影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的應(yīng)用進(jìn)展

李卓府，康立清

結(jié)直腸癌是一種發(fā)病率和死亡率均較高的胃腸道惡性腫瘤，肝臟是其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的靶器官，50%的結(jié)直腸癌病人會(huì)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其5年生存率明顯低于未轉(zhuǎn)移者[1]。外科手術(shù)是目前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段之一，但大部分結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤病人在發(fā)現(xiàn)時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，生存及預(yù)后不良[2]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移與異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移指結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移[3]。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的影像診斷主要依賴(lài)于超聲、CT、MRI、PET/CT等方法，各有優(yōu)勢(shì)及不足。超聲對(duì)于一些微小及形態(tài)不典型的病灶常易漏診、誤診或難以定性；增強(qiáng)CT對(duì)于診斷1 cm以下的較微小病灶也有一定局限性；MRI尤其是釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI是目前診斷肝轉(zhuǎn)移瘤最敏感的影像學(xué)方法[4]。但對(duì)于少部分肉眼難以辨別的轉(zhuǎn)移灶，仍存在難以探查的問(wèn)題。而對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)影像學(xué)方法更難對(duì)其進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。影像組學(xué)可從醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)中挖掘并提取肉眼難以分辨的腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性信息，從而為臨床決策提供更多的輔助信息。本文對(duì)影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)的概念由Lambin等[5]提出并經(jīng)Kumar等[6]完善，定義為使用自動(dòng)/半自動(dòng)方法高通量地從CT、MR、PET等影像中提取大量影像學(xué)特征，并加以分析處理，獲得有關(guān)腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的信息。影像組學(xué)主要包括4個(gè)步驟，即高質(zhì)量圖像獲取、興趣區(qū)（ROI）勾畫(huà)及圖像分割、特征提取與篩選、模型建立與驗(yàn)證。

1.1 高質(zhì)量圖像獲取 圖像獲取是影像組學(xué)的基礎(chǔ)，應(yīng)同時(shí)具備“高質(zhì)量”和“標(biāo)準(zhǔn)化”兩大特點(diǎn)。目前，不同設(shè)備掃描方式及參數(shù)的差異對(duì)圖像標(biāo)準(zhǔn)化有一定影響。研究[7]表明對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理可降低其對(duì)研究結(jié)果的影響，如圖像配準(zhǔn)、直方圖均衡化、三線差值重采樣等。

1.2 ROI勾畫(huà)及圖像分割ROI勾畫(huà)是影像組學(xué)的關(guān)鍵步驟，手動(dòng)勾畫(huà)精準(zhǔn)度較高，但可重復(fù)性差，且在大樣本研究中應(yīng)用有一定困難。半自動(dòng)分割和自動(dòng)分割效率高，可替代部分人工，但準(zhǔn)確性稍差，需進(jìn)一步人工校準(zhǔn)。van Heeswijk等[8]對(duì)79例結(jié)直腸癌病人的DWI影像采用不同分割方法進(jìn)行了比較研究。以實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）作為參考標(biāo)準(zhǔn)，分析比較3種方法所需的分割時(shí)間。發(fā)現(xiàn)自動(dòng)和半自動(dòng)測(cè)量的中位時(shí)間顯著少于手動(dòng)測(cè)量，且3種方法獲得的腫瘤體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但半自動(dòng)方法具有更高的組內(nèi)相關(guān)性（0.91）。類(lèi)似的研究[9-11]也證實(shí)了使用自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法進(jìn)行腫瘤容積測(cè)定的價(jià)值，并且可能替代手動(dòng)腫瘤勾畫(huà)以節(jié)省時(shí)間。ROI勾畫(huà)方法主要包括最大層面勾畫(huà)法（在病變顯示最大層面沿邊緣勾畫(huà)，也稱(chēng)2D ROI勾畫(huà)法）和整體勾畫(huà)法（在病變每個(gè)層面沿邊緣勾畫(huà)，也稱(chēng)3D ROI勾畫(huà)法）。3D ROI勾畫(huà)能最大程度反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性特征，因而更受到國(guó)內(nèi)外研究者的青睞。ROI的勾畫(huà)范圍也逐漸從腫瘤主體擴(kuò)大到包括一定范圍的腫瘤周?chē)M織。但關(guān)于ROI勾畫(huà)目前國(guó)內(nèi)外尚難形成統(tǒng)一的方案及標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 特征提取與篩選 影像組學(xué)特征包括強(qiáng)度、形狀、紋理等。篩選特征的方法有最小絕對(duì)值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）、過(guò)濾法、最大相關(guān)最小冗余法等。LASSO是線性回歸算法中的一種，可將影像組學(xué)特征的系數(shù)進(jìn)行壓縮并使某些特征回歸系數(shù)變?yōu)?，從而達(dá)到特征篩選的目的。另外，還可將相關(guān)臨床及基因特征與影像組學(xué)特征進(jìn)行整合，為疾病診療提供更全面的信息。

