HPA 軸在抑郁癥中的研究概述

余 蕾 ，武文志 ，張云橋 ，游 旭 ，曾 勇

（1）昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101;2）紅河州第二人民醫(yī)院，云南 紅河 654399）

作為心境障礙的主要類型，抑郁癥主要表現(xiàn)為興趣減退、認知功能受損和情緒紊亂。有報道[1]指出，幾乎有五分之一的個體在一生之中的某個階段經(jīng)歷過至少一次抑郁發(fā)作。據(jù)世衛(wèi)組織報道[2]，全球抑郁障礙患者有超過2.64 億，其中因其自殺者高達近80 萬，嚴重危害人類身心健康，是全世界致殘的主要原因之一，預計于2030 年將會成為全球疾病負擔的首位。抑郁癥發(fā)病的具體機制目前尚不明確，近年來抑郁障礙的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂愈發(fā)得到學者關注，大量研究表明[3?5]，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA axis）紊亂在抑郁癥發(fā)病中起到關鍵作用。同時，在臨床檢測中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常伴隨皮質(zhì)醇含量增加、地塞米松抑制試驗異常、糖皮質(zhì)激素受體功能下調(diào)等為主要特點的HPA 軸的過度激活[6?10]?，F(xiàn)對HPA 軸與抑郁癥的關系及有關治療進展綜述如下。

1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（The hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis），是一個由下丘腦、腦垂體以及腎上腺三部分組成的復雜集合，在體內(nèi)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[11]。從最原始的有機體到人類，HPA 軸在多種生物中存在且發(fā)揮重要作用。

HPA 軸的激活和級聯(lián)效應啟動會在生物體經(jīng)受生理或心理壓力刺激后出現(xiàn)，從下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）開始，隨后刺激垂體，其前葉會釋放出促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），腎上腺皮質(zhì)受到ACTH 刺激后釋放出終產(chǎn)物皮質(zhì)醇（Cortisol，COR），進而引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的各種生理反應。這種反應在壓力源消失后，會通過一個負反饋循環(huán)終止。在這個循環(huán)中，皮質(zhì)醇水平下降并抑制ACTH 和CRH 的進一步釋放在海馬區(qū)調(diào)節(jié)情緒方面具有關鍵作用[12]。當海馬表達的可對HPA 軸有負反饋調(diào)節(jié)作用的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）蛋白的表達水平下調(diào)時，其所執(zhí)行的各項功能都會有所降低，進而使得負反饋“失效”，HPA 軸持續(xù)亢進。隨后海馬5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)的功能會因過高的皮質(zhì)醇水平而下降，各類神經(jīng)營養(yǎng)因子表達降低進而使海馬神經(jīng)元變性，最終導致了抑郁癥[13]。

2 HPA 軸與抑郁癥相關研究

2.1 HPA 軸紊亂與抑郁癥發(fā)病風險相關

目前，抑郁癥與HPA 軸失調(diào)關系的研究已經(jīng)擴展到性別差異、皮質(zhì)醇晝夜測量和皮質(zhì)醇覺醒反應。在女性中，抑郁癥狀預示著皮質(zhì)醇水平的減弱，且反應曲線較為平緩。相比之下，男性的抑郁癥狀和女性的焦慮癥狀則預示著整體上更高的皮質(zhì)醇水平[14]。由此可見，不同人群，HPA 軸的影響因素存在差異：

對一些抑郁癥兒童和青少年的HPA 軸功能研究結果進行總結和分析，可以得出：由于HPA 軸生理負反饋過程中的過度反應所導致的異常的壓力系統(tǒng)功能（即皮質(zhì)醇分泌過多）為某些兒童和青少年抑郁癥的特征[15，16]?，F(xiàn)有的研究亦明確支持HPA 失調(diào)在兒童抑郁癥中的存在，而且這種關聯(lián)似乎隨著年齡的增長而增強。而且無論年齡大小，HPA 軸的異常都可能先于個體抑郁癥的發(fā)生。同時，血漿瘦素水平在抑郁癥患者中亦存在明顯異常，且這種異常在有兒童期虐待者中更為嚴重，部分成年后罹患抑郁癥的患者可追溯回兒童期受虐導致血漿瘦素水平下降及 HPA 軸異常。

