腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療及其標(biāo)志物概述

杜艷蕓，趙紫艷，王晨輝

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.人類疾病基因研究四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，b.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院外創(chuàng)新單元“常見致盲眼病研究及防治創(chuàng)新單元”,四川 成都 610072；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611731)

1 免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑的基礎(chǔ)與臨床研究

1.1 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原 4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)分子及其抑制劑的臨床應(yīng)用CTLA-4又稱CD152，是免疫球蛋白超家族的成員，主要表達(dá)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells, Treg)細(xì)胞或活化的T細(xì)胞上[1]。CTLA-4與CD28分子具有高度同源性。這兩個(gè)分子可與抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting cells，APC)上的CD80(B7.1)或CD86(B7.2)結(jié)合[1]。但是CTLA-4在T細(xì)胞激活方面發(fā)揮著與CD28相反的作用：其通過多種途徑抑制T細(xì)胞的活化[1]。眾多研究表明，CTLA-4基因的多態(tài)性可增加如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等自身免疫性疾病的易感性[2]，說明CTLA-4在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

CTLA-4抗體抑制劑是首個(gè)被批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它也是首個(gè)不針對(duì)腫瘤本身，而是旨在恢復(fù)和增強(qiáng)患者抗腫瘤免疫防御，以殺傷和清除腫瘤的藥物，對(duì)于癌癥的治療具有重大的意義。百時(shí)美施貴寶公司的CTLA-4單抗伊匹單抗(Ipilimumab)是首個(gè)FDA獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，用于治療晚期黑色素瘤[3]。在臨床上伊匹單抗常與其他藥物聯(lián)合使用，例如伊匹單抗與PD-1單克隆抗體抑制劑納武單抗(Nivolumab)聯(lián)合被用于治療晚期腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤等[3]。然而，CTLA-4作為T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子，抑制免疫應(yīng)答，對(duì)于防止自身免疫性疾病的發(fā)生至關(guān)重要。利用伊匹單抗阻斷CTLA-4會(huì)造成多部位的免疫相關(guān)不良事件，這說明CTLA-4對(duì)于機(jī)體的免疫耐受十分重要。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CTLA-4單抗抑制劑替西木單抗(Tremelimumab)與PD-L1抗體抑制劑度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合用于治療肝細(xì)胞癌。2022年，由我國(guó)康方生物公司自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物——開坦尼被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

1.2 程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡蛋白-1配體(programmed cell death protein-1 ligand，PD-L1)分子及其抑制劑PD-1又稱CD279，是免疫球蛋白超家族的成員，主要在免疫細(xì)胞上表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞[4]。在腫瘤微環(huán)境中，活化的T細(xì)胞上調(diào)PD-1的表達(dá)，而PD-1與其配體PD-L1結(jié)合會(huì)降低IL-2、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，抑制T細(xì)胞的增殖，激活T細(xì)胞程序性死亡因子的表達(dá)，促使T細(xì)胞凋亡，從而抑制免疫應(yīng)答[4]。PD-L1又稱CD274，是B7家族的成員之一，廣泛表達(dá)在多種類型細(xì)胞上，包括腫瘤細(xì)胞[5]。PD-L1的上調(diào)能夠抑制免疫系統(tǒng)的過度激活，從而維持機(jī)體的自身免疫耐受。腫瘤細(xì)胞利用了PD-1/PD-L1抑制免疫系統(tǒng)，發(fā)生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，提高機(jī)體的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[5]。

最早被FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑是百時(shí)美施貴寶公司的納武單抗(Nivolumab)和默沙東公司的派姆單抗(Pembrolizumab)，均為抗PD-1單克隆抗體抑制劑。納武單抗又稱Opdivo，在臨床上被用于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌[6]。派姆單抗又稱Keytruda，用于多發(fā)性實(shí)體瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。已有研究表明，在III/IV期的黑色素瘤中，派姆單抗治療在無進(jìn)展生存期、總生存率和安全性方面優(yōu)于CTLA-4抑制劑伊匹單抗。除用作單一藥物外，派姆單抗還可與化療藥物聯(lián)用，延長(zhǎng)晚期食道癌患者的總生存率[7]。派姆單抗與PARP抑制劑Neriparib聯(lián)合可用于治療對(duì)鉑類耐藥的卵巢癌和對(duì)一線治療耐藥的三陰性乳腺癌的治療。再生元公司研制的西米普利單抗(Cemiplimab,Libtayo)也獲得FDA的批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性/局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌。被FDA批準(zhǔn)的PD-L1單抗包括：羅氏公司的阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿斯利康公司的度伐利尤單抗(Durvalumab)和輝瑞公司的阿維單抗(Avelumab)，用于惡性黑色素瘤的治療。PD-L1抑制劑相比PD-1抑制劑副作用小，而療效與PD-1抑制劑相當(dāng)。