1.4 模型建立與驗(yàn)證 模型的建立主要采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，包括logistic回歸、隨機(jī)森林、決策樹(shù)、支持向量機(jī)等。不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法適用于不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)集。logistic回歸應(yīng)用最廣泛，通常用于預(yù)測(cè)某個(gè)事件發(fā)生的概率；隨機(jī)森林在處理特征遺失、數(shù)據(jù)不平衡等問(wèn)題上有較大的優(yōu)勢(shì)。模型的驗(yàn)證主要采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，評(píng)價(jià)指標(biāo)有準(zhǔn)確度、特異度、敏感度和曲線下面積（AUC）。但ROC曲線未能考慮特定模型的臨床效能，決策曲線分析可將病人或決策者的偏好整合到分析中，使模型更具臨床適用性。除內(nèi)部驗(yàn)證外，近年來(lái)的研究開(kāi)始利用模型開(kāi)發(fā)中沒(méi)有使用過(guò)的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評(píng)估模型的可泛化性。

2 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的應(yīng)用

目前，影像組學(xué)已用于結(jié)直腸癌術(shù)前TN分期、預(yù)測(cè)淋巴血管侵犯、評(píng)估直腸癌新輔助放化療療效評(píng)估等多個(gè)方面，均取得了一定成效[12-14]。

2.1 預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶來(lái)源 肝臟是惡性腫瘤血源性轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的器官之一，結(jié)直腸癌為其最常見(jiàn)來(lái)源，但肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤均可轉(zhuǎn)移至肝臟。臨床偶然發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移瘤并不少見(jiàn)，預(yù)測(cè)其原發(fā)病灶來(lái)源有助于指導(dǎo)臨床快捷、經(jīng)濟(jì)地尋找到原發(fā)病灶，影像組學(xué)對(duì)此有一定幫助。Qin等[15]將254例肝轉(zhuǎn)移瘤病人的原發(fā)腫瘤分別按胃腸道腫瘤與非胃腸道腫瘤、乳腺癌與非乳腺癌、肺癌與其他惡性腫瘤進(jìn)行了3次分組，基于肝臟B超圖像分別對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤病人進(jìn)行影像特征提取及模型構(gòu)建，以預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移瘤的來(lái)源類(lèi)型。3個(gè)模型的AUC值在訓(xùn)練集和測(cè)試集均大于0.75，說(shuō)明影像組學(xué)對(duì)確定未知原發(fā)部位肝轉(zhuǎn)移瘤的起源有一定的潛能。

2.2 探查結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 部分肉眼難以辨別的微小轉(zhuǎn)移灶很難通過(guò)傳統(tǒng)影像學(xué)手段查出，因此有研究者嘗試用原發(fā)腫瘤影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。Shu等[16]從194例結(jié)直腸癌病人的原發(fā)腫瘤T2WI影像中提取了328個(gè)影像特征，并通過(guò)線性回歸結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素建立同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中AUC均大于0.9，為臨床預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌病人同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移提供了一種無(wú)創(chuàng)性方法。胡等[17]分析52例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人及88例結(jié)直腸癌無(wú)肝轉(zhuǎn)移病人的原發(fā)腫瘤MRI影像特征，并整合病人臨床相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)2組病人影像組學(xué)標(biāo)簽、癌胚抗原值及腫瘤TN分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用logistic回歸方法建立多因素模型，發(fā)現(xiàn)ADC獨(dú)立數(shù)據(jù)集模型在訓(xùn)練集中AUC達(dá)到了81.4%，對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 研究[18]表明有15%～25%的結(jié)直腸癌病人會(huì)在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后出現(xiàn)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，但對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移尚無(wú)可靠的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法。Li等[19]基于176例異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移病人和72例無(wú)轉(zhuǎn)移者的首診結(jié)直腸癌增強(qiáng)CT影像提取并篩選出6個(gè)最優(yōu)的影像組學(xué)特征，聯(lián)合臨床特征構(gòu)建融合預(yù)測(cè)模型，并分別進(jìn)行了內(nèi)部及外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示融合模型在2個(gè)驗(yàn)證集中的AUC均大于0．70。Taghavi等[20]將91例初始無(wú)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人分為2組，分別為隨訪2年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（24例）和2年內(nèi)未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（67例）組，基于2年前肝臟CT門(mén)靜脈圖像共提取了1 767個(gè)影像學(xué)特征，聯(lián)合病人臨床特征共構(gòu)建了3種預(yù)測(cè)模型，在驗(yàn)證隊(duì)列中AUC值均大于0．7，提示影像組學(xué)模型對(duì)識(shí)別可能發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)病人具有潛在的價(jià)值。Beckers等[21]將165例結(jié)直腸癌病人分為無(wú)肝轉(zhuǎn)移、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移和異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（分期24個(gè)月內(nèi)發(fā)生）3組，對(duì)3組24個(gè)月前的全肝CT影像進(jìn)行紋理分析，基于單/多因素logistic回歸分析篩選并評(píng)估CT紋理參數(shù)對(duì)早期（≤6個(gè)月）、中期（7～12個(gè)月）和晚期（13～24個(gè)月）異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平掃CT值的均勻性是早期肝轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子（OR=0．56），有可能預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌病人6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Liang等[22]對(duì)108例結(jié)直腸癌病人（54例異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移者及54例未轉(zhuǎn)移者）采用不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法的影像組學(xué)模型進(jìn)行結(jié)直腸癌異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用logistic回歸和支持向量機(jī)算法的增強(qiáng)MRI模型可獲得較好的預(yù)測(cè)效能，同樣算法的CT與MRI聯(lián)合模型未能進(jìn)一步提高異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)能力。

