肝硬化常見并發(fā)癥的臨床管理

馮麗娟 王宇 賈繼東

作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

肝硬化是各種病因的慢性肝病進(jìn)展的共同結(jié)局，主要表現(xiàn)為肝臟合成功能障礙及門靜脈高壓癥，失代償期可出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥。本文對(duì)2022年肝硬化并發(fā)癥的研究熱點(diǎn)和進(jìn)展做一簡(jiǎn)單回顧和總結(jié)，希望為肝硬化的臨床診治提供新的依據(jù)和思路。

一、肝硬化“再代償”的定義及標(biāo)準(zhǔn)

2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)更新的肝硬化指南[1]中首次采用了肝硬化再代償?shù)母拍睿焊斡不颊叱霈F(xiàn)失代償并發(fā)癥后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(至少1年)不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等)。在2022年發(fā)表的Baveno Ⅶ共識(shí)明確了肝硬化“再代償”的定義，強(qiáng)調(diào)需滿足病因控制、失代償并發(fā)癥消失和肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)三方面的條件；但是該標(biāo)準(zhǔn)并未給出“肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)”的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。2022年，謝雯教授團(tuán)隊(duì)在乙型肝炎肝硬化失代償前瞻性隊(duì)列中對(duì)Baveno VII共識(shí)提出的肝硬化再代償定義進(jìn)行了驗(yàn)證，并首次提出了該類患者接受恩替卡韋治療后實(shí)現(xiàn)再代償所需的肝功能穩(wěn)定改善標(biāo)準(zhǔn)[3]，即：經(jīng)過抗病毒治療，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分<10分和/或肝功能試驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)至Child-Pugh A 級(jí)肝功能水平[白蛋白>35 g/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)<1.50 和總膽紅素<34 μmol/L]；按照該標(biāo)準(zhǔn)，本隊(duì)列中56.2%的患者完全滿足Baveno VII共識(shí)中的肝硬化再代償定義。

二、肝硬化腹水的治療

近兩年來(lái)，關(guān)于腹腔積液治療的熱門話題是長(zhǎng)期輸注白蛋白能否改善肝硬化合并腹水患者的長(zhǎng)期預(yù)后。來(lái)自于意大利的ANSWER試驗(yàn)及Caraceni等[4-5]的研究顯示，長(zhǎng)期輸注白蛋白能改善肝硬化合并單純性腹水患者的長(zhǎng)期生存率。2022年Giacomo等對(duì)ANSWER研究結(jié)果進(jìn)行的后續(xù)分析提示，長(zhǎng)期白蛋白輸注還可以改善肝硬化患者的低鈉血癥[7]。

而來(lái)自英國(guó)研究者的ATTIRE研究顯示[6]，對(duì)于MELD評(píng)分在14～18分的患者，輸注白蛋白者與對(duì)照組患者的病死率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Xu等進(jìn)行的薈萃分析顯示，無(wú)論長(zhǎng)期(>1個(gè)月)還是短期(<1個(gè)月)輸注白蛋白，均無(wú)明顯改善預(yù)后的作用，而且需警惕輸注白蛋白過程中可能導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷增加出現(xiàn)肺水腫等并發(fā)癥[8]。但是這些研究仍然強(qiáng)調(diào)了短期應(yīng)用白蛋白在頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征治療中的重要作用。

三、食管胃靜脈曲張破裂出血的預(yù)防和治療

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding，EVB)是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的最常見并發(fā)癥。2022年歐洲發(fā)布了BavenoVII門靜脈高壓共識(shí)，我國(guó)也發(fā)布了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》。這些指南再次強(qiáng)調(diào)對(duì)于食管胃靜脈曲張的管理包括：(1)預(yù)防首次EVB(一級(jí)預(yù)防)；(2)控制急性食管靜脈曲張破裂出血(acute esophageal varices bleeding，AEVB)；(3)預(yù)防再次EVB(二級(jí)預(yù)防)；(4)改善肝臟功能儲(chǔ)備。

指南推薦使用內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)或非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker, NSBB)預(yù)防首次靜脈曲張出血，推薦內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB作為 EVB二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)方案。

