轉(zhuǎn)化生長因子β1在宮腔粘連中的研究進(jìn)展

李光璨，翟超，張曉軒，任春娥

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）亦稱Asherman綜合征[1]，是指由于子宮內(nèi)膜基底層受損，宮腔內(nèi)形成局部纖維化組織，進(jìn)而引起子宮內(nèi)膜表面相互粘連、宮腔部分或完全閉塞。目前認(rèn)為，有創(chuàng)宮腔操作是導(dǎo)致IUA的最主要因素，此外，宮腔感染、生殖器結(jié)核等病理狀態(tài)也會對子宮內(nèi)膜組織的功能產(chǎn)生影響[2]。IUA是一種纖維化疾病，實(shí)質(zhì)是大量的子宮內(nèi)膜被纖維性組織取代[3]，且大多數(shù)情況下還可能伴隨過度炎癥反應(yīng)及血管閉塞萎縮，使子宮內(nèi)膜失去原有的血液供應(yīng)，生長緩慢，甚至喪失正常的生理功能。IUA的臨床表現(xiàn)主要有月經(jīng)改變、不孕及妊娠丟失、反復(fù)胚胎種植失敗等，嚴(yán)重影響育齡期女性的生殖健康。目前IUA的治療方式主要為宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesion，TCRA），宮腔鏡下冷刀分離術(shù)是近年來的新興術(shù)式，相較于傳統(tǒng)的宮腔鏡下電切術(shù)而言，其手術(shù)創(chuàng)傷小且無電熱輻射，可有效避免子宮內(nèi)膜的繼發(fā)性損傷，減輕組織炎性反應(yīng)，且在術(shù)后輔以預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的措施，如宮腔內(nèi)放置透明質(zhì)酸鈉、口服雌孕激素等，更有助于IUA的控制與恢復(fù)。盡管采用了諸多預(yù)防術(shù)后再粘連的方法，但術(shù)后的IUA復(fù)發(fā)率仍較高，重度IUA的復(fù)發(fā)率甚至高達(dá)20%～62.5%[4]。因此，闡明IUA形成的分子機(jī)制，對防止IUA術(shù)后復(fù)發(fā)、提高妊娠率及活產(chǎn)率具有重要意義。但I(xiàn)UA的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，纖維細(xì)胞增生活躍學(xué)說認(rèn)為其本質(zhì)是子宮內(nèi)膜纖維化，因此，研究纖維化相關(guān)因子及其信號通路與IUA之間的關(guān)系尤為重要。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transform growth factor-β1，TGF-β1）是目前已知最重要的促纖維形成細(xì)胞因子，已成為細(xì)胞纖維化的重要標(biāo)志，學(xué)者們認(rèn)為TGF-β1與IUA的發(fā)生關(guān)系密切?，F(xiàn)就TGF-β1及其相關(guān)通路在IUA纖維化方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TGF-β超家族概述

TGF-β超家族是一組具有多效性和復(fù)雜性的細(xì)胞因子，有活性的TGF-β超家族分子皆為2個亞基通過二硫鍵結(jié)合形成的同源或異源二聚體。目前根據(jù)其在機(jī)體發(fā)育中發(fā)揮的作用將TGF-β超家族成員分為TGF-β亞型（TGF-β1/2/3）、骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、生長分化因子（growth differentiation factor，GDF）、激活素（activin）、抑制素（inhibin）和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）等[5]。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生等方面發(fā)揮重要作用，各成員間既存在協(xié)同作用又有拮抗作用，構(gòu)成一個復(fù)雜而又精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，倘若超出其代償范圍出現(xiàn)炎癥、纖維化和腫瘤等情況時，?？蓹z測到家族某些分子的異常表達(dá)。

