人工智能在消化道腫瘤診治方面的研究進展

王 越，余 松，龐明輝,△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年綜合外科，四川 成都 610072)

人工智能(artificial Intelligence, AI)是指計算機執(zhí)行與智能生物相關(guān)任務(wù)的能力[1]。經(jīng)過多年的發(fā)展，讓計算機利用已有資料積累經(jīng)驗，模仿人類思維的認知功能進行自主學(xué)習(xí)，自動提高任務(wù)的處理能力的技術(shù)(即機器學(xué)習(xí)技術(shù))已日趨成熟。目前應(yīng)用較多的機器學(xué)習(xí)模型有樸素貝葉斯、隨機森林、支持向量機、淺層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。在此基礎(chǔ)上，21 世紀(jì)出現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)再次帶來人工智能技術(shù)的新浪潮。深度學(xué)習(xí)(Deep Learning,DL)是機器學(xué)習(xí)中一種基于對數(shù)據(jù)進行表征學(xué)習(xí)的算法，采用非監(jiān)督式或半監(jiān)督式的特征學(xué)習(xí)和分層特征提取高效算法來替代手工獲取特征。它是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展，其本質(zhì)是通過構(gòu)建具有大量隱層的機器學(xué)習(xí)模型和收集海量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，通過自動發(fā)掘和學(xué)習(xí)有用特征以提升分類或預(yù)測的準(zhǔn)確性。與人工構(gòu)造特征的方法相比，利用大數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)特征更能刻畫數(shù)據(jù)的豐富的內(nèi)在信息[2]。當(dāng)前，深度學(xué)習(xí)已經(jīng)用于對胃鏡圖像、X射線片、B 超圖片等病變進行自動識別與診斷[3]。本文就 AI在消化道腫瘤中診斷技術(shù)的發(fā)展、療效評估以及診治局限性作一綜述。

1 人工智能在結(jié)直腸癌療效評估中的應(yīng)用

據(jù)GLOBOCAN 2020統(tǒng)計，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率及病死率高居第3位[4]。為提高診療水平，腫瘤?？漆t(yī)師提出了精準(zhǔn)腫瘤分期及治療、保留括約肌功能、保留泌尿及性功能，兼顧生活質(zhì)量等更高的要求。研究者從AI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測；新輔助治療療效評估；以及MRI、病理診斷等諸多方面切入，以期滿足患者日益增長的治療需求。

1.1 AI與T1期結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測T1期結(jié)直腸癌的治療以內(nèi)鏡下切除為主，術(shù)后一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則可能需要追加外科手術(shù)。Ichimasa團隊[5]研究了是否可以通過AI協(xié)助醫(yī)師在術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該研究回顧性分析了2001～2016年690例手術(shù)切除的T1期直腸癌患者的數(shù)據(jù)，將患者數(shù)據(jù)隨機分為兩組：其中590例患者的數(shù)據(jù)用于AI模型的機器學(xué)習(xí)——即AI訓(xùn)練集，其余100例患者組成AI驗證集，納入模型驗證。該模型納入分析45個臨床病理因素，綜合運算后預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否陽性。該研究將手術(shù)標(biāo)本的病理診斷作為患者最終診斷金標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示: AI模型的靈敏度為100%(95%置信區(qū)間CI 72%～100%)；特異度為66% (95%CI 56%～76%)；準(zhǔn)確度為69% (95%CI 59%～78%)。從而得出結(jié)論：人工智能顯著減少了內(nèi)鏡下T1結(jié)直腸癌切除術(shù)后不必要的額外手術(shù)，且未漏診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者。該研究采用的方法，也成為許多后續(xù)AI結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)典模式，即“歸納入組——機器學(xué)習(xí)——產(chǎn)出驗證”。通過與患者客觀預(yù)后的真實數(shù)據(jù)進行比較，驗證智能模型的有效性。