對于妊娠期女性而言，胎盤自身可分泌CRH，即胎盤促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Placental corticotropin releasing hormone，pCRH）[17]。不遵從典型的下丘腦CRH 負反饋系統(tǒng)，pCRH 以及隨后的皮質(zhì)醇濃度升高有自己的規(guī)律[18，19]。隨著胎盤的娩出，pCRH 的來源被移除，導致HPA 軸調(diào)節(jié)產(chǎn)生了劇烈的變化。據(jù)此，妊娠婦女存在更多影響HPA 軸穩(wěn)態(tài)的因素，繼而增加了抑郁障礙發(fā)病風險：研究報告CRH 水平與妊娠期抑郁癥狀之間存在正相關關系，隨著研究的深入，近年發(fā)現(xiàn)[20]孕婦懷孕17 周高水平的抑郁與產(chǎn)后抑郁癥狀之間存在相關性，在第17 周非抑郁女性中CRH 的高水平與產(chǎn)后抑郁先兆癥狀的發(fā)展有關。值得注意的是，HPA 軸紊亂還可能成為產(chǎn)后抑郁（postpartum depression，PND）的危險因素：研究顯示HPA 軸在圍產(chǎn)期顯著的可塑性可能增加母親對精神疾病的脆弱性[19,21?22]。

HPA 軸在維持體內(nèi)平衡中起重要作用，該軸的功能障礙是導致生物衰老的幾種可能途徑之一[20]。有研究指出，衰老有關的HPA 軸的功能障礙可能與老年性抑郁癥存在關聯(lián)[23?24]：隨著年齡的增長，皮質(zhì)醇的量會在晝夜節(jié)律的波谷中有增加，而且可能全天都在增加；且皮質(zhì)醇產(chǎn)生的日節(jié)律會明顯減弱，可能增加老年性抑郁癥發(fā)病風險。

2.2 HPA 軸紊亂與抑郁臨床表現(xiàn)相關

臨床數(shù)據(jù)表明，抑郁癥患者體內(nèi)皮質(zhì)醇含量高低與臨床表現(xiàn)呈正比[3,25]。除在評估近期的臨床療效方面外，HPA 軸對抑郁癥后期復發(fā)與否也有一定的預測效果[26]。相關研究表明[27?29]，各項內(nèi)分泌指標在存在HPA 軸亢進現(xiàn)象的抑郁障礙患者中的變化與抑郁障礙的病情嚴重度相關，且其異常變化可在經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后恢復正常。因此，抑郁障礙患者病情復燃或復發(fā)情況可以血漿皮質(zhì)醇水平升高作為參考。抑郁癥目前已成為引起自殺的頭號誘因[30]，而重度抑郁癥患者的自殺風險更為驚人，可達到普通人群的20 倍[31]。對伴或不伴自殺意念抑郁癥患者和正常對照組血漿皮質(zhì)醇水平的研究表明伴自殺意念抑郁癥患者 HPA 軸功能亢進要更加明顯。CRH 水平在自殺死亡者的腦脊液中往往是升高的[32]，表明有自殺行為的個體中HPA 軸活性明顯增加[33]。由此，HPA 軸的變化有望作為自殺風險的生物標記物。

據(jù)此，HPA 軸紊亂對抑郁障礙的臨床病情評估具有一定的參考價值，同時，在抑郁障礙的治療及隨訪過程中，對HPA 軸的監(jiān)測，可能對患者的病情復燃或復發(fā)具有潛在的輔助評估作用。而對于自殺風險的評估，尤其是重度抑郁患者，HPA 軸的監(jiān)測可能對其自殺意念的產(chǎn)生具有前瞻價值。

3 HPA 軸監(jiān)測在抑郁癥臨床診治方面的意義

3.1 HPA 軸監(jiān)測在抑郁癥臨床診斷方面的輔助價值

由于HPA 軸的過度激活，抑郁患者常表現(xiàn)為CRH、ACTH 和皮質(zhì)醇水平升高，糖皮質(zhì)激素受體敏感性降低，鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體失衡[34?35]。有研究[36]表明：抑郁癥患者垂體和腎上腺體積與正常健康對照相比有所增大，其中腎上腺皮質(zhì)增生程度可達38%左右，且增生程度與患者的皮質(zhì)醇水平相關。皮質(zhì)醇作為HPA 軸的激素終產(chǎn)物，其異?？杀憩F(xiàn)為唾液、血漿及尿液中皮質(zhì)激素水平增高和地塞米松抑制試驗異常[36?37]。皮質(zhì)醇對壓力的反應性增強可能是一種用于識別青春期有可能出現(xiàn)抑郁癥狀的生物標志物[38]。同時，HPA 軸基因的遺傳變異與抑郁風險和預后有關，也與抑郁癥狀和抗抑郁藥物反應的風險有關[39?40]，如可通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素結合蛋白（Corticotropin releasing hormone binding protein，CRHBP）基因和皮質(zhì)醇相關基因的變異來預測抗抑郁藥的緩解、反應和癥狀變化。