2 TGF-β信號通路

2.1 TGF-β/Smad信號通路TGF-β具有3種亞型（TGF-β1/2/3），它們雖然由3種不同的基因編碼，但是通過相同的信號系統(tǒng)發(fā)揮作用。TGF-β1主要在內(nèi)皮、造血和結(jié)締組織細(xì)胞中表達(dá)，TGF-β2在上皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，而TGF-β3主要在間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。TGF-β具有3種受體，其中Ⅰ型和Ⅱ型受體是由絲氨酸和蘇氨酸激酶組成的跨膜受體復(fù)合物，Ⅲ型受體主要負(fù)責(zé)增加前兩者的結(jié)合親和力。Smad蛋白位于TGF-β/Smad信號通路下游，在該通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用，大致可分為3類：調(diào)節(jié)型Smad（R-Smad）、共同通路型Smad（Co-Smad）和抑制型Smad（I-Smad）[6]。在TGF-β經(jīng)典信號通路中，TGF-β配體通過結(jié)合細(xì)胞膜表面的Ⅰ型和Ⅱ型受體觸發(fā)信號傳導(dǎo)[7]。首先與Ⅱ型受體結(jié)合成為活化型，由于Ⅱ型受體具有持續(xù)的磷酸激酶活性，因此Ⅰ型受體與之結(jié)合后可被激活，形成的受體復(fù)合物可與R-Smad發(fā)生短效磷酸化，隨后RSmad與受體復(fù)合物分離與Co-Smad相互作用，并以復(fù)合物的形式進(jìn)入細(xì)胞核，并在細(xì)胞核內(nèi)對TGF-β超家族Smad依賴性信號途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)或抑制作用。抑制型調(diào)節(jié)因子可以阻斷R-Smad與Ⅰ型受體結(jié)合的作用，或增強(qiáng)受體的降解作用，從而阻斷TGF-β1的信號傳導(dǎo)[8]。

2.2 TGF-β1/Smad信號通路與組織纖維化眾所周知，TGF-β1在組織器官纖維化的發(fā)展過程中具有重要作用，有眾多實(shí)驗(yàn)表明TGF-β1在纖維化器官中的表達(dá)顯著上調(diào)，是一種高效的促纖維化調(diào)節(jié)因子。其具有多種生物功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌及沉積，并可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)并維持促纖維細(xì)胞的活力。有研究表明TGF-β1/Smad通路參與了組織纖維化的過程[9]。該通路與人的心臟、肺、肝臟和腎等多種器官的纖維化有關(guān)。TGF-β1是肝臟中最重要的致纖維化細(xì)胞因子，TGF-β1/Smad信號通路的激活會抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生[10]，在加重纖維化的同時還會產(chǎn)生大量結(jié)締組織生長因子，加重細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肝纖維化。另有研究表明，在肺纖維化過程中TGF-β1/Smad信號通路被激活，促使成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[11]，減少或抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的分泌，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)無法正常降解，使其在肺部積聚引起肺纖維化。

2.3 TGF-β1/Smad信號通路與炎癥反應(yīng) 機(jī)體在遭受創(chuàng)傷或持續(xù)處于感染狀態(tài)時，會刺激炎癥細(xì)胞形成并釋放大量炎癥因子。如在腎臟中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的高表達(dá)會導(dǎo)致組織纖維化，加劇腎臟惡化的同時會刺激機(jī)體發(fā)生更劇烈的炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）通過激活中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，而TGFβ1可以通過激活TGF-β1/Smad信號通路進(jìn)一步促進(jìn)兩者的表達(dá)[12]。Qiao等[13]的研究表明，TGF-β1的低表達(dá)可以抑制炎癥反應(yīng)并阻止纖維化進(jìn)展。通過研究人類子宮內(nèi)膜標(biāo)本和動物模型發(fā)現(xiàn)，在IUA形成過程中，TGF-β1/Smad信號通路的激活不僅可以啟動下游一系列信號通路促進(jìn)纖維化，同時還刺激多種與炎癥相關(guān)的因子，如MMP-9、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，它們均能夠通過TGF-β1/Smad信號通路參與炎癥及促纖維化反應(yīng)。其機(jī)制主要為感染、創(chuàng)傷使子宮內(nèi)膜基底層受損，激發(fā)炎癥反應(yīng)的同時還可能伴隨子宮內(nèi)膜血管及雌激素受體部分或完全缺失，使子宮內(nèi)膜周期性修復(fù)功能受到影響，并啟動自發(fā)性纖維性修復(fù)，引起IUA的發(fā)生。

