基于“絡病理論”探討中醫(yī)藥治療肺癌的概述和展望*

李紅麗，任偉明，任傳云，王洪武

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100080；2.北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518116）

目前，全球肺癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居全球第二，死亡率位居全球第一[1]，我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首[2]。由于肺癌早期癥狀少且無典型的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，西醫(yī)主要干預措施為放療、化療等，但患者不良反應明顯，生活質量較低?！敖j病學說”是一種研究絡病的發(fā)生、發(fā)展及診斷治療規(guī)律的應用理論，絡病不屬于獨立疾病，是以絡脈阻滯為特征的一類病癥，廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態(tài)[3-5]。絡病的病因較多，如外邪襲絡、久病入絡、跌撲金刃等。絡脈具有支橫別出，逐級細分，呈網狀分布的特點，絡分陰陽、循行表里的獨特生理結構，其氣血循行常行緩彌散、末端連通、津血互換。根據絡脈的分布及生理特點，無論新感之六淫，還是久羈之邪都易傷及絡脈[6]，且致病具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特質[7]，與惡性腫瘤的氣滯、痰阻、血瘀、毒蘊的病機相似。絡病實質為“不通”，其治療原則為“絡以通為用”，治法為扶正祛邪通絡[8]。臨床及基礎研究發(fā)現(xiàn)，絡病與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移等密切相關。筆者對從“絡病學說”論治肺癌現(xiàn)有的相關文獻進行歸納概述，以期能啟發(fā)臨床。

1 從“絡病理論”闡述肺癌的形成

肺癌多歸屬于中醫(yī)“積聚”“癥積”“癌瘤”等范疇，一些醫(yī)家認為其為典型的絡脈病變[9-11]。如《靈樞·百病始生》所云：“留而不去，傳舍于經……稽留不去，息而成積，或著孫脈，或著絡脈。”《靈樞·九針》亦云：“四時八風之客于經絡之中，為瘤病者也?！薄端貑枴づe痛論篇》曰：“寒氣客于小腸膜原之間，絡血之中……故宿昔而成積矣?！惫沤襻t(yī)家認為肺癌的形成與“絡病”具有密切聯(lián)系，病位與肺絡相關，臟腑涉及肺、脾、腎、肝等，病性為本虛標實，主要病因病機為素體虛弱或邪氣傷正，正氣虧虛，尤其是肺之氣陰不足，肺絡虧虛，邪氣蘊肺，痰瘀毒互結，而成癌毒，肺絡受阻，日久則正氣更虛，形成惡性循環(huán)，臟腑機能衰敗而歿。

1.1 正氣不足，肺絡空虛 古代醫(yī)家認為正氣虧虛是肺癌的發(fā)病之本。如《黃帝內經》記載：“邪之所湊，其氣必虛”，“壯人無積，虛人有之”?！毒霸廊珪吩疲骸胺财⒛I不足及虛弱失調之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之。”《諸病源候論》云：“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑之氣所為也。”《醫(yī)宗必讀》指出：“積聚之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”從上述醫(yī)籍中可見，正氣虧虛是“積聚”“癥積”“癌瘤”發(fā)病的根本，且涉及臟腑為肺、脾、腎，正氣不足，絡氣虛滯，最終成積[12]。

現(xiàn)代醫(yī)家亦多認為肺癌的發(fā)病以正氣虧虛為本，多見氣陰兩虛，病變臟腑涉及肺、脾、腎、肝等。肺居高位，喜潤惡躁，外合皮毛，開竅于鼻，易受邪侵，為嬌臟，具有易耗、易虛的特性，且脾、腎等臟腑虧虛也易導致肺之氣陰不足，故肺絡虧虛，加之邪氣侵襲，易形成肺積，肺癌的高發(fā)病率可能與此相關。現(xiàn)代醫(yī)家朱良春認為，肺癌是一種“全身屬虛，局部屬實的疾病”，以氣虛、陰虛多見，實邪痰瘀毒邪阻滯肺絡[13-14]。邱幸凡則認為肺氣陰兩虛貫穿肺癌始終[15-16]。李斯文認為陰津虧虛是非小細胞肺癌（NSCLC）發(fā)病的根本，貫穿疾病的始終，陰傷及氣，導致氣虛或氣陰兩虛，其中陰虛為肺陰虛和腎陰虛，氣虛為肺氣虛和脾氣虛[17]。蔣益蘭認為肺癌晚期病機以陰虛和氣陰兩虛為本，臟腑涉及肺、脾、腎[18]。