BavenoVII門靜脈高壓共識(shí)強(qiáng)調(diào)了NSBB在預(yù)防代償期肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓失代償中的作用[2]。NSBB具有降低門靜脈壓力的作用，稍早的PREDESCI研究顯示[9]，在代償期肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓、但無(wú)食管胃靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者，與安慰劑組相比，NSBB治療組發(fā)生腹水的比例明顯下降，嚴(yán)重靜脈曲張的發(fā)生率降低，從而降低了失代償事件的發(fā)生率。今后，需要更多研究確認(rèn)NSBB類藥物是否能減少肝硬化失代償事件，從而決定是否將NSBB的使用時(shí)間點(diǎn)前移。

對(duì)于食管靜脈曲張的無(wú)創(chuàng)診斷，也是近兩年的研究熱點(diǎn)。在使用肝臟硬度和血小板作為無(wú)創(chuàng)診斷Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，Baveno VII提出了脾臟硬度(spleen stiffness, SSM)預(yù)測(cè)高危靜脈曲張，即脾臟硬度大于40?kPa的肝硬化患者發(fā)生高危靜脈曲張概率較低，可避免進(jìn)行不必要的胃鏡檢查[2]。但不同病因肝硬化，目前脾臟硬度尚無(wú)統(tǒng)一的診斷界值，尚需更多的臨床研究。

四、肝硬化肝性腦病的預(yù)防和治療

2022年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了《肝性腦病管理臨床實(shí)踐指南》指出，在肝硬化患者中，應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)肝性腦病(尤其是隱匿性肝性腦病)的篩查，并注意尋找肝性腦病的誘發(fā)因素。推薦乳果糖作為肝性腦病二級(jí)預(yù)防的首選藥物，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的肝性腦病，建議利福昔明作為二線藥物聯(lián)合應(yīng)用[10]。

利福昔明是一種半合成抗生素，因此人們對(duì)其長(zhǎng)期使用仍存在導(dǎo)致耐藥的憂慮。2021年的一項(xiàng)報(bào)道顯示[11]，使用利福昔明400 mg預(yù)防肝性腦病時(shí)，連續(xù)檢測(cè)1、 2、 4、 6、 8、10、12周患者的大便菌群，發(fā)現(xiàn)其腸道菌群的多樣性并未發(fā)生顯著性改變。Wei等[12]的研究也顯示，分別使用800 mg及1200 mg治療顯性肝性腦病時(shí)，兩種劑量的有效性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (41.67%比57.14%)，且兩組的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯區(qū)別。

五、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的預(yù)防和治療

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。Deleuran等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并SBP者的短期(4個(gè)月)病死率與無(wú)SBP組相比，明顯升高(38.6%比11.4%, HR 3.86)，但遠(yuǎn)期病死率并無(wú)明顯差別。而 Huang等[14]報(bào)道，菌血癥、肝腎綜合征及血清肌酐水平是近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而SBP類型、細(xì)菌菌株等均與短期預(yù)后無(wú)關(guān)。

2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)指南推薦在肝硬化腹水患者中可以考慮使用環(huán)丙沙星或諾氟沙星預(yù)防SBP[15]，但在臨床工作中，存在對(duì)長(zhǎng)期使用抗生素可能導(dǎo)致耐藥菌感染的擔(dān)憂。2022年發(fā)表的一項(xiàng)比較利福昔明和諾氟沙星在SBP一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中的療效研究顯示，在SBP二級(jí)預(yù)防時(shí)，與諾氟沙星相比，利福昔明組SBP發(fā)生率明顯降低(3.88比14.13%)，且病死率降低(13.74 比24.43%)?，盡管兩組死亡病因差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但諾氟沙星組患者肝性腦病的病死率是利福昔明組的3倍；但作為一級(jí)預(yù)防時(shí)，兩組之間SBP的發(fā)生率和病死率無(wú)明顯差別[16]。Huang等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，SBP患者存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為乳酸桿菌和雙歧桿菌計(jì)數(shù)減少、腸桿菌和腸球菌數(shù)量增加，但補(bǔ)充益生菌并未能預(yù)防SBP。