3 TGF-β1與IUA

3.1 TGF-β1/Smad通路在IUA中的表達(dá)Xue等[14]研究證實(shí)IUA患者子宮內(nèi)膜組織中TGF-β1的表達(dá)顯著高于非IUA患者，提示TGF-β1通路參與了子宮內(nèi)膜纖維化過程，在IUA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。其機(jī)制主要為TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)引起成纖維細(xì)胞增殖和組織纖維化[15]。且在成纖維細(xì)胞TGFβ1信號傳導(dǎo)過程中，Smad3比Smad2的作用更為關(guān)鍵和重要[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，在重度粘連子宮內(nèi)膜組織中，TGF-β1、Smad3/4的表達(dá)顯著上調(diào)，而Smad7表達(dá)明顯下調(diào)，且TGF-β1與Smad3/4表達(dá)水平呈正相關(guān)，與Smad7表達(dá)水平則呈負(fù)相關(guān)，這說明在TGFβ1/Smad信號通路中，Smad3過度正調(diào)控和Smad7負(fù)調(diào)控不足均可能并影響IUA的發(fā)生、發(fā)展[17]。

3.2 TGF-β1在IUA中的調(diào)控機(jī)制TGF-β家族主要通過Smad信號通路影響細(xì)胞生命活動，也可激活其他信號通路交叉發(fā)揮作用，或作為對Smad途徑的補(bǔ)充途徑對細(xì)胞活動進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.2.1 TGF-β1與Wnt Wnt相關(guān)信號通路對于促進(jìn)細(xì)胞增殖、維持組織穩(wěn)態(tài)起到關(guān)鍵作用，在一定條件下可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞的更新及分化[18-19]。在子宮內(nèi)膜中，該信號通路可以有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織的生長及修復(fù)。Garcia-Alonso等[20]研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號在增殖期子宮內(nèi)膜中呈現(xiàn)明顯的增強(qiáng)趨勢，而該信號通路活性在分泌期則受到明顯抑制，這可能與Wnt與雌、孕激素之間產(chǎn)生復(fù)雜的交互作用有關(guān)，提示W(wǎng)nt信號通路深度參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的周期性變化。目前研究認(rèn)為，Wnt信號通路與纖維化疾病密切相關(guān)，而TGF-β1是激活經(jīng)典Wnt信號通路的主要刺激物，促使其激活成纖維細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)成分的釋放，兩者聯(lián)合在組織纖維化過程中發(fā)揮重要作用[21]。有研究探討TGF-β1及Wnt/β聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路對子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，TGFβ1有效誘導(dǎo)了Wnt信號通路相關(guān)分子的表達(dá)、促進(jìn)了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞纖維化，同時Wnt信號通路配體（Wnt3a）聯(lián)合TGF-β1誘導(dǎo)組的促纖維化作用較單一誘導(dǎo)組效果更為顯著[22]。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，通過干擾TGF-β1作用于Wnt信號通路的靶點(diǎn)可以顯著抑制TGF-β1對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的纖維化作用。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果亦證實(shí)，通過靶向抑制Wnt/β-catenin信號通路可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，下調(diào)Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原及纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)，而應(yīng)用Wnt/β-catenin通路激動劑則逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象[24]。TGF-β1與Wnt信號通路之間的關(guān)聯(lián)串?dāng)_是促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化及發(fā)生IUA的重要機(jī)制，然而Wnt信號通路在促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化形成、參與IUA病理過程的同時，還參與了子宮內(nèi)膜的修復(fù)過程，該通路與雌激素協(xié)同具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖的作用，并可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的分化，有望用于治療IUA。

3.2.2 TGF-β1與NF-κB NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，其相關(guān)通路在介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、氧化應(yīng)激等生物過程中發(fā)揮重要作用。靜息狀態(tài)下，NF-κB主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，并與NF-κB抑制蛋白穩(wěn)定結(jié)合。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，NF-κB發(fā)生磷酸化，激活后被釋放轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，啟動下游炎性因子（如TNF-α、IL-1）的轉(zhuǎn)錄合成，而上述炎性因子又以正反饋的方式持續(xù)刺激NF-κB發(fā)揮作用，加速促炎癥反應(yīng)發(fā)生[25]。早期研究證實(shí)，在腎纖維化組織中存在TGF-β1介導(dǎo)的NF-κB通路的異常激活[26]。Conlon等[27]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用淋巴毒素β受體抑制劑可有效抑制NF-κB的非經(jīng)典激活，同時減弱TGF-β的信號傳導(dǎo)，改善氣道纖維化。這提示在不同器官纖維化疾病中NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與TGF-β介導(dǎo)的組織纖維化有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，在IUA患者的子宮內(nèi)膜組織中，TGF-β的表達(dá)及NF-κB信號通路的活性均顯著增強(qiáng)，且NF-κB通路活性與TGF-β的表達(dá)程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)通過阻斷NF-κB信號通路實(shí)現(xiàn)了對TGF-β表達(dá)的抑制[14]。Hua等[28]對IUA家兔模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示應(yīng)用人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞能有效抑制NF-κB亞基P65蛋白的表達(dá)，減弱受損子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-β1表達(dá)，達(dá)到改善子宮內(nèi)膜纖維化的目的。綜上所述，在子宮內(nèi)膜微環(huán)境異常的情況下，TGF-β1和NF-κB通路可以通過相互作用加劇組織的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)纖維化產(chǎn)生，這提示未來或許可以通過靶向抑制NF-κB/TGF-β1通路誘發(fā)抗纖維化和抗炎效應(yīng)，但目前兩者之間復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