1.2 AI與直腸癌新輔助放化療后的療效評估局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)患者的新輔助放化療(nCRT)存在個體差異。目前還沒有可靠的方法可以預(yù)測nCRT的療效。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團隊[6]一項最新的基于CT分形維數(shù)(FD)分析的局部晚期直腸癌新輔助放化療療效預(yù)測研究表明：基于CT的分形維數(shù)和過濾直方圖紋理分析可以預(yù)測LARC患者對nCRT的治療反應(yīng)。在評估的215例患者中，20.9% (n=45/215)患者達到完全緩解(pCR)。在訓(xùn)練集中，37個紋理參數(shù)中有7個在pCR組和非pCR組之間存在顯著差異，結(jié)合臨床和7個紋理參數(shù)的Logistic多變量回歸分析顯示，只有FD與pCR相關(guān)(P=0.001)。FD曲線下面積為0.76。在驗證集中，應(yīng)用FD預(yù)測pCR，靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為60%、89%和82%。該研究表明：經(jīng)AI處理后的CT分形維數(shù)可用于協(xié)助擬定治療方案。

現(xiàn)階段，許多臨床影像的閱讀分析仍然停留在“看”的階段，結(jié)論的準(zhǔn)確性與閱片醫(yī)師的年資、技能甚至閱片當(dāng)時的工作狀態(tài)等主觀因素息息相關(guān)。AI輔助已經(jīng)慢慢成為影像醫(yī)師的良好助力，并且為未來標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化地反映患者病情，提供了一條可探索的道路。

1.3 AI與直腸癌患者的MRI診斷既往研究表明，只有30%～40%[7]的直腸癌患者可以通過新輔助治療順利降期，且有6%左右的患者因在術(shù)前治療中發(fā)生疾病進展轉(zhuǎn)移進而喪失手術(shù)機會。新澤西州立大學(xué)的學(xué)者提出了提取MRI圖像特征來建立預(yù)測新輔助治療后達到pCR或GR(good responder)的數(shù)學(xué)模型[8]。然而，直腸癌具有較大的異質(zhì)性，具體到基因表型而言，攜帶K-RAS及TP53突變基因的患者對放療具有天然的拮抗力[8，9]。MRI掃描是直腸癌術(shù)前檢查手段之一，在對腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍血管組織是否受侵犯等方面具有明顯優(yōu)勢，但是MRI結(jié)果解讀極大程度地受到醫(yī)生臨床經(jīng)驗、專業(yè)水平和工作強度的影響，人工智能恰恰具備醫(yī)師夢寐以求的無窮精力與一定條件下的超高準(zhǔn)確性[10]。Trebeschi等[11]通過深度學(xué)習(xí)算法開發(fā)了一種自動分割程序，利用140例直腸癌患者的MRI圖像建立訓(xùn)練集，對MRI成像進行直腸癌的準(zhǔn)確定位和細分，該自動分割程序具有良好的診斷性能，其細分效果與專家手動勾畫的細分水平相當(dāng)(DSC為0.70)。2018年，青島大學(xué)附屬醫(yī)院盧云團隊[12]利用AI開發(fā)了Faster R-卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)架構(gòu)，納入28 080張直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MRI圖像，建立了AI學(xué)習(xí)訓(xùn)練的影像數(shù)據(jù)庫并進行驗證，對每例患者MRI圖像的診斷時間僅為20 s，其診斷速度達到影像科醫(yī)師的30倍，診斷AUC高達0.912，具有良好的臨床可行性。

現(xiàn)如今，以“Faster R”的系統(tǒng)為代表的一系列系統(tǒng)，已經(jīng)能夠?qū)δ承┎课坏腗RI圖像進行識別和診斷，一定程度上減輕了影像科醫(yī)師的工作量，并降低影像學(xué)專家的診斷水平差異帶來的判斷誤差。