3.2 HPA 軸監(jiān)測在抑郁 癥治療方案制定方面的潛在應用

不同種類的包括單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）、三環(huán)類以及選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）在內(nèi)的抗抑郁藥物，可通過不同機制對人類或動物的 HPA 軸活性進行調(diào)控[31,41?43]。其對HPA 軸的調(diào)節(jié)作用主要集中于以下幾個方面[44]：（1）降低 HPA 軸活性；（2）通過增強糖皮質(zhì)激素受體（GR）功能，進而改善糖皮質(zhì)激素抵抗；（3）增強HPA 軸的調(diào)節(jié)功能?；诖?，近年來發(fā)現(xiàn)部分其他類型藥物也可發(fā)揮抗抑郁作用。如米非司酮，一種黃體酮拮抗藥，臨床上常作為避孕藥使用。但其同時作為糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑，也可在抑郁患者中發(fā)揮較好的抗抑郁作用[45]。血管加壓素1B（Vasopressin 1B，V1B）受體作為介導精氨酸血管加壓素（Arginine vasopressin，AVP）對HPA 軸活性調(diào)節(jié)的重要中介，阻斷V1B 受體被認為可以降低HPA 軸的活性，從而改善抑郁癥狀，從而成為治療抑郁癥等應激相關疾病的一種有前景的選擇[46]。

在中草藥方面，近年來有針對腎虛肝郁證老年腦梗死抑郁癥患者采用滋水清肝飲加減聯(lián)合氟噻噸美利曲辛的治療研究表明[47]：滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛能通過對 HPA 軸的亢進起到抑制效應，進而下調(diào) IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 水平，達到抗抑郁的作用。天王補心丸可通過抑制 HPA 軸活性、上調(diào)海馬 GSK3 β 磷酸化及BDNF 的蛋白表達等多種機制對慢性不可預知應激抑郁模型小鼠發(fā)揮顯著的抗抑郁作用[48]。

同時，各類可調(diào)節(jié)HPA 軸活性的手段亦可成為抑郁癥的輔助治療。心理應激過程中抑郁或焦慮行為的出現(xiàn)常由與焦慮、壓力等相關的防御行為相關，催產(chǎn)素可使其被抑制，進而改善一些如睡眠障礙、快感缺失和性功能障礙等抑郁癥相關癥狀[3,49]。重復經(jīng)顱磁刺激rTMS 可通過下調(diào)HPA 軸的活性進而發(fā)揮改善抑郁癥狀的作用。低劑量的咖啡因攝入可通過改善重性抑郁障礙患者的認知表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)HPA 過度激活，并增強效應，進而快速增強現(xiàn)有抗抑郁藥物的療效[50]。

目前有關于調(diào)控HPA 軸進行抑郁癥治療的研究，主要集中于糖皮質(zhì)激素受體（GR）拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素1（CRH1）受體拮抗劑、色氨酸2，3-雙加氧酶（Tryptophan，2，3-dioxygenase，TDO）抑制劑和FK506 結合蛋白5（FK506 binds protein 5，F(xiàn)KBP5）受體拮抗劑[51]。但很多研究目前并未有成功應用于臨床的證據(jù)，有待于日后進一步的研究。

4 小結

HPA 軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，HPA 軸失調(diào)在抑郁癥發(fā)生過程中的作用已被證實，且其在不同年齡段及不同類型抑郁癥患者中有差異，借此有望將HPA 軸相關激素等作為抑郁癥的診斷指標。除在近期的臨床療效評估方面HPA 軸有意義外，其對抑郁癥后期復發(fā)與否也有一定的預測效果[41]。一些研究表明，與HPA 軸功能相關的基因中的遺傳變異可以影響抑郁癥患者的多種特定性狀。這些基因中的一個是與認知功能障礙、精神病癥狀有關的核受體亞家族3 組C 成員1（Member C of 3 nuclear receptor subfamilies 1，NR3C1）基因。另一方面，F(xiàn)KBP5 基因已被發(fā)現(xiàn)與重度抑郁癥患者的共病焦慮有關。隨著以HPA軸失調(diào)為中心的抗抑郁治療的研究深入及相關新藥的上市，再通過輔以靶向基因分型，將更加有利于實現(xiàn)抑郁癥治療的高效化、個體化與安全化。基于“生物-心理-社會”醫(yī)學模式，抑郁癥的治療應更趨于精準化、個體化。針對不同嚴重程度及不同類型的抑郁癥患者，應給予不同治療方案，選擇不同藥物進行治療。同時輔以心理治療，并應用生活方式醫(yī)學來促進患者身體、心理及社會功能的恢復。