3.2.3 TGF-β1與Hippo Hippo通路是一類進(jìn)化上高度保守的信號通路，在調(diào)節(jié)組織生長發(fā)育、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及平衡免疫狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，學(xué)者們認(rèn)為其與組織纖維化、腫瘤發(fā)展及傷口修復(fù)過程密切相關(guān)[29]。YAP和TAZ是Hippo通路主要的下游效應(yīng)分子，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化過程中，激活的Hippo通路可以觸發(fā)YAP/TAZ的磷酸化過程，限制其進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用，從而抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。目前普遍認(rèn)為，Hippo信號通路及其效應(yīng)分子深度參與組織纖維化過程。Mooring等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中增加Hippo通路的YAP活性可以增加肌成纖維細(xì)胞的活性，加速上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時促進(jìn)炎性因子（IL-1、TNF）的表達(dá)。之前的一項(xiàng)研究表明，YAP或TAZ能通過穩(wěn)定修飾染色體結(jié)構(gòu)促進(jìn)心臟的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這一過程亦伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)成分表達(dá)的上調(diào)。而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，干擾YAP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活動可顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞活性，從而降低組織的纖維化程度[31]。Smad作為與TAZ結(jié)合的蛋白之一，同樣受到激活的Hippo通路的影響。通常情況下，YAP/TAZ可以與TGF-β1通路下游的Smad2/3相結(jié)合，促使其在細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而激活Hippo通路能夠顯著抑制YAP/TAZ的活動，繼而對TGF-β1通路所介導(dǎo)的纖維化過程產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用[32]。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用經(jīng)血源性基質(zhì)細(xì)胞可以顯著改善IUA大鼠的子宮內(nèi)膜生長及血管生成情況，或許與通過激活Hippo通路減弱了子宮內(nèi)膜纖維化及炎癥反應(yīng)有關(guān)。已有大量研究證實(shí)了TGF-β1和Hippo通路在促纖維化過程中的相互作用關(guān)系，或許能夠?yàn)镮UA的多靶點(diǎn)治療方式的開發(fā)提供新思路。

3.2.4 TGF-β1與MMP-9 MMP是自然界進(jìn)化中高度保守的一類蛋白酶，屬于細(xì)胞外基質(zhì)的降解酶之一，細(xì)胞外基質(zhì)生成及降解之間的動態(tài)平衡是維持組織穩(wěn)態(tài)、防止異常纖維化的重要一環(huán)，而MMP對細(xì)胞外基質(zhì)的正常降解在其中起到至關(guān)重要的作用[34]。MMP-9主要參與胚胎發(fā)生、傷口愈合及纖維化等過程。已有研究表明，IUA患者子宮內(nèi)膜中的激酶插入?yún)^(qū)受體（kinase insert domain containing receptor，KDR）水平與IUA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，沉默KDR后TGF-β1/Smad通路受到極大抑制，在MMP-9表達(dá)明顯升高的同時子宮內(nèi)膜的纖維化程度降低，提示在IUA的發(fā)生、發(fā)展過程中，TGF-β1與MMP-9之間的表達(dá)存在相關(guān)性[35]。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TCRA術(shù)后的IUA患者子宮內(nèi)膜組織中TGF-β1表達(dá)高于對照組，MMP-9表達(dá)低于對照組，說明TGF-β1與MMP-9共同參與了IUA的形成與發(fā)展，且可以初步推測TGF-β1與MMP-9的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[36]。趙芳芳等[37]用過氧化氫（H2O2）處理人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)建立氧化應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)相較于空白組，H2O2組細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)水平顯著升高，而MMP-9表達(dá)顯著降低；反之，當(dāng)抑制TGF-β1表達(dá)時，MMP-9的表達(dá)明顯增強(qiáng)。提示TGF-β1可能通過抑制MMP-9的表達(dá)降低纖維蛋白的溶解，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生并最終導(dǎo)致IUA。但有研究通過構(gòu)建大鼠IUA模型觀察Smad3抑制劑（SIS3）對大鼠IUA相關(guān)因子表達(dá)的影響，結(jié)果卻顯示模型組MMP-9的表達(dá)水平高于對照組，但與IUA纖維化程度及TGF-β1的表達(dá)無明顯相關(guān)性[38]。這與前述的實(shí)驗(yàn)結(jié)論不一致，可能是因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)受到樣本數(shù)量及檢測方法的限制，也可能是因?yàn)镸MP-9的表達(dá)并不絕對依賴于TGF-β1引導(dǎo)的纖維化過程，而是與子宮內(nèi)膜受損后引起炎癥反應(yīng)使大量炎癥細(xì)胞聚集產(chǎn)生MMP-9有關(guān)，具體機(jī)制有待深入研究。在IUA的發(fā)生過程中，TGF-β1與MMP-9的相關(guān)性需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證，或許利用兩者之間的交叉對話可以獲得更為精準(zhǔn)有效的治療方法。