六、肝腎綜合征的預(yù)防和治療

目前認(rèn)為，肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝硬化或肝衰竭時(shí)，各種血流動(dòng)力學(xué)改變相互作用所導(dǎo)致的一種急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)表現(xiàn)形式。2021年發(fā)表的CONFIRM試驗(yàn)是有史以來(lái)在HRS-1患者中開展的最大規(guī)模的前瞻性臨床研究[18](n=300)，結(jié)果顯示與安慰劑+白蛋白治療組相比，特利加壓素+白蛋白治療組有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)了HRS逆轉(zhuǎn)(29.1%比15.8%，P=0.012)。但研究顯示，隨訪30 d內(nèi)，在已經(jīng)實(shí)現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn)的患者中仍有17%復(fù)發(fā)，與安慰劑組相比，特利加壓素組總體生存率及90 d無(wú)肝移植生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)(12%比5%)均較安慰劑組升高，因此美國(guó)FDA仍未批準(zhǔn)特利加壓素在肝腎綜合征中的應(yīng)用。

2022年對(duì)CONFIRM試驗(yàn)數(shù)據(jù)的后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)[19]，HRS逆轉(zhuǎn)的發(fā)生率與血清肌酐水平呈負(fù)相關(guān)(<3 mg/dL，49.2%；≥3～<5 mg/dL，28.0%；≥5 mg/dL，9.1%)；第30天隨訪時(shí)，低血清肌酐亞組患者無(wú)腎臟替代治療的存活率明顯高于高血清肌酐亞組(<3 mg/dL，77.3%；≥3～<5 mg/dL；76.5%；≥5 mg/dL，40.0%)；而90 d的總體生存率與無(wú)肝移植生存率也呈現(xiàn)同樣規(guī)律。因此，研究者認(rèn)為，在低血清肌酐患者早期使用特利加壓素可能獲益更多，因此臨床需及早識(shí)別并積極治療該部分患者。

七、門靜脈性肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療

門靜脈性肺動(dòng)脈高壓(porto-pulmonary hypertension，PoPH )是肝硬化的少見并發(fā)癥，但如不給予有效干預(yù)，則預(yù)后很差，而且重度肺動(dòng)脈高壓是肝移植和TIPS手術(shù)的禁忌證。既往診斷標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)>25 mmHg，肺動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP) <15 mm Hg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)>3 WU[20]。2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)發(fā)布的肺動(dòng)脈高壓診療指南[21]，基于健康人群和患病人群預(yù)后的研究結(jié)果，將肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)修改為mPAP>20 mmHg，PAWP <15 mm Hg，PVR>2 WU，以有利于其早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。

八、肝硬化患者的肌少癥的治療

近年的研究顯示，肌少癥在肝硬化患者的發(fā)生率可高達(dá)40%～70%[22]，且肌少癥對(duì)于肝硬化的長(zhǎng)期預(yù)后、肝性腦病及肝移植術(shù)后的生存率癥均有顯著影響[23-24]。Gioia等[25]認(rèn)為，肌少癥、皮下脂肪減少和肌肉脂肪變性是預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后認(rèn)知功能改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與肝臟儲(chǔ)備功能無(wú)關(guān)。

目前對(duì)于肌少癥的治療方法較少。有研究顯示，雖然肌少癥與TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生密切相關(guān)，但TIPS本身可以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，從而改善肌少癥。2022年LIU等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后肝硬化患者的肌少癥和脂肪含量均較前有明顯增加，其中男性患者的第三腰椎骨骼肌指數(shù)在術(shù)前為41.8 cm2/m2，術(shù)后5個(gè)月上升到49.1 cm2/m2，術(shù)后1年上升到49.6 cm2/m2(P<0.001)；女性患者在術(shù)前為33.7 cm2/m2，術(shù)后5個(gè)月時(shí)上升到 40.6 cm2/m2，術(shù)后1年時(shí)上升到 42.0 cm2/m2(P<0.001)。另有研究顯示，肌少癥的改善與術(shù)前骨骼肌指數(shù)和門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient，PPG)相關(guān)[27]。

總之，過去一年中，在肝硬化再代償標(biāo)準(zhǔn)、白蛋白在腹水患者中的應(yīng)用及NSBB減少肝硬化失代償事件、特利加壓素治療HRS等方面取得了一些進(jìn)展并獲得了積極的結(jié)果。但是，肝硬化并發(fā)癥仍需要更有效、更安全、更方便的預(yù)防和治療措施，因此，未來(lái)此領(lǐng)域的臨床研究工作仍然任重而道遠(yuǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。