2.4 評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療效果及預(yù)后 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中初始可行根治性切除術(shù)者占比不到20%[3]。無(wú)法行手術(shù)切除的病人可選擇化療、靶向治療或免疫治療。部分病人經(jīng)治療后，腫瘤細(xì)胞并未完全失活，但影像上可能表現(xiàn)為病灶消失。影像組學(xué)可通過(guò)對(duì)腫瘤內(nèi)部治療前后相關(guān)特征細(xì)微變化的數(shù)據(jù)挖掘，達(dá)到對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療療效更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)。Giannini等[23]應(yīng)用影像組學(xué)方法評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人接受奧沙利鉑化療后的治療反應(yīng)，基于RECIST將57例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人分為應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組，基于病人治療前和接受化療1個(gè)周期后的肝臟CT門(mén)靜脈期影像進(jìn)行特征篩選并建立決策樹(shù)模型，結(jié)果顯示該模型在驗(yàn)證集中的準(zhǔn)確度（0．86）和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（0．90）與RECIST標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)。Dohan等[24]應(yīng)用影像組學(xué)進(jìn)行前瞻性研究，對(duì)230例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人行化療前和化療后2個(gè)月后的CT門(mén)靜脈期影像進(jìn)行分析并建立療效預(yù)測(cè)模型，該模型預(yù)測(cè)效能與化療6個(gè)月的RECIST評(píng)價(jià)相似，提示影像組學(xué)模型可更早于RECIST預(yù)測(cè)腫瘤的化療效果。RECIST主要基于腫瘤大小與體積測(cè)量，在評(píng)估結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移病人化療療效方面存在局限性[25]。Rao等[26]將21例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的CT紋理分析與RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，通過(guò)單因素logistic回歸分析確定區(qū)分不同化療療效的潛在預(yù)測(cè)參數(shù)，并在多因素logistic回歸模型中進(jìn)行測(cè)試，認(rèn)為增強(qiáng)掃描CT值的均勻性（U）和熵（E）是2個(gè)效能最好的預(yù)測(cè)紋理參數(shù)，治療前后CT紋理的相對(duì)差異有望預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的化療療效，比RECIST具有更好的預(yù)測(cè)效能。

目前，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后仍較差，影像組學(xué)可為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后評(píng)估提供幫助。Granata等[27]納入49例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，從肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)前肝臟CT平掃及增強(qiáng)掃描影像中提取并篩選影像組學(xué)特征，以術(shù)后病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建包括手術(shù)切緣功效、組織病理學(xué)特征（是否為黏液性）、腫瘤出芽狀態(tài)和KRAS基因突變等預(yù)后指標(biāo)的4個(gè)模型，用于預(yù)測(cè)病人行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的預(yù)后；4個(gè)模型在訓(xùn)練集中AUC均大于0．8，證實(shí)了影像組學(xué)具有評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人預(yù)后的能力。梁等[28]將50例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人分為治療后短期復(fù)發(fā)與無(wú)復(fù)發(fā)2組，基于治療前全肝MRI門(mén)靜脈期影像進(jìn)行強(qiáng)化率直方圖分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組的標(biāo)準(zhǔn)差和第99百分位數(shù)與無(wú)復(fù)發(fā)組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,AUC均為0．68，說(shuō)明MRI門(mén)靜脈期強(qiáng)化率直方圖分析對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的短期復(fù)發(fā)具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

總之，影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)腫瘤來(lái)源、探查隱匿性結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移、預(yù)測(cè)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移、評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效和預(yù)后等方面已取得一定進(jìn)展，能有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療方面的盲區(qū)和不足。未來(lái)在ROI勾畫(huà)方法及范圍和影像特征提取等方面仍需進(jìn)一步探索、規(guī)范和統(tǒng)一，以增加模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，同時(shí)還需進(jìn)一步改良及推廣3D ROI勾畫(huà)水平，以提高模型的預(yù)測(cè)效能；其次，多模態(tài)影像組學(xué)研究如融合新興的PET/MRI技術(shù)將有助于腫瘤內(nèi)部代謝和功能等數(shù)據(jù)的挖掘；另外，建立從標(biāo)識(shí)到圖像采集等統(tǒng)一規(guī)范的數(shù)據(jù)庫(kù)有助于開(kāi)展大樣本多中心研究，提高影像組學(xué)模型的魯棒性，拓寬其在結(jié)直腸癌診療中的臨床適用性。