肺亞實性結節(jié)生長的臨床影像研究進展

劉夢雯，張麗

肺癌是世界第二大常見癌癥，也是2020年癌癥死亡的主要原因，大約每10例確診的癌癥病例中就有1例為肺癌，每5例死亡病例中就有1例死于肺癌[1]。由于癥狀通常發(fā)生在肺癌的晚期，治療選擇有限，因此早期發(fā)現(xiàn)可疑病變是改善肺癌患者整體生存率的有效方法。世界各國都在進行胸部低劑量CT(low-dose computed tomography，LDCT)篩查計劃，美國進行了國家肺癌篩查試驗(national lung cancer screening trial，NLST)，歐洲進行了荷蘭-比利時肺癌篩查試驗(nederlands-leuvens longkanker screenings onderzoek，NELSON)，我國于2009年在國家醫(yī)改重大專項“農(nóng)村癌癥早診早治”項目中將肺癌納入試點，啟動了我國肺癌高危人群篩查工作。NLST研究發(fā)現(xiàn)，接受LDCT檢查的人群死于肺癌的幾率較接受胸部X光檢查的人群降低了20%[2]。LDCT篩查計劃的推廣增加了肺結節(jié)的檢出率，其中雖然實性結節(jié)(solid nodule，SN)檢出率相較于亞實性結節(jié)(sub-solid nodule，SSN)更高，但是由于SSN惡性風險高且增長緩慢，SSN成為了研究熱點[3-4]。

CT篩查是目前監(jiān)測SSN生長的唯一途徑。與相同大小的SN相比，SSN的管理更具有挑戰(zhàn)性。主要是因為SSN生長較緩慢，至少需要5年的觀察期，并且持續(xù)存在的SSN很有可能是肺腺癌病理譜中的某種類型[5-8]。當前采用諸如結節(jié)大小、形狀、實性成分與CT衰減等標準來預測SSN的生長。但是由于SSN生長的個體差異，以及發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)后的恐慌，臨床實踐中存在過度檢查和過度治療的問題，導致患者遭受不必要的輻射，同時也浪費了寶貴的醫(yī)療資源。2021年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)肺腫瘤分類中，原位腺癌從肺癌名單中刪除，原位腺癌和非典型腺瘤樣增生一起被命名為腺體前驅(qū)病變[9]。這一變化在一定程度上可以緩解患者的恐慌情緒，減少過度治療的問題。但準確的預測SSN生長情況才能從根本上制定精準的隨診方案，減少過度檢查和過度治療。既往研究發(fā)現(xiàn)SSN的某些臨床、影像特征與其生長與否密切相關，可以有效地用于指導SSN患者的管理。本文就SSN生長相關的臨床、影像研究進展進行綜述。

SSN概述

在CT圖像上，肺結節(jié)定義為直徑3 cm及以下的圓形或不規(guī)則的陰影，邊界清楚或不清楚。肺結節(jié)按其密度特點分為SN和SSN。SN指的是病變完全掩蓋其內(nèi)潛在肺實質(zhì)結構的結節(jié)，而SSN包括純磨玻璃結節(jié)(pure ground glass nodule，pGGN)和部分實性結節(jié)(part solid nodule，PSN)[10]。pGGN定義為局灶性肺內(nèi)密度增加的區(qū)域，通過這些區(qū)域可以看到正常的實質(zhì)結構，如肺血管、支氣管等；PSN則既有磨玻璃成分，也有實性成分，后者掩蓋了潛在的肺結構[11]。SSN既可以是良性病變也可以是惡性病變。持續(xù)存在的SSN具有惡性的潛能，但是通常表現(xiàn)為惰性、緩慢地生長，給臨床隨診方案的制定和手術時機的選擇帶來了挑戰(zhàn)。

1.SSN疾病譜及影像特點

SSN與多種肺部疾病有關，主要包括：局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥、出血、非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和貼壁為主的侵襲性腺癌(lepidic-predominant invasive adenocarcinomas，LPA)[12]。