1.2 痰瘀毒結，阻于肺絡 邪居肺絡為肺癌發(fā)病的重要病機。如《素問·繆刺論篇第六十三》記載：“令邪客于皮毛，入舍于孫絡，留而不去，閉塞不通，不得入于經，流溢于大絡，而生奇病也?！绷怼饵S帝內經素問釋譯》認為奇病就是“異于尋常的疾病”。病邪侵襲，絡脈損傷，久成積聚癥瘕，腫瘤屬于奇病之一[19]。又如宋康認為邪毒是肺癌發(fā)生的主要因素，客于肺絡，壅聚不散，久積成癌[20]。

肺癌發(fā)病以邪實阻絡為標，此實邪主要涉及痰濁、血瘀、氣滯、熱邪、癌毒等?！兜は姆ā吩疲骸胺踩松砩现邢掠袎K者，多是痰……痰挾瘀血，遂成窠囊。”《雜病源流犀燭》言：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰……為血，皆邪正相搏，邪既勝正不得制之，遂結成形而有塊。”《瘍科心得集》也指出：“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成。”現(xiàn)代研究對絡病的認識，亦支持此類觀點。如朱良春認為肺癌邪實屬痰瘀毒邪阻滯肺絡[13-14]。劉創(chuàng)等[21]認為絡病對應于現(xiàn)代醫(yī)學，體現(xiàn)在肺組織細胞因子網絡失衡、信號傳導通路失調（肺之氣絡損傷），肺血管內皮損傷（肺血絡損傷），以及血小板激活而凝血亢進（瘀）等方面。邱幸凡認為肺癌異于一般疾病，為多種致病因素聚積體內，阻滯肺絡，日久所化，形成惡性腫瘤[15-16]。

綜上可知，肺癌為有形病變，病屬機體正氣不足，肺絡空虛，邪氣侵襲，痰濁瘀血內生，阻于肺絡，互結成塊，然郁瘀化熱，熱毒壅滯，積塊日漸增大，阻礙氣血運行，正氣更加虧虛，發(fā)展至肺癌后期的臟腑功能衰竭[12,22-24]。

2 肺癌的中醫(yī)藥治療

肺癌病機為正虛、痰瘀毒邪阻滯肺絡，“絡以通為用”是絡病的治療原則。葉天士提出：“醫(yī)不明治絡之法，則愈治愈窮?！爆F(xiàn)代醫(yī)家吳以嶺[25]認為在審因論治以祛除病因的同時，加用通絡藥物如辛味通絡、蟲藥通絡、藤藥通絡、榮養(yǎng)絡脈等常會增強療效。如葉天士所言：“絡以辛為泄”“酸苦甘膩不能入絡”，指出了辛味藥具有疏通絡脈的作用；《本草便讀》載：“凡藤類之屬，皆可通經入絡?！比☆惐认筇兕愃幬锟赏ńj散結；蟲類通絡藥性善走竄，剔邪搜絡，可化瘀、搜風通絡；絡虛通補常用于絡病日久，臟腑失養(yǎng)，故榮養(yǎng)絡脈，葉天士提出“大凡絡虛，通補最宜”。故治療肺癌以扶正祛邪通絡，或重于扶正，或重于祛邪?？捎柩a益氣陰、補腎健脾等以補虛通絡，予祛痰化瘀、清熱解毒、散結通絡等以祛邪通絡，同時，可辨證使用通絡藥物。