1.4 AI與消化道腫瘤的病理診斷病理診斷是腫瘤疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理結(jié)果可能會受到切片厚度、均勻度、染色程度等圖像質(zhì)量影響，導(dǎo)致不同經(jīng)驗的病理醫(yī)師得出不同結(jié)論。20世紀(jì)60年代，Prewitt等[13]將普通血液涂片的顯微鏡視野掃描成簡單圖像，然后將光學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為光密度值矩陣，以進行計算機圖像分析，這被認為是數(shù)字病理學(xué)的開端。數(shù)字化病理的核心技術(shù)是全玻片數(shù)字掃描與病理圖像分析的算法，全玻片數(shù)字掃描技術(shù)(whole slide imaging，WSI)是一種現(xiàn)代數(shù)字系統(tǒng)與光學(xué)設(shè)備有機結(jié)合的技術(shù)，它通過高分辨顯微鏡掃描采集到的數(shù)字圖像，再利用計算機對圖像自動進行分割并拼接處理，量化病理圖像的紋理、形狀、大小、矩陣密度值和顏色等信息，最后得到數(shù)字病理切片?；贒L算法的CNN在近年來取得飛速進步，為數(shù)字病理學(xué)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。AI在病理圖像處理領(lǐng)域的應(yīng)用，簡單說是對拍攝和掃描的圖像進行預(yù)處理、分割、特征提取和分類以獲取數(shù)字信息。通過計算機軟件來量化細胞形態(tài)、細胞核與細胞質(zhì)面積、核漿比、細胞核的核分裂像，血管壁厚度、血管密度及腔體面積等一系列的量化標(biāo)準(zhǔn)，來判斷組織學(xué)分型和預(yù)測患者的生存和預(yù)后。Kainz等[14]使用兩個不同的CNN分類器對蘇木精-伊紅染色圖像進行像素級分類，當(dāng)?shù)谝粋€分類器將腺體與背景分離時，第二個分類器則將腺體結(jié)構(gòu)識別出來。對病理圖像進行分割識別并生成最終結(jié)果，辨別良惡性腸道腫瘤的準(zhǔn)確率達到了 95%～98%。Awan等[15]使用一種稱為最佳比對度量(BAM)的新穎度量來測量腺體的形狀，使用支持向量機(SVM)分類器從BAM得到的形狀特征進行訓(xùn)練，交叉驗證后可以區(qū)分正常組織和結(jié)直腸癌組織的準(zhǔn)確率達到了97%。

2 近年AI在消化道腫瘤診治中發(fā)展

消化系統(tǒng)疾病的診治方案選擇，往往依賴于CT、MRI、內(nèi)鏡及病理切片的人工閱讀。近年AI輔助診斷技術(shù)的發(fā)展尤為迅速，并且逐漸深入影像學(xué)和病理診斷、疾病管理、預(yù)后觀察等多種場景。

2.1 AI與消化內(nèi)鏡疾病診斷2019年，Ebigbo等[16]使用計算機輔助診斷(CAD)系統(tǒng)對早期胃食管鱗癌進行識別，CAD對內(nèi)鏡圖像的測試敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為57.8%、85.4%和91.4%，優(yōu)于低年資內(nèi)鏡醫(yī)師，且具有實時病灶標(biāo)注提示功能，幫助內(nèi)鏡醫(yī)師提升診斷準(zhǔn)確率。同年Everson等[17]研發(fā)的CNN系統(tǒng)可判斷上皮乳頭內(nèi)毛細血管襻(ILCL)是否異常，并對其進行分型。2020年de Groof等[18]使用AI對1744例Barrett食管(BE)合并瘤變患者的內(nèi)鏡圖像進行學(xué)習(xí)并驗證, 系統(tǒng)的診斷效能同樣優(yōu)于普通內(nèi)鏡醫(yī)師，并可標(biāo)注瘤變的輪廓，標(biāo)注結(jié)果與內(nèi)鏡專家一致。Ohmori等[19]使用9591張非放大和7844張放大食管鱗癌內(nèi)鏡圖像，訓(xùn)練基于CNN的AI系統(tǒng),驗證了AI在識別兩種圖像上的表現(xiàn)與有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師無明顯差異。2022年，南京鼓樓醫(yī)院團隊[20]使用本院45240張內(nèi)鏡圖像用于訓(xùn)練DCNN 系統(tǒng)，以來自其他三家醫(yī)院的另外1514張圖像用作外部驗證，甚至發(fā)現(xiàn)DCNN 系統(tǒng)的診斷性能總體優(yōu)于內(nèi)鏡醫(yī)師。