由急性炎癥或出血引起的SSN，通常會在最初的3個月隨訪期間消失，這可能與血液中嗜酸性粒細胞增多有關[13]。局灶性纖維化和肺腺癌相關的SSN則可以持續(xù)存在，這類結節(jié)被稱為持續(xù)存在的SSN，目前對這兩種疾病在術前并沒有特別有效的鑒別手段，往往需要長期多次的胸部CT隨診觀察。研究表明SSN的CT特征與不同亞型肺腺癌之間存在密切但不完全的相關性[14]：AAH在CT圖像上多表現(xiàn)為5 mm以下pGGN；AIS在CT圖像上通常表現(xiàn)為孤立的pGGN，在某些情況下，AIS可能表現(xiàn)為PSN；MIA表現(xiàn)為pGGN或PSN；LPA表現(xiàn)為PSN或SN。

2.持續(xù)存在的SSN自然生長史及處理原則

持續(xù)存在的SSN，尤其是PSN，惡性風險高于SN[15]，并且SSN的存在可能是肺部另一個位置發(fā)生癌癥的危險因素[16]。然而，惡性SSN比SN表現(xiàn)出更為惰性的生物學行為[17]。Kobayashi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，約80%的GGN和60%的PSN可長期保持不變。這種惰性的生物學行為給結節(jié)生長的判定帶來了困難，因為只有在多年隨訪后才能明顯發(fā)現(xiàn)結節(jié)的變化。目前研究認為連續(xù)CT篩查是一種安全的隨訪方法，可以減少過度治療[19]。隨著掃描間隔時間的延長，生長評估的精確度會增加，SSN的圖像比對應采用初始的圖像與當前圖像進行比較，這樣才能更準確確定SSN的生長狀況。國內(nèi)外有多個指南制定了SSN管理建議，包括Fleischner學會指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中國肺癌篩查與早診早治指南等[20-22]。盡管這些指南在SSN CT隨診方案的細節(jié)方面存在著差異，它們都建議對SSN進行密切隨訪。

SSN增長判定

對于SSN的生長判定存在著很多標準。由于CT圖像上結節(jié)測量本身存在著誤差，使SSN真正增長的判定變得尤為困難。亦有研究試圖通過各種自動勾畫軟件對結節(jié)的體積進行比較，但是軟件對磨玻璃成分邊界的判定常常難以達到要求。目前大多數(shù)研究采用以下標準評估SSN生長，如果結節(jié)兩次檢查的測量值滿足以下任何一個條件即認為結節(jié)有增長：①整個結節(jié)的平均直徑增加≥2 mm；②PSN實性成分增加≥2 mm；③SSN內(nèi)新出現(xiàn)實性成分[23-26]。之所以選擇2 mm為判定結節(jié)增長的界值是因為既往有研究發(fā)現(xiàn)人肉眼可以區(qū)分結節(jié)生長與否的閾值為1.73 mm[27]。

影響SSN生長的臨床特征

既往研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、腫瘤病史、性別、年齡這些臨床因素與SSN生長有比較顯著的關系。這些研究旨在通過對臨床特征的分析，篩選出具有生長潛能的SSN，從而制定更個性化的隨診和臨床處理方案。

1.吸煙

吸煙可以通過誘導基因損傷，進而導致癌癥相關基因的細胞突變。吸煙與多種腫瘤的發(fā)病相關，但是吸煙與肺癌的關系最為密切。Kobayashi等[28]發(fā)現(xiàn)吸煙是結節(jié)增長的預測因素，吸煙者的GGN比從不吸煙者的結節(jié)更有可能增長，同時他們認為吸煙可能通過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EFGR)基因突變，導致新的GGN出現(xiàn)。Kim等[29]發(fā)現(xiàn)從不吸煙者的LDCT篩查出的肺癌結節(jié)檢出率低于曾經(jīng)吸煙者。Maci等[30]發(fā)現(xiàn)戒煙可減少肺結節(jié)的數(shù)量和大小，并改善肺功能。因此對于發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)的人戒煙是一個必要的選擇。Gendarme等[31]研究表明當與戒煙計劃相結合時，監(jiān)測高危患者的SSN成本效益更佳。但是目前尚未發(fā)現(xiàn)探討戒煙之后結節(jié)生長情況的相關研究。

