑制作用過強(qiáng)，導(dǎo)致丘腦運(yùn)動(dòng)核團(tuán)對相應(yīng)皮質(zhì)的興奮性減低，使PD病人出現(xiàn)行動(dòng)遲緩、肌僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀。采用多模態(tài)MRI及核醫(yī)學(xué)技術(shù)可闡釋AR-PD病人的腦發(fā)病機(jī)制，并且不同運(yùn)動(dòng)表型的PD病人大腦網(wǎng)絡(luò)連接改變也不完全相同。常用于AR-PD的MRI技術(shù)包括反映鐵沉積的磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI），反映腦結(jié)構(gòu)和功能的三維T1加權(quán)成像（3D T1-weighted imaging，3D-T1WI）和血氧 水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI，BOLDfMRI）；此外，還有反映擴(kuò)散和代謝等信息的擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、氫質(zhì)子MR波譜（1H-MRS）成像、神經(jīng)黑色素敏感MRI（neuomelanin-sensitive MRI，NM-MRI）等技術(shù)；常用的核醫(yī)學(xué)技術(shù)包括正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）與單光子發(fā)射體層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）。以下就近年多模態(tài)MRI及核醫(yī)學(xué)在ARPD病人腦機(jī)制中的研究進(jìn)行總結(jié)。

2.1 SWI SWI是利用組織間磁化率差異產(chǎn)生影像對比的成像技術(shù)，雖對PD病人異常的鐵沉積較敏感，但在區(qū)分鐵沉積和鈣化成分時(shí)敏感性較低。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是基于SWI的成像技術(shù)，利用相位圖反映磁化率信息，定量測得相位偏移值，不僅易于區(qū)分出血和鈣化，且對鐵含量的測量更加敏感，可以鑒別早期PD病人異常鐵含量增加，監(jiān)測病程中鐵含量的變化。姚等[7]發(fā)現(xiàn)相位偏移值與腦鐵沉積量呈負(fù)相關(guān)，健康對照者與PD病人之間以及AR-PD與TD-PD病人亞型之間的相位偏移值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Guan等[8]利用QSM發(fā)現(xiàn)，尾狀核磁化率與AR-PD得分、齒狀核和紅核磁化率與TD-PD得分均具有相關(guān)性。Jin等[9]探討了腦內(nèi)鐵沉積與PD表型的相關(guān)性，結(jié)果顯示TD-PD與AR-PD病人的血清銅藍(lán)蛋白水平與雙側(cè)黑質(zhì)相位偏移值之間存在顯著相關(guān)性，并且黑質(zhì)鐵含量增加與AR-PD病人的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但TD-PD與AR-PD之間腦區(qū)的鐵沉積無明顯差異。Bunzeck等[10]通過比較基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)核團(tuán)的橫向弛豫率R2*值發(fā)現(xiàn)，AR-PD與TD-PD的黑質(zhì)區(qū)R2*值無明顯差異；而殼核、尾狀核和丘腦區(qū)域R2*值與亞型比例呈正相關(guān)，R2*值越高，TD-PD亞型的可能越大。綜上所述，通過測量殼核、紅核、尾狀核、齒狀核及丘腦區(qū)域的鐵沉積差異以及興趣區(qū)的相位偏移值可能用于鑒別PD不同亞型。

2.2 3D-T1WI和BOLD-fMRI 3D-T1WI可通過觀察腦信號和體積的變化來反映腦組織形態(tài)學(xué)變化。Avecillas-Chasin等[11]采用3D-T1WI發(fā)現(xiàn)腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）術(shù)后PD病人的運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫及僵直癥狀改善，結(jié)果顯示僵直和震顫的改善主要涉及STN背側(cè)的蒼白球神經(jīng)通路，運(yùn)動(dòng)遲緩的改善主要涉及STN的中央部分和STN腹外側(cè)的黑質(zhì)紋狀體通路。Dembek等[12]同樣發(fā)現(xiàn)抑制僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩的腦纖維束主要位于STN的背外側(cè)周圍。