2.1 補虛通絡 葉天士認為：“大凡絡病，通補最宜?！狈伟┲饕獮闅怅巸商?，治法為補益氣陰。如朱良春常用黃芪、麥冬等益氣養(yǎng)陰之品[13-14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰、解毒通絡聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者均可降低血管內皮生長因子（VEGF）水平、提高白細胞介素-2（IL-2）水平，下調可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2）水平，提高T細胞總數以控制腫瘤的生長和轉移，提高西醫(yī)療效，改善患者癥狀和生存質量[26]，可降低化療的不良反應[27]，聯(lián)合化療還可降低肺癌組織中趨化因子受體CCR7和CXCR4的表達[28]。然回顧性研究發(fā)現(xiàn)益氣通絡解毒方聯(lián)合化療雖可提高患者生活質量，但不能明顯延長患者總生存期[29]?；A實驗發(fā)現(xiàn)益氣通絡方可能是通過上調凋亡相關蛋白Caspase-3的表達，增強靶向藥抑制肺癌細胞的增殖，下調VEGF表達以抑制血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。鄭紅剛等[31-32]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)具有益氣養(yǎng)陰化瘀解毒作用的肺瘤平膏可通過調節(jié)免疫功能、抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長及轉移，且此拆方研究表明，扶正方與解毒通絡法聯(lián)合應用，調節(jié)細胞免疫、抗血管生成作用更佳。

部分醫(yī)家認為脾腎兩虧、絡氣虛滯為其發(fā)病之本，絡息成積為病機關鍵，治宜健脾補腎、散結通絡、解毒抗癌。如賈振華等[33]創(chuàng)制養(yǎng)正消積膠囊可減輕放化療不良反應，改善免疫功能，提高生存質量，延長生存期。朱良春考慮到長期使用清熱解毒、活血化瘀、攻堅消癥之品，可致脾陽不振，肺病日久及腎，“百病不治，求之于腎”，故在注重補益氣陰時，重視補益脾腎，常用香砂六君湯、淫羊藿、蜂房、巴戟天、生地黃、天冬、女貞子等方藥[14]。

2.2 祛邪通絡

2.2.1 化痰祛瘀，散結通絡 現(xiàn)代醫(yī)家多認為肺癌邪實為痰、瘀、毒。如朱良春在扶正基礎上，常用貝母、牡蠣、莪術、蜈蚣、全蝎等化痰軟堅、活血化瘀通絡[13-14]。黃亮[34]通過對熊繼柏治療肺癌的醫(yī)案進行分析，發(fā)現(xiàn)其用小陷胸湯加浙貝母、止嗽散加用桑白皮、乳香、沒藥以清肺化痰、止咳平喘、行氣活血。研究[35]發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)對癥治療比較，晚期NSCLC患者使用西醫(yī)對癥治療聯(lián)合益氣化痰祛瘀通絡法治療可明顯提高其生活質量。此外，有研究發(fā)現(xiàn)益氣活血祛痰通絡法聯(lián)合化療、放療、靶向治療可改善患者癥狀、提高患者的生活質量[36-38]，并能減少化療引起的不良反應[36]。此外，王明[38]發(fā)現(xiàn)祛瘀通絡的養(yǎng)金活絡飲聯(lián)合放療還可以降低NSCLC患者CEA、CYFRA21-1、血小板、D-二聚體水平。基礎實驗發(fā)現(xiàn)祛痰化瘀通絡為主的方藥可通過抑制腫瘤血管生成、恢復免疫、促進癌細胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用，提高患者生活質量[39-42]。毛維等[40]發(fā)現(xiàn)化瘀通絡方可拮抗被肺癌微環(huán)境抑制生長發(fā)育的樹突狀細胞，其機制可能與激活Wnt/β-catenin信號通路有關。研究[41-42]發(fā)現(xiàn)補肺通絡解毒法具有降低小鼠Lewis肺癌微血管密度的作用，低劑量可改善血凝狀態(tài)，高劑量可提高p53蛋白及抑制c-myc蛋白表達水平。在細胞實驗中證實，在常氧、乏氧狀態(tài)下通絡活血蟲類藥（全蝎、蜈蚣、守宮）均可降低VEGF、TGF-β1、bFGF水平，發(fā)揮抗腫瘤的作用[43]。