2.腫瘤病史

Yoon等[32]研究表明肺癌病史是GGN增長的危險因素。de Margerie-Mellon等[33]發(fā)現(xiàn)有肺癌病史的患者的結節(jié)增長更快。Hiramatsu等[23]使用logistic回歸模型分析12名患者的125個GGN，發(fā)現(xiàn)既往肺癌病史是GGN生長的顯著預測因子。然而關于肺癌患者的GGN到底是原發(fā)肺癌，還是第一次的肺癌轉(zhuǎn)移所導致的，仍然是未知的。除了肺癌之外其它與吸煙相關的惡性腫瘤也可能會影響結節(jié)的生長。Kwon等[34]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌患者中，肺鱗癌和肺腺癌作為第二原發(fā)癌的風險顯著升高。肺外原發(fā)性惡性腫瘤患者的持續(xù)性SSN更有可能是原發(fā)性肺惡性腫瘤而不是轉(zhuǎn)移性疾病[35]。綜上，腫瘤病史會影響結節(jié)的生長，但是目前仍然不清楚哪些肺外腫瘤更能影響SSN生長。

3.年齡與性別

Mets等[36]的研究表明在較低年齡組中，SSN往往主要是pGGN，在較高年齡組中PSN的比例增加，與此同時他們發(fā)現(xiàn)女性的持續(xù)性的SSN的檢出率顯著高于男性，并且在50歲以下的患者中持續(xù)性SSN相對罕見。這個結論與Lee等[37]的研究觀點一致，Lee等[37]發(fā)現(xiàn)短暫性PSN更常見于年輕人和男性患者。Lee等[38]的另一項研究表明在吸煙較少的女性中GGN的增長更為常見，這個結論與之前吸煙促進GGN生長的結論不一致，很可能與他們的研究中部分篩查人群提早進行了結節(jié)切除有關?？傊S著年齡的增長，進行肺癌篩查是必不可少的。中國肺癌篩查與早診早治指南建議在50～74歲的人群中開展肺癌篩查[22]。但是關于性別方面，各個指南目前沒有指明哪一個性別是高危人群。

4.其它因素

目前也有研究比較了增長組SSN和不增長組SSN其它臨床相關因素的差異，這些因素包括：既往肺疾病史諸如肺氣腫、肺纖維化、支氣管擴張；血常規(guī)指標如白細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)、白細胞淋巴細胞比值；炎癥相關指標如C反應蛋白，腫瘤指標如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、腫瘤抑癌基因p53-配體1(tumor suppressor protein p53 ligand 1，p53 L1)等，但是這些指標大多數(shù)未顯示與SSN特別強烈的相關性，而且多為個別研究，其意義有待進一步的驗證[26,38-40]。

影響SSN生長的影像特征

SSN的CT特征主要包括：結節(jié)形態(tài)特征(如位置、形狀與邊界、特殊影像征象)，肺組織背景(如肺氣腫、支氣管擴張、肺纖維化)，定量指標(如結節(jié)大小、實性成分多少、CT衰減等)。臨床工作中需根據(jù)CT特征的變化來調(diào)整患者的復查頻率、制定下一步處理方案。目前，SSN 的CT特征作為SSN診斷和治療的重要參數(shù)已被廣泛接受，各種影像因素與SSN生長的相關性也被多位學者深入研究，得出了一些具有高接受度的結論。

1.形態(tài)特征

位置：目前，關于SSN位置與生長預測關系的研究并不多。Hiramatsu等[23]在其研究中，將結節(jié)的位置按照斜裂胸膜上下分為兩組，發(fā)現(xiàn)結節(jié)的位置在生長組和穩(wěn)定組中并沒有顯著差異；Lee等[38]和Chang等[ 41]亦對生長組與穩(wěn)定組肺結節(jié)的肺葉位置進行了詳細的描述，進一步分析發(fā)現(xiàn)，Lee等[38]的208例SSN病例中，位于斜裂胸膜上者更容易出現(xiàn)增長，而Chang等[41]的110例SSN病例則提示結節(jié)的位置與生長并沒有顯著關系。其它關于SSN位置的研究包括結節(jié)位于周圍肺野和中央肺野對結節(jié)增長的影響[32,41]、結節(jié)位于胸膜下對結節(jié)增長的影響以及結節(jié)位于葉間裂胸膜對結節(jié)的影響[38]，但是均未發(fā)現(xiàn)結節(jié)位置與增長的相關性。