1.3 淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)分子及其抑制劑LAG-3又稱CD223，主要在CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和Treg細(xì)胞上表達(dá)[8]。LAG-3與主要組織相容性復(fù)合體II(MHC II)結(jié)合，其與MHC II親和力比CD4高。除此之外，LAG-3還有其他的配體，如半乳糖凝集素、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素和纖維蛋白原樣蛋白1。LAG3通過加速T細(xì)胞耗竭和抑制T細(xì)胞增殖，從而抑制抗腫瘤免疫的發(fā)生[8]。2022年，LAG-3單抗抑制劑Relatlimab與PD-1單抗納武單抗的混合試劑Opdualag獲得 FDA批準(zhǔn)，用于治療難治復(fù)發(fā)型黑色素瘤。雖然目前只獲批了一款LAG-3抑制劑，但已有多款LAG-3抑制劑進(jìn)入臨床研究，如MK-4280A、Tebotelimab、Chlorogenic acid、LAG-525等。

1.4 T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白 3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3)分子及其抑制劑TIM-3是TIM家族的成員，屬于I 型跨膜糖蛋白，表達(dá)在終末分化的 CD4+T 細(xì)胞亞群(Th1、Th17、Treg)、CD8+T 細(xì)胞亞群(Tc1)、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞上[9]。據(jù)報(bào)道，TIM3與其配體半乳糖凝集素9結(jié)合，抑制Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。另外，TIM-3還有其它的配體，如磷脂酰絲氨酸，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1和高遷移率組蛋白B1。TIM-3可作為T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物。通過藥物靶向TIM-3能夠重新恢復(fù)T細(xì)胞的活力，從而促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。TIM-3是目前研究最多的免疫治療的靶點(diǎn)之一，但國(guó)內(nèi)外至今還沒有上市藥物。針對(duì)TIM-3的靶向藥物目前都處于臨床試驗(yàn)階段。諾華公司的Sabatolimab(MBG453)、葛蘭素史克公司的Cobolimab (TSR-022)處于3期臨床階段。羅氏公司的RO7121661、阿斯利康公司的AZD7789等處于臨床II期試驗(yàn)階段。

1.5 T細(xì)胞免疫球蛋白和 ITIM 結(jié)構(gòu)域(T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT)TIGIT分子及其抑制劑TIGIT是免疫球蛋白超家族的成員，主要在自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞上表達(dá)[10]，并且在多種惡性腫瘤的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，如黑色素瘤、急性髓系白血病和非小細(xì)胞肺癌等。CD155 (PVR)、 CD112 (PVRL2)和CD113 (PVRL3)是TIGIT的三個(gè)配體。TIGIT通過與CD226(T細(xì)胞激活受體)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體，抑制T細(xì)胞的應(yīng)答。有研究表明[11]，與野生型小鼠相比，TIGIT-/-小鼠接種的B16F10和MC38皮下腫瘤的生長(zhǎng)顯著減小，在VK*MYC骨髓瘤模型中，TIGIT-/-小鼠存活率增加，并且用TIGIT單抗阻斷可延長(zhǎng)小鼠存活期。此外，TIGIT單抗可以增強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤患者CD8+T細(xì)胞的殺腫瘤能力[12]。TIGIT是新型的免疫檢查點(diǎn)，但目前尚無針對(duì)TIGIT的抑制劑獲批上市，針對(duì)TIGIT的靶向藥物都處于臨床試驗(yàn)階段。百濟(jì)神州公司的TIGIT抑制劑Ociperlimab已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，擬用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。此外，康方生物公司的AK-127、復(fù)宏漢霖公司的HLX-301、阿斯利康公司的AZD-2936、默克公司的M-6223等TIGIT抑制劑正在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

1.6 其他在研的免疫檢查點(diǎn)分子及其抑制劑除了上述提到的免疫檢查點(diǎn)分子及研發(fā)的相應(yīng)抑制劑藥物，還存在一些其它的潛在檢查點(diǎn)分子，如B7-H3、B7-H4、BTNL2等，也被腫瘤細(xì)胞利用來逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷[13，14]。其中針對(duì)B7-H3和B7-H4的抑制劑Enoblituzumab和FPA150也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并取得了令人鼓舞的初步結(jié)果。針對(duì)BTNL2分子的臨床前研究也表明，這是一個(gè)有前景的免疫檢查點(diǎn)靶標(biāo)。期待未來更多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以真正應(yīng)用到臨床，造福患者。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物