BOLD-fMRI具有無創(chuàng)、重復(fù)性強(qiáng)、分辨力高等特點(diǎn)，且能夠反映神經(jīng)元活動(dòng)，包括靜息態(tài)fMRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）和 任 務(wù) 態(tài)fMRI（task-fMRI），主要通過功能連接、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）以及獨(dú)立成分分析等方式進(jìn)行PD的腦功能分析。Moustafa等[13]采用rsfMRI發(fā)現(xiàn)PD病人僵直癥狀與STN神經(jīng)元放電的頻率有關(guān)，而且通過動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下、初級和運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)區(qū)域的fMRI連接網(wǎng)絡(luò)可以準(zhǔn)確預(yù)測僵直程度。Guan等[14]采用rs-fMRI的功能連接分析發(fā)現(xiàn)，不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD病人灰質(zhì)核團(tuán)均存在功能異常，AR-PD病人的枕葉和小腦后葉的功能連接較TD-PD病人顯著下降。Hu等[15]也發(fā)現(xiàn)，TDPD與AR-PD病人之間的功能整合差異主要在額葉和小腦區(qū)域。額葉是處理情感的重要腦區(qū)，顳葉主要負(fù)責(zé)記憶、感知等，兩者的改變可能是PD病人情感障礙、認(rèn)知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。小腦主要調(diào)節(jié)軀體平衡、肌緊張及協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動(dòng)，與AR-PD病人運(yùn)動(dòng)障礙直接相關(guān)。Zhang等[16]使用rs-fMRI結(jié)合ReHo方法研究AR-PD和TD-PD病人在靜息狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)模式，結(jié)果顯示AR-PD主要表現(xiàn)為右側(cè)杏仁核、左殼核、雙側(cè)角回及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的ReHo值較對照組升高，而左側(cè)扣帶回/楔前葉和雙側(cè)丘腦的ReHo值降低。AR-PD和TD-PD亞型之間的ReHo值差異主要集中在殼核、丘腦、初級感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、扣帶回和小腦。杏仁核作為情緒處理的重要中腦邊緣腦區(qū)，其神經(jīng)電活動(dòng)異常增加可能導(dǎo)致AR-PD病人的情感功能障礙。扣帶回皮質(zhì)、角回也是情感反應(yīng)的重要腦區(qū)，可與杏仁核及其他額葉皮質(zhì)高度連接，參與自主神經(jīng)控制及情緒記憶儲存，此功能區(qū)受損可能是導(dǎo)致AR-PD病人出現(xiàn)抑郁、焦慮的原因之一。殼核與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)緊密相連，被認(rèn)為主要參與PD病人運(yùn)動(dòng)功能。Karunanayaka等[17]研究采用rs-fMRI獨(dú)立成分分析方法分析，與TD-PD組相比，AR-PD病人默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部左側(cè)頂下皮質(zhì)和扣帶回激活減弱，這可能與AR-PD病人更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

Lewis等[18]采用連續(xù)手指敲擊任務(wù)的task-fMRI探索小腦-丘腦-皮質(zhì)（cerebellum-thalamus cortex，CTC）通路和紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（striatum-thalamus cortex，STC）環(huán)路研究不同亞型PD病人之間的腦激活區(qū)域發(fā)現(xiàn)，TD-PD病人有更多的激活區(qū)域在CTC通路，相對應(yīng)的，AR-PD病人更多涉及STC環(huán)路。

綜上所述，AR-PD病人的發(fā)病機(jī)制主要涉及蒼白球神經(jīng)通路、STC環(huán)路，除此之外，STN、蒼白球、黑質(zhì)、殼核、尾狀核、杏仁核等核團(tuán)以及小腦、顳葉、頂葉、枕葉、后扣帶回區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能連接也發(fā)生了改變。

2.3 DTI、1H-MRS與NM-MRI成像DTI、1H-MRS與NM-MRI成像技術(shù)對AR-PD病人的研究皆少有報(bào)道，現(xiàn)統(tǒng)一進(jìn)行歸納總結(jié)。DTI可通過計(jì)算灰質(zhì)的平均擴(kuò)散率和各向異性分?jǐn)?shù)來反映神經(jīng)退行性疾病中的腦組織損傷。Tessa等[19]利用平均擴(kuò)散率和各向異性分?jǐn)?shù)直方圖發(fā)現(xiàn)新發(fā)PD病人中，各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)值增加，并且在AR-PD病人中更為明顯，表明AR-PD病人早期可能已存在灰質(zhì)體積的減少。1HMRS成像可以量化以N-乙酰天冬氨酸、膽堿和肌酸等為主的一系列代謝物指標(biāo)的改變程度，可為PD病人的診斷及鑒別診斷提供生化代謝信息。Gr?ger等[20]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性PD（含AR-PD亞型）病人黑質(zhì)尾側(cè)的N-乙酰天冬氨酸與肌酸的比值大于頭側(cè)，而非典型PD綜合征病人及對照組則相反。NMMRI成像優(yōu)化了黑質(zhì)及藍(lán)斑神經(jīng)元的可視化技術(shù)，研究[21]表明AR-PD病人較TD-PD病人的黑質(zhì)信號衰減更加嚴(yán)重，這可能因?yàn)門D-PD病人腦發(fā)病機(jī)制主要涉及CTC環(huán)路，含神經(jīng)黑色素的色素神經(jīng)元變性壞死較少。

2.4 PET/SPECT PET/SPECT可通過特異性示蹤劑評估突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，提高對多巴胺缺乏的PD病人診斷的特異性。Moccia等[22]采用123I-氟丙基羧基-甲氧基降氧烷（Iodine-123 fluoropropyl-carbomethoxy，123I-FP-CIT）SPECT技術(shù)比較了TD-PD病人和AR-PD病人的123I攝取，AR-PD病人的健側(cè)殼核攝取明顯低于TD-PD病人，且攝取值與僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等臨床癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Eggers等[23]對病人123I-FP-CIT SPECT影像進(jìn)行可視化分析發(fā)現(xiàn)，AR-PD病人紋狀體的多巴胺攝取形狀呈“蛋形”，這可能與背側(cè)殼核多巴胺能投射的減少有關(guān)。此外，紋狀體多巴胺攝取減少與運(yùn)動(dòng)功能減退-僵直癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)TD-PD病人紋狀體的基線123I-FP-CIT攝取值明顯高于AR-PD病人。綜上所述，AR-PD的發(fā)病機(jī)制主要涉及黑質(zhì)-紋狀體-多巴胺能系統(tǒng)。