2.2.2 解毒通絡 一些醫(yī)家認為熱毒貫穿肺癌始終。如宋康以肺氣失調、熱毒停絡立論，認為清熱解毒類藥物的抗癌效果最強，對于熱毒阻肺證患者以清肺解毒湯合消瘰丸、瀉白散為基礎方[20]。樸炳奎認為早期原發(fā)性肺癌多以熱毒壅肺、痰瘀阻絡為主要病機特點，病程較短，治以清熱解毒、化痰通絡，常用藥物為白花蛇舌草、半夏、貝母等[10]。熊繼柏喜用“白花蛇舌草”以清熱解毒抗癌[34]。研究發(fā)現(xiàn)解毒通絡兼益氣或養(yǎng)陰方藥聯(lián)合靶向藥可改善患者癥狀，提高患者生活質量，降低西藥不良反應[44-46]，兼以益氣的方藥聯(lián)合靶向藥可延長無進展生存期（PFS），降低復發(fā)和轉移。此外，張霆[47-48]發(fā)現(xiàn)解毒疏絡法聯(lián)合放療可減輕放療引起的免疫損傷及其他不良反應，改善生活質量?；A研究發(fā)現(xiàn)清肺解毒通絡法可誘導癌細胞凋亡，如龔婕寧等[49]發(fā)現(xiàn)清肺通絡方含藥血清能引起A549細胞周期阻滯，并誘導其凋亡，通過影響自噬相關信號通路mTOR、PI3K發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 肺絡可能為肺癌轉移的通道

正氣虧虛，痰瘀熱毒蘊結，癌毒內生，阻于肺絡，導致肺癌。肺癌形成之后，癌毒日漸熾盛，癌毒或附著于痰瘀等邪氣，突破機體正氣的約束，發(fā)生轉移，一些醫(yī)家認為其轉移通道是人體的絡脈，轉移部位多是臟氣虧損的臟腑組織[11,16,50]。如《靈樞·百病始生》所述：“留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?；蛑鴮O脈，或著絡脈，或著經脈，或著輸脈……邪氣淫泆，不可勝論?！贝送?，有醫(yī)家認為癌毒隨絡脈轉移，轉移部位受多種因素的影響，如臟腑虧虛、邪氣等[9,51]。如《雜病源流犀燭》所云：“痰之為物，流動不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑具有。”朱良春、徐振曄認為肺癌骨轉移為腎之精氣不足，癌毒侵襲所致[13，52]。何偉[53]認為肺癌腦轉移核心病機為肝體用失和，風毒沖逆腦竅髓絡。若肺氣虧虛，五臟之毒亦可通過經絡傳舍于肺，混處肺絡，留而成積，導致肺癌的發(fā)生[54]，如《醫(yī)門法律》云：“風寒六淫外邪，無形易入，絡脈不能禁止，而盛則入于經矣。若營氣自內所生諸病，為血為氣，為痰飲，為積聚，種種有形，勢不能出于絡外，故經盛入絡，絡盛返經，留連不已?！?/p>

4 肺癌轉移后的中醫(yī)藥治療

肺癌常見腦、骨、腎上腺、胸膜、肝等部位的轉移，病機為正氣虧虛，癌毒熾盛，絡脈痹阻，治則為扶正通絡解毒。扶正是根本，消除常毒以絕癌毒化生之源，滌除癌毒以絕腫瘤轉移之根，通絡消瘤以除腫瘤之體，蟲類搜剔以除腫瘤轉移之根[16]。