2.1 PD-L1的表達(dá)水平PD-L1是PD-1的配體，通過免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)檢測(cè)腫瘤組織以及腫瘤中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)水平作為預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效已得到廣泛認(rèn)可。多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)水平與PD-1抗體抑制劑治療患者總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)顯著相關(guān)[15]。其中，在派姆單抗(Pembrolizumab)用于非小細(xì)胞肺癌治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論之前是否接受過其它治療，對(duì)于腫瘤組織中PD-L1膜表達(dá)的腫瘤細(xì)胞占比大于50%的腫瘤患者，其OS、PFS和客觀緩解率(ORR)相對(duì)于PD-L1陰性表達(dá)的患者均顯著增高和延長(zhǎng)。在度伐利尤單抗(Durvalumab)用于晚期尿路上皮膀胱癌患者治療的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將腫瘤活檢樣本中PD-L1膜表達(dá)(包括腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞)大于25%定義為PD-L1陽性時(shí)，PD-L1陽性組的ORR為46.4%，而PD-L1陰性組ORR為0%。鑒于已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種與PD-L1配套的IHC檢測(cè)試劑，包括用于派姆單抗療效評(píng)判PD-L1的IHC 22C3 PharmDx；用于納武單抗(Nivolumab)療效評(píng)判PD-L1的 IHC 28-8 PharmDx；用于阿特朱單抗(Atezolizumab)療效評(píng)判的Ventana PD-L1(SP142)和用于度伐利尤單抗療效評(píng)判的Ventana PD-L1(SP263)。雖然PD-L1的表達(dá)已經(jīng)成為一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但是PD-L1仍然是一個(gè)不完善的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)不少呈PD-L1陰性腫瘤組織的癌癥病例對(duì) PD-1/PD-L1 抑制劑治療也有響應(yīng)[16]。例如，對(duì)4174名不同腫瘤類型的隨機(jī)試驗(yàn)患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)療法相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療顯著降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)。其中PD-L1陽性表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，而PD-L1陰性表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了20%[17]。造成這種現(xiàn)象的原因較為復(fù)雜，一方面是由于PD-L1免疫組化檢測(cè)的獲批試劑對(duì)應(yīng)藥物各有不同，并且PD-L1 表達(dá)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也不一致；另一方面是由于腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)存在空間和時(shí)間的異質(zhì)性。因此，未來需要通過進(jìn)一步研究來優(yōu)化以PD-L1表達(dá)水平作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤療效的生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 錯(cuò)配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)MSI 是指與正常組織相比，腫瘤中的微衛(wèi)星位點(diǎn)由于重復(fù)單元的插入或缺失而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象。MSI的發(fā)生是由于腫瘤組織的DNA錯(cuò)配修復(fù)功能出現(xiàn)缺陷所導(dǎo)致，通常認(rèn)為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷(Mismatch repair deficiency，dMMR)與高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)在生物學(xué)上具有一致性。2017年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)派姆單抗用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者，這是第一種僅基于生物標(biāo)志物而不考慮腫瘤發(fā)生部位獲準(zhǔn)的藥物。FDA批準(zhǔn)的依據(jù)是基于5項(xiàng)相互獨(dú)立的臨床試驗(yàn)(KEYNOTE016、KEYNOTE164、KEYNOTE012、KEYNOTE228和KEYNOTE158)中記錄的149例MSI-H/dMMR癌癥患者接受PD-1抑制劑治療的數(shù)據(jù)[18]。這149例不同腫瘤類型患者的ORR為39.6%，完全緩解率為7%。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為1.6～22.7個(gè)月，并且78%的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月。其中2015年進(jìn)行的KEYNOTE016臨床試驗(yàn)評(píng)估了派姆單抗在dMMR和錯(cuò)配修復(fù)功能完整(pMMR)的結(jié)直腸癌患者以及dMMR的非結(jié)直腸癌患者中療效。結(jié)果顯示，在20周時(shí)，dMMR結(jié)直腸癌患者和其他dMMR非結(jié)直腸癌患者的ORR分別為40% (4/10)和71% (5/7)，無進(jìn)展生存率分別為78%和67%；而pMMR的結(jié)直腸癌患者ORR為0%，無進(jìn)展生存率僅為11%[18]。另外，也有臨床研究評(píng)估了納武單抗在MSI-H/ dMMR腫瘤患者中的療效。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，74例轉(zhuǎn)移性的MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌患者對(duì)納武單抗的ORR為31.1%，12個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為50.4%和73.4%[19]。同一研究組還進(jìn)行了納武單抗和伊普利單抗聯(lián)合治療119例之前接受過治療的MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌患者的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的ORR為55%，12個(gè)月的PFS和OS率分別為71%和85%[19]。根據(jù)這些研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了納武單抗用于治療成人和兒童(年齡≥12歲)使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。雖然MSI-H是預(yù)測(cè)腫瘤患者是否能受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的一個(gè)較為準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，但是具有較高M(jìn)SI-H發(fā)生率的腫瘤類型比較少，因此能夠通過該標(biāo)志物預(yù)測(cè)獲益的患者也相對(duì)較少。

