中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌研究進展※

張旭陽，于 楠，張喜榮，賈永軍，任 革，任占麗，賀太平

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712021）

2018年全球癌癥統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病率及死亡率在我國高居癌癥首位，并呈逐年升高趨勢[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最多見的組織學(xué)類型，由于早期癌細胞生長分化緩慢，臨床表現(xiàn)不明顯，絕大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)發(fā)展到Ⅲ～Ⅳ期，失去手術(shù)治療機會[2]，故非手術(shù)治療是晚期NSCLC的主要治療方法。臨床常應(yīng)用放射治療和化學(xué)藥物治療NSCLC，患者總生存期得到短暫延長，但不良反應(yīng)明顯，治療效果不佳，已經(jīng)發(fā)展到瓶頸期[3]。目前，殺滅腫瘤細胞已不足以滿足臨床需求，提高患者生活質(zhì)量，延長中位生存期，實現(xiàn)“帶瘤生存”已成為最終目標(biāo)。分子靶向治療是一種新型治療手段，該方法通過設(shè)計靶向藥物，在分子水平上殺傷腫瘤細胞，具有治療效率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，但耐藥現(xiàn)象及不良反應(yīng)也相繼出現(xiàn)。中醫(yī)藥不僅可以增強靶向藥物治療效果，降低其不良反應(yīng)，還可以使靶向藥物耐藥時間得以延長。因此，本文主要論述中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物治療NSCLC的研究進展，以期為臨床治療NSCLC提供新的思路方法。

1 中醫(yī)辨治肺癌

1.1 中醫(yī)對肺癌的認識 肺癌屬中醫(yī)“咳喘”“唾血”“水腫”“喘息”等范疇[4]。林洪生教授認為，正氣虧虛是肺癌發(fā)生的根本原因，正氣缺乏，外邪乘虛而入，治療時應(yīng)將“扶正”與“祛邪”聯(lián)合起來，結(jié)合患者整體情況，做到“見瘤見人”，盡可能延長腫瘤患者生存期[5]。夏寧俊等[6]認為，肺喜濕潤溫和而厭燥熱，邪氣入內(nèi)則氣陰虧虛更加嚴重，主張用益氣養(yǎng)陰法治療。李建生認為，肺癌發(fā)病的主要病機不外乎熱、虛、毒、瘀，治療上應(yīng)當(dāng)遵循益氣、補腎、解毒、健脾相結(jié)合的原則[7]。劉嘉湘教授認為肺癌屬于中醫(yī)“肺積”范疇，發(fā)病的根本原因是正氣虧虛，邪毒入侵，痰、氣、毒、瘀相互膠著凝結(jié)，久而成積，本質(zhì)是本虛標(biāo)實之證[8-9]。綜上所述，正氣不足，則易感外邪，發(fā)生肺癌。

1.2 中醫(yī)治療非小細胞肺癌研究現(xiàn)狀 中醫(yī)依據(jù)辨證論治，在治療時根據(jù)患者的辨證分型情況實施個體化診療。郭慧茹等[10]主張采用扶正法治療NSCLC，以中醫(yī)的辨證論治作為指導(dǎo)原則，并根據(jù)個人情況制訂個體化治療方案，其將氣陰兩虛型NSCLC患者隨機分成研究組和對照組，對照組進行單純化療治療，研究組進行益氣養(yǎng)陰方結(jié)合化療干預(yù)，結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰方結(jié)合化療在提高晚期NSCLC患者生活質(zhì)量、免疫功能方面療效顯著。旋靜等[11]采用艾迪注射液聯(lián)合補肺化積湯治療NSCLC患者，結(jié)果顯示聯(lián)合療法的疾病控制率（73.33%）顯著高于單純使用艾迪注射液（56.67%）。黃云勝[12]采用肺積方維持治療晚期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者的疾病無進展生存期（PFS）相對延長。喬志安等[13]將NSCLC患者分為對照組和觀察組，前者僅進行放射治療，后者在放射治療基礎(chǔ)上給予自擬益氣養(yǎng)陰方治療，結(jié)果表明觀察組中位生存期為16.4個月，明顯長于對照組的10.3個月，且腫瘤標(biāo)記物含量明顯降低，表明自擬益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合放射治療NSCLC療效確切。綜上所述，中醫(yī)藥的治療效果顯著，聯(lián)合放、化療在治療NSCLC方面更能發(fā)揮出巨大潛力。

2 分子靶向治療NSCLC現(xiàn)狀

2.1 針對表皮生長因子受體（EGFR） EGFR是一種糖蛋白，廣泛分布于人體組織細胞膜表面，由胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜區(qū)和配體結(jié)合區(qū)3個區(qū)域構(gòu)成。受體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后導(dǎo)致受體二聚體化，胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化，導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)通路相繼被激活，進而參與細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、侵襲、黏附等。EGFR基因在人類大多數(shù)惡性腫瘤內(nèi)存在過高表達，可導(dǎo)致細胞生長分裂不受機體調(diào)控，最終引發(fā)癌變。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）能夠與三磷酸腺苷競爭結(jié)合位點結(jié)合，抑制酪氨酸激酶受體與三磷酸腺苷結(jié)合，酪氨酸激酶磷酸化受到抑制，從而抑制存在EGFR高表達的腫瘤細胞生長，加快細胞凋亡速度[14]。第1代EGFR-TKI屬于苯胺基喹唑啉類，可與EGFR激酶區(qū)高選擇性地結(jié)合，快速占領(lǐng)腺苷三磷酸（ATP）結(jié)合位點，從而阻斷ATP與其結(jié)合，阻斷下游信號傳導(dǎo)，使細胞在G1期停止分裂，達到抑制腫瘤生長的目的[15]。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等屬于第1代EGFR-TKI，臨床效果均較為顯著，但患者易出現(xiàn)耐藥情況。劉志利等[16]采用吉非替尼靶向治療NSCLC患者，結(jié)果顯示治療后患者的歐洲癌癥治療研究組織生命質(zhì)量測定量表（EORTCQLQ-C30）評分高于治療前，腫瘤標(biāo)志物水平較治療前明顯降低，但消化道反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。與第1代不同的是，第2代EGFR-TKI與酪氨酸激酶活化區(qū)域的結(jié)合是不可逆的，可以更有效地阻斷ErbB家族，使