3 多模態(tài)影像技術(shù)在AR-PD TMS治療中的應(yīng)用研究

對于PD病人的治療，目前主要的治療方法仍為多巴胺類藥物治療，但常規(guī)藥物無法保證病人的生存質(zhì)量，并且長時(shí)間用藥會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，其他手段（立體定向腦損毀術(shù)、DBS）有創(chuàng)且納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。TMS為一種無創(chuàng)的治療方法，可影響刺激部位的閾值，通過興奮（高頻刺激，≥5 Hz）或者抑制（低頻刺激，≤1 Hz）與刺激部位相連通的大腦功能區(qū)而達(dá)到治療效果。對于AR-PD病人的TMS治療，諸多研究[25-28]表明在M1區(qū)采用高頻TMS治療ARPD病人具有更廣闊的應(yīng)用前景，其次是SMA區(qū)，最佳方案組合仍需進(jìn)一步深入探討，并且受其靶點(diǎn)精確性的限制，治療效果有所降低。

多模態(tài)影像技術(shù)與TMS相結(jié)合，有助于為AR-PD病人TMS治療提供精確靶點(diǎn)并進(jìn)一步探究TMS改善其臨床癥狀的腦機(jī)制。其中比較認(rèn)同的機(jī)制包括：①調(diào)節(jié)中樞單胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)多巴胺釋放。Strafella等[29]使用PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)，于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的TMS治療可導(dǎo)致左側(cè)尾狀核、扣帶回的多巴胺D2受體PET顯像劑結(jié)合減少，這表明TMS治療可誘導(dǎo)同側(cè)尾狀核、扣帶回等內(nèi)源性多巴胺釋放以達(dá)到治療的作用。②改善大腦局部血流，調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性。Fregni等[30]應(yīng)用SPECT技術(shù)發(fā)現(xiàn)，高頻TMS治療PD伴抑郁病人后扣帶回的局部腦血流量顯著增加，左內(nèi)側(cè)額葉腦血流量減少，并且此變化與臨床癥狀改善密切相關(guān)。③調(diào)節(jié)大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接。González-García等[31]采用高頻TMS治療改善了PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其是運(yùn)動(dòng)遲緩，并結(jié)合fMRI闡明了機(jī)制可能是TMS在運(yùn)動(dòng)任務(wù)中誘導(dǎo)了尾狀核活動(dòng)的增加，降低了SMA的活性，同時(shí)增強(qiáng)了與前額葉的功能連接。Flamez等[32]利用fMRI發(fā)現(xiàn)PD病人殼核活動(dòng)減少，與運(yùn)動(dòng)損傷呈正相關(guān)，低頻TMS可以顯著增加運(yùn)動(dòng)障礙病人右殼核的功能連接性。而高頻TMS作用于M1區(qū)改善PD病人的機(jī)制，可能是SMA區(qū)與前額葉皮質(zhì)連接的顯著性增強(qiáng)。M1區(qū)、SMA區(qū)、小腦及尾狀核均為CTC及STC的關(guān)鍵腦區(qū)，可能是通過調(diào)整以上環(huán)路的功能連接來改善PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀。

綜上，在M1或SMA區(qū)高頻TMS治療對ARPD病人有較好的治療效果。多模態(tài)影像技術(shù)與TMS治療相結(jié)合發(fā)現(xiàn)，TMS治療可以通過激活皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)增強(qiáng)大腦功能連接或通過激活紋狀體（尾狀核、殼核）、扣帶回等區(qū)域促進(jìn)多巴胺的釋放，從而達(dá)到治療作用。但此結(jié)果也與TMS刺激靶點(diǎn)的選擇、刺激參數(shù)以及刺激模式的選擇有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

AR-PD病人的最佳治療方案及發(fā)病機(jī)制至今還不明確，TMS可以通過刺激靶點(diǎn)部位的興奮性從而改變大腦功能連接或多巴胺的釋放，達(dá)到治療的效果。多模態(tài)影像技術(shù)為評估PD病人大腦結(jié)構(gòu)及功能的細(xì)微改變提供了一種有效無創(chuàng)的手段，將來可結(jié)合其他神經(jīng)功能成像來更好地闡釋AR-PD的發(fā)病機(jī)制。多模態(tài)影像技術(shù)與TMS相結(jié)合可為進(jìn)一步研究AR-PD病人多巴胺神經(jīng)元丟失的模式及神經(jīng)功能連接機(jī)制，探索TMS治療的靶點(diǎn)及治療機(jī)制提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。由于目前各研究樣本量、刺激靶點(diǎn)、刺激參數(shù)的不同致研究結(jié)果不盡相同，并且僅針對AR-PD病人TMS治療及多模態(tài)影像研究較少，期待將來多中心、大樣本的進(jìn)一步研究。