2.3 腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)TMB是衡量癌癥中基因突變數(shù)量的指標(biāo)。TMB越高，產(chǎn)生腫瘤新抗原的數(shù)量也就越多，進(jìn)而被免疫系統(tǒng)識(shí)別的可能性就越大。自從TMB首次被認(rèn)為是黑色素瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的潛在生物標(biāo)志物以來，越來越多的研究報(bào)道較高的TMB與免疫檢查點(diǎn)療效之間存在密切的關(guān)系[20]，說明TMB是一個(gè)有潛力的腫瘤免疫治療療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。臨床數(shù)據(jù)分析顯示TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的ORR之間存在顯著相關(guān)性。在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的151例晚期實(shí)體瘤患者中，TMB較低患者的ORR為5%(<5個(gè)突變/Mb)，TMB居中患者的ORR為25%(6～19個(gè)突變/Mb)，TMB較高患者的ORR為45%(>20～49個(gè)突變/Mb)，TMB非常高患者(>50突變/Mb)的患者ORR為65%[20]。目前TMB檢測(cè)方法主要是基于高通量測(cè)序平臺(tái)的全外顯子測(cè)序和靶向Panel測(cè)序。但檢測(cè)方法和TMB的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了派姆單抗在TMB >10突變/Mb的實(shí)體瘤中的應(yīng)用，并且在進(jìn)一步開發(fā)測(cè)量血液循環(huán)腫瘤DNA的TMB。但作為臨床生物標(biāo)記物，由于測(cè)序費(fèi)用昂貴并且缺乏通用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，使得TMB的進(jìn)一步開發(fā)和在臨床中的廣泛應(yīng)用仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

2.4 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞指浸潤(rùn)在腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞，是機(jī)體參與抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要組成部分。腫瘤組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞豐度與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效具有顯著相關(guān)性。通常認(rèn)為，腫瘤中浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞越多，免疫治療效果越好[21，22]。在一項(xiàng)對(duì)46例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用派姆單抗治療的臨床試驗(yàn)中[23]，研究人員獲取了患者經(jīng)派姆單抗治療前和治療后的腫瘤樣本。通過定量免疫組織化學(xué)和定量多重免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗體治療有響應(yīng)的患者腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的增殖，并且應(yīng)答患者在抗體治療前樣本的腫瘤侵襲邊緣和腫瘤內(nèi)部的CD8+T、PD-1+和PD-L1+T細(xì)胞顯著高于無應(yīng)答患者。研究者在對(duì)接受派姆單抗/納武單抗治療的黑色素瘤患者中的研究也得到了類似的結(jié)果，即應(yīng)答者抗體治療后的活檢樣本與治療前的樣本相比，腫瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加[23]。另一研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者腫瘤中浸潤(rùn)的PD-1hiCTLA-4hiCD8+T細(xì)胞比例的增加與抗體治療應(yīng)答以及無進(jìn)展生存期密切相關(guān)[24]。因此，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞也是篩選腫瘤免疫治療有效人群的一個(gè)較為準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物。

3 小結(jié)

腫瘤免疫治療的出現(xiàn)，引領(lǐng)了癌癥治療的重大變革，是晚期腫瘤患者重要的治療選擇之一。除了免疫檢查點(diǎn)單藥的使用，越來越多的臨床研究聚焦于免疫聯(lián)合治療，包括不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，免疫檢查點(diǎn)抑制劑于放療、化療、靶向治療的聯(lián)合治療等。但是，目前用于預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物，如PD-L1的表達(dá)水平、TMB、MSI-H對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測(cè)均有限，無法完全準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)治療效果。因此，未來還需要發(fā)現(xiàn)新的更為準(zhǔn)確的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。或者對(duì)多種生物標(biāo)志物探索聯(lián)合應(yīng)用，從而提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。另外，已有的生物標(biāo)志物在免疫單藥使用中具有一定的預(yù)測(cè)療效作用，但在聯(lián)合治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值還存在爭(zhēng)議。未來還需要通過大量的基礎(chǔ)和臨床研究來探索并驗(yàn)證多種組合型生物標(biāo)志物對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的預(yù)測(cè)，特別是對(duì)聯(lián)合治療療效的預(yù)測(cè)，從而真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤免疫治療。