醫(yī)家多認為肺癌骨轉移是腎虛絡阻所致。如朱良春認為其骨質侵蝕破壞，根據“腎主骨”，在化痰活血、解毒散結、蟲類藥的基礎上，加用骨碎補、補骨脂、續(xù)斷等以補腎蠲痹通絡，制南星透骨走絡、滌痰化瘀[13]。徐振曄認為肺癌骨轉移多因肺腎兩虧，絡虛不榮所致，常用生地黃、沙參、山萸肉、黃精、紫河車、龜甲、鹿角膠等補腎填精，佐以通絡解毒[52]。章永紅認為肺癌骨轉移病位在肺、骨，久及脾腎，肺脾腎同治，補腎為本，治以金匱腎氣丸加減，并注重養(yǎng)血通絡，善用守宮、全蝎、九香蟲搜剔癌毒，兼以扶正[55]。王慶穎[56]發(fā)現(xiàn)與單純使用唑來膦酸比較，使用唑來膦酸聯(lián)合益腎通絡方，治療肺癌骨轉移腎虛痰瘀證可明顯緩解疼痛、提高患者生活質量。楊鷺[57]發(fā)現(xiàn)散結通絡顆粒還可抑制腫瘤骨轉移病灶的發(fā)展，提高患者免疫功能，減少鎮(zhèn)痛藥物用量。對于肺癌腦轉移患者，項蓮蓮、胡洋等[58-59]認為其病機為痰瘀互結、阻滯腦絡，治以散結通絡，并發(fā)現(xiàn)具有散結解毒、活血通絡作用的散結通絡方聯(lián)合放療可顯著抑制患者腦轉移瘤的生長，增強放療效果，減輕不良反應，延長無進展生存期，改善免疫功能。徐振曄認為肺癌腦轉移主要病機是氣虛血瘀，常用補陽還五湯加減以益氣祛瘀通絡[60]。

肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移與肺絡密切相關。外感邪氣、久病入絡等均可導致肺絡病變，出現(xiàn)肺絡虛損，痰、瘀、毒阻于肺絡，久而成癌毒，隨絡脈遍布周身，導致機體正氣耗竭，臟腑功能衰敗而亡。肺癌及肺癌轉移病性大多屬本虛標實，治以扶正祛邪解毒通絡。

綜上，臨床研究發(fā)現(xiàn)單獨中醫(yī)治療或中醫(yī)治療聯(lián)合西醫(yī)療法均可改善患者癥狀，提高生活質量，改善患者免疫，抑制新生血管的形成。此外聯(lián)合治療還可降低西藥的不良反應，改善血凝狀態(tài)，降低腫瘤標志物，延長無進展生存期，降低復發(fā)和轉移?；A研究顯示其作用機制主要是通過抑制癌細胞增殖、促進癌細胞凋亡、改善免疫、抑制新生血管生成、改善血凝狀態(tài)等控制肺癌的發(fā)展及轉移。但臨床相關研究存在中醫(yī)藥治法側重點不同、未聯(lián)合微創(chuàng)等治療、樣本量少、中心單一、未將肺癌分期等問題，基礎研究較少，且未能結合絡脈自身病變、病機變化進行有針對性的辨治，基礎研究應隨著肺癌病理、分子機制的進展而進一步深入。

5 展 望

吳以嶺[61]認為“絡病學說”與現(xiàn)代醫(yī)學的神經內分泌免疫網絡、循環(huán)系統(tǒng)相類似。熊露等[54]認為肺絡包括肺血液、淋巴循環(huán)、氣體交換系統(tǒng)及間質免疫系統(tǒng)?；凇敖j病學說”研究肺癌及肺癌轉移的發(fā)生發(fā)展及其診療具有廣闊的前景。目前基于“絡病學說”運用中醫(yī)藥防治肺癌及肺癌轉移的相關研究問題，建議對不同分期、分型的肺癌進行隨機、多中心、大樣本臨床研究，可聯(lián)合臨床常用藥物或非藥物肺癌治療方法，基礎研究應隨著肺癌病理機制的進展如miR-145通過mTOR途徑促進NSCLC A549細胞凋亡，抑制其增殖活性、遷移能力及侵襲能力等[62]，結合目前先進技術深入挖掘中醫(yī)藥治療肺癌的內在機制，并依據絡脈自身病變、病機變化進行有針對性的辨治，進一步探索肺癌的絡病實質，探索在中醫(yī)“絡病學說”的指導下中醫(yī)藥治療肺癌治的可能機制，以期為絡病理論及相關方藥在肺癌的臨床運用提供依據。