AI輔助消化內(nèi)鏡診斷的回顧性研究，在國內(nèi)外都取得了可喜的成果，增強了學(xué)者進一步研究用于臨床檢查的自動化系統(tǒng)的信心。Hirasawa等[21]開發(fā)了一種可以自動檢測內(nèi)窺鏡圖像中的胃癌的CNN系統(tǒng)，僅需要47秒來分析2296個測試圖像，正確診斷77個胃癌病灶中的71個，總體敏感性為92.2%，161個非癌性病灶被檢測為胃癌，陽性預(yù)測值為30.6%。中山大學(xué)腫瘤防治中心團隊[22]開發(fā)的用于診斷上消化道癌癥的胃腸道AI診斷系統(tǒng) (GRAIDS)，由五家初級保健醫(yī)院的內(nèi)鏡醫(yī)師使用并驗證，其對癌性病變識別的診斷準(zhǔn)確性和靈敏度都與內(nèi)鏡專家相近。AI與消化內(nèi)鏡疾病診斷應(yīng)用廣泛深入，主要獲益于AI強大的圖像識別技術(shù)學(xué)習(xí)能力，國內(nèi)外專家學(xué)者在該領(lǐng)域的研究取得了許多成果，部分成果已用于臨床實踐。

2.2 AI與放射影像技術(shù)疾病診斷2021年武漢大學(xué)人民醫(yī)院團隊[23]開發(fā)并更新了ENDOANGEL系統(tǒng)，用于識別與預(yù)測晚期胃癌病灶，每個病灶的準(zhǔn)確度為 84.7%，敏感性為 100%，特異性為 84.3%。2019年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團隊[24]開發(fā)了一種通過識別CT圖像用于術(shù)前識別晚期胃癌患者隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的列線圖系統(tǒng)，并驗證了其對隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移出色的預(yù)測能力。2022年中山大學(xué)癌癥中心團隊[25]開發(fā)的腹膜轉(zhuǎn)移CNN (PMetNet)，同樣致力于通過CT圖像預(yù)測胃癌患者的術(shù)前腹膜轉(zhuǎn)移，其最終隊列研究的結(jié)果表明，PMetNet模型可以作為早期識別臨床隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移患者的可靠無創(chuàng)工具，這將為個體化術(shù)前提供信息治療決策，并可能避免不必要的手術(shù)和并發(fā)癥。2020年中山六院團隊[26]利用AI開發(fā)并驗證了基于MRI的放射標(biāo)記(RS)，用于預(yù)測多中心數(shù)據(jù)集中的晚期直腸癌遠處轉(zhuǎn)移。驗證了RS作為是一個獨立的預(yù)后因素，可以幫助能從新輔助化療中獲益的患者，制定個性化的治療計劃。

2.3 AI與消化系統(tǒng)腫瘤的化療及手術(shù)治療方案選擇Giannini等[27]基于AI開發(fā)和驗證了delta-radiomics評分系統(tǒng)，以預(yù)測個體結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 (lmCRC) 患者對一線 FOLFOX 化療的反應(yīng)。最后證實該系統(tǒng)可以可靠地預(yù)測個體lmCRC對基于奧沙利鉑的化療的反應(yīng)，可能為病變特異性治療鋪平道路。Igaki等[28]基于AI開發(fā)了一套術(shù)中圖像導(dǎo)航系統(tǒng)。它從左結(jié)直腸腹腔鏡切除視頻中提取的現(xiàn)場圖像，以此作為深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，使其能夠在術(shù)中識別直腸系膜切除平面，協(xié)助主刀醫(yī)生判斷解剖層次。Bertsimas等[29]通過建立隨機森林 (RF) 預(yù)測模型，驗證最適合結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 (CRLM) 患者手術(shù)切除的最佳邊距。該系統(tǒng)使用一種稱為最優(yōu)策略樹 (OPT) 的基于AI的技術(shù)來推斷與給定患者降低死亡概率的最相關(guān)的邊緣寬度(即，最佳邊距寬度)，得出了7 毫米的最佳邊緣寬度，有待進一步實踐驗證。2022年同濟醫(yī)院團隊[30]基于AI開發(fā)模型21cloudbox，用于評估直腸癌切除術(shù)后吻合口漏 (AL) 的風(fēng)險。研究收集了2240名接受前切除術(shù)的直腸癌患者的數(shù)據(jù)，并這些患者被分為一個訓(xùn)練組和兩個測試組。采用支持向量機 (SVM)、邏輯回歸 (LR)、樸素貝葉斯 (NB)、隨機梯度下降 (SGD) 和隨機森林 (RF) 等五種 AI 算法來開發(fā)使用臨床變量的預(yù)測模型，并使用兩個測試隊列。結(jié)論顯示該模型對 AL的良好辨別力，可用于輔助外科醫(yī)生進行臨時回腸造口術(shù)的決策。