形狀與邊界：SSN的形狀一般分為圓形、橢圓形和不規(guī)則形。目前大多數(shù)研究表明SSN生長與結節(jié)形狀的關聯(lián)微乎其微[39,42-43]。但是Xia等[44]的研究得出了相反的結論，他們在研究肺腺癌術后殘余GGN生長的過程中，將圓度定義為最大直徑/最小直徑，發(fā)現(xiàn)高圓度的結節(jié)比低圓度的結節(jié)更可能生長。形狀與SSN生長之間的關系還需要進一步研究證實。對SSN邊界的研究一般從兩個方面進行：邊界的清晰度和邊界的形態(tài)。既往研究[39,41,45]發(fā)現(xiàn)SSN邊界清晰與否與結節(jié)生長沒有明確的關系。Cho等[46]認為周邊有毛刺的SSN更容易出現(xiàn)增長，但其他研究者并沒有發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系[32,38-39]。Takahshi等[39]則發(fā)現(xiàn)分葉狀的SSN較圓形SSN更容易出現(xiàn)增長。盡管對SSN形態(tài)與邊界的研究非常有限，目前的結論都提示傳統(tǒng)意義上對肺結節(jié)良惡性有鑒別意義的征象往往與SSN的生長有著密切的關系。

特殊影像征象：SSN特殊的影像征象包括空泡征、支氣管通氣征和胸膜牽拉征。研究[38-39,47]認為有空泡征的SSN更容易出現(xiàn)增長，但也有研究認為[41,46,43]空泡征與結節(jié)的增長并無明顯相關性。目前研究對支氣管通氣征與結節(jié)增長的關系并未達成一致認識，有研究認為支氣管通氣征的出現(xiàn)會使SSN更容易出現(xiàn)增長[38,46,48]，亦有研究認為兩者并無明顯聯(lián)系[32,39]。盡管胸膜牽拉征是判斷肺結節(jié)良惡性的一個重要的影像征象，但目前研究并未發(fā)現(xiàn)該征象與SSN增長的關系[32,39,46]。

2.定量指標

結節(jié)大小：SSN基線CT檢查時的大小與其生長與否有密切的關系。Qi等[49]發(fā)現(xiàn)初始體積較大的 SSN 更有可能增長。然而由于SSN惰性生長的特性，即使是較大的SSN在長時間內(nèi)仍可能不會生長。Lee等[26]通過對≥6 mm的SSN進行了超過10年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)在前5年內(nèi)穩(wěn)定的結節(jié)中，只有2%的結節(jié)在后續(xù)的隨訪中生長。但是，也并非所有SSN都表現(xiàn)為穩(wěn)定或緩慢生長，Kaneda等[50]發(fā)現(xiàn)惡性SSN在隨訪時會出現(xiàn)縮小的情況，這可能是由于肺泡塌陷或纖維化所致。因此，SSN的穩(wěn)定甚至縮小并不一定表明病變是良性的?？傊陔S訪的過程中，應密切注意結節(jié)大小的變化，及時調(diào)整臨床處理策略。目前Fleischner學會指南建議對平均直徑≥6 mm的SSN進行至少五年的CT檢查隨訪，并且不建議對<6 mm的SSN進行隨訪[20]。