3.2.5 TGF-β1與CTGF CTGF是CCN多肽家族的一種多功能蛋白，可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增生分化、胚胎發(fā)育及傷口愈合等功能，能夠作為TGF-β、NF-κB等信號通路的下游效應(yīng)因子參與調(diào)節(jié)炎癥、創(chuàng)面愈合及瘢痕形成等生物學(xué)過程。目前普遍認(rèn)為，CTGF可以刺激Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，且其作為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)的啟動子，可以與TGF-β1協(xié)同促進(jìn)組織的纖維化進(jìn)程[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可以通過將促纖維化信號傳遞給Smad通路的方式來激活CTGF轉(zhuǎn)錄，而敲除CTGF因子后可顯著抑制TGF-β誘導(dǎo)的促纖維化反應(yīng)[40]。李燦宇等[38]的研究表明，TGF-β1、CTGF可作為IUA的潛在分子標(biāo)志物，兩者與IUA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，應(yīng)用SIS3抑制TGF-β1/Smad信號通路可顯著減弱該通路對CTGF的誘導(dǎo)作用，進(jìn)而減輕IUA。宗實(shí)等[41]的研究進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)，TGF-β1通過上調(diào)下游CTGF基因的表達(dá)，可調(diào)控結(jié)締組織增生，用VEGF基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞治療的大鼠子宮內(nèi)膜小血管數(shù)量及腺體數(shù)量均優(yōu)于未治療組，TGF-β1及CTGF的表達(dá)亦顯著降低，且伴有子宮內(nèi)膜再生修復(fù)和IUA的顯著改善。因此，阻斷或抑制CTGF表達(dá)或許可以成為治療子宮內(nèi)膜纖維化的潛在治療靶點(diǎn)，為子宮內(nèi)膜的再生修復(fù)提供更有效的治療方式。

4 結(jié)語與展望

TGF-β1與諸多信號通路之間存在著復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系，它們在IUA發(fā)生發(fā)展的多個重要環(huán)節(jié)中起關(guān)鍵作用。IUA在臨床上較為常見，但子宮內(nèi)膜纖維化是一個復(fù)雜的病理過程，目前針對TGF-β1參與的發(fā)病機(jī)制仍需深入研究，明確上述復(fù)雜的調(diào)控過程，使未來應(yīng)用抗TGF-β1抗體及相關(guān)通路抑制劑阻止子宮內(nèi)膜纖維化進(jìn)展成為可能。但目前的研究表明TGF-β1的表達(dá)機(jī)制復(fù)雜且作用廣泛，現(xiàn)有的靶向藥物難以對其實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，且容易對其他臟器產(chǎn)生較大的不良影響，尚無法廣泛應(yīng)用于臨床，因此找出TGF-β1及其相關(guān)信號通路在子宮內(nèi)膜纖維化過程中精確的作用靶點(diǎn)，將為今后開發(fā)更高效、更安全的特異性藥物提供新的研究策略，并為有效預(yù)防IUA的發(fā)生探索出更具特異性的治療方案。