近年AI在消化道腫瘤診治中發(fā)展日新月異，從最初的圖像識別，疾病診斷等回顧性研究，已慢慢發(fā)展到療效預(yù)測，方案選擇等頗具前瞻性的治療研究領(lǐng)域，甚至在手術(shù)過程中的解剖定位與輔助決策也逐漸展現(xiàn)出切實可行的應(yīng)用前景。

3 AI在疾病管理與診治中的局限性

結(jié)合近年來AI的不斷革新發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有環(huán)境對AI的研究大多數(shù)是回顧性分析，容易造成選擇偏倚，應(yīng)當(dāng)開展前瞻性的隨機對照研究來證明這些AI模型在真實世界中的應(yīng)用價值。同時越來越復(fù)雜的機器學(xué)習(xí)和深度CNN往往依賴于更強的設(shè)計能力和更高的算力，然而大部分醫(yī)院難以承擔(dān)這樣的工作成本，因此如何在模型的診斷效能和復(fù)雜程度之間進行取舍也是需要進一步思考的問題。

在AI相關(guān)的科研中，前期所建立的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)庫須由經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)師對數(shù)據(jù)進行標(biāo)注處理。而各個醫(yī)療機構(gòu)進行數(shù)據(jù)標(biāo)注時選取的醫(yī)師仍然存在臨床經(jīng)驗的差別，造成標(biāo)注結(jié)果的不確定性，導(dǎo)致訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的標(biāo)注結(jié)果受到標(biāo)注醫(yī)師主觀因素影響。目前尚無嚴(yán)格意義的統(tǒng)一的評估體系與標(biāo)準(zhǔn)，因此，難以保證各個模型的有效性。而且AI的可解釋性隨著模型復(fù)雜程度的增加而逐步降低，其“黑箱”的屬性難以為醫(yī)療決策所接受，雖然目前已提出如顯著圖、隱態(tài)分析和特征可視化等手段以闡明AI的預(yù)測原理，但其解釋效果有待進一步提升。目前構(gòu)建的AI模型只適用于特定臨床范圍，一旦超出該范圍就會毫無作用。這種局限性很難讓某一種AI模型普遍適用于全球范圍內(nèi)。與此同時先進的AI技術(shù)帶來了一系列的倫理挑戰(zhàn)，其中算法偏見對患者帶來的潛在安全隱患及隱私泄露的風(fēng)險，是未來科研工作者需要重點考慮的方向。

綜上,近年來AI在結(jié)直腸癌療效評估、上消化道早癌識別、結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后判斷等方面的應(yīng)用均取得了較大的進展。盡管存在一些問題，但隨著其算法和試驗設(shè)計的不斷成熟和完善，未來可期。未來數(shù)年內(nèi)，AI作為常規(guī)工具進入醫(yī)學(xué)圖像解讀相關(guān)的科室是發(fā)展趨勢。AI 可以有效地輔助醫(yī)師對病變進行定位和定性，對腫瘤進行分級和預(yù)測預(yù)后等等。AI 還可以用于醫(yī)學(xué)教學(xué)與醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)等多種場合。