實性成分：SSN實性成分的大小可以預測它們的臨床行為。Borghesi等[51]發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)SSN生長表現(xiàn)為惰性，可能增長非常緩慢或多年保持穩(wěn)定，但是實性成分≥8 mm的SSN可能會在相對較短的時間內(nèi)出現(xiàn)大小和密度顯著增加。Suzuki等[52]發(fā)現(xiàn)實性成分的大小比整個結節(jié)的大小更能預測預后。Nie等[53]的研究中，實性成分的出現(xiàn)與MIA、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)顯著相關。但是依靠視覺評估SSN中的實性成分，有比較大的局限性，主要是不同觀察者之間對于實性成分測量存在差異。CT定量分析可以作為一種有效的輔助手段。Lee等[54]將-400 HU作為低閾值，-160 HU作為高閾值，發(fā)現(xiàn)在確定GGN的實性成分方面，低衰減閾值優(yōu)于傳統(tǒng)的高衰減閾值。但是Yoon等[32]的研究發(fā)現(xiàn)實性成分與結節(jié)生長無關，這可能是與他們觀察的患者提前進行了肺結節(jié)切除有關?？偟膩碚f，實性成分可以用于預測SSN生長，并且實性成分有助于提示結節(jié)的惡變。

CT值：定量CT分析是預測SSN增長的有用工具。在定量特征中CT值可能有助于研究SSN的生長。Eguchi等[55]發(fā)現(xiàn)生長的結節(jié)和穩(wěn)定的結節(jié)的平均CT值之間存在顯著差異，平均CT值≥-670 HU的病變的最終生長發(fā)生率顯著高于CT值<-670 HU的病變，使用該臨界值預測結節(jié)生長的敏感度和特異度分別為78.1%和80.0%。Gao等[56]發(fā)現(xiàn)平均CT值可能比實性成分更有助于預測pGGN的自然生長。然而，Hiramatsu等[57]認為CT值與結節(jié)生長之間沒有關聯(lián)。這可能是因為這些研究用于測定CT值的工具不一樣。

3.影像組學特征

常規(guī)的影像、臨床特征能在一定程度上預測SSN的生長，但是大量的數(shù)據(jù)加重了影像醫(yī)生的負擔，而影像組學可以提取大量的CT特征，幫助醫(yī)生決策。影像組學是高通量地從影像圖像中提取特征，再通過統(tǒng)計學方法進行量化分析[58]。目前影像組學主要用于SSN侵襲性的預測和判斷。Sun等[59]通過多項研究，分析和比較了傳統(tǒng)CT特征和影像組學在GGN診斷中的價值，發(fā)現(xiàn)影像組學更能預測結節(jié)的侵襲性。鄭慧等[60]基于毛刺征、血管改變和臍凹征建立了Nomogram圖，以此計算GGN浸潤性的風險度。也有研究利用影像組學進行結節(jié)性質(zhì)的判定。邢倩等[61]研究的影像組學模型可以區(qū)分SN、pGGN和PSN，并且通過將結果輸入結構化報告中，獲得結節(jié)的肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(lung imaging reporting and data system，Lung-RADS)分類。當前預測SSN生長的影像組學的研究比較少。Tan等[62]研究表明影像組學特征可以預測肺結節(jié)的生長速度。Shi等[63]發(fā)現(xiàn)初始CT掃描的大部分體積特征，在穩(wěn)定的GGN和進一步增長的GGN之間存在顯著差異?？傊?，影像組學特征為預測SSN生長提供了重要參考。但是關于預測SSN生長的影像組學特征的穩(wěn)定性還需要進一步的研究。

問題與展望

總的來說，SSN的臨床和影像特征可以用于預測結節(jié)的生長，進而有助于結節(jié)的管理，從而減少長期隨訪觀察帶來的一系列問題。但是預測結節(jié)生長不能僅依靠一個特征，而是要從臨床與影像兩個方面出發(fā)，進行全方位的判斷。目前的研究還存在著一些局限性。首先，不同研究者的研究采用的CT以及CT相關參數(shù)大多是不同的，這影響了SSN的影像特征的觀察，從而導致結論不一致。其次，隨訪的過程中，部分患者出于擔心，提早進行了肺部手術，可能會導致結果出現(xiàn)變化。最后，某些影像特征，如實性成分，不同影像醫(yī)生觀察的時候存在主觀性。雖然SSN特別難以用自動化軟件分割，但既能識別實性成分又能包括磨玻璃成分的新型分割軟件顯示出前景。未來有望通過多中心、大樣本的研究和人工智能的發(fā)展，建立統(tǒng)一的標準來觀察和預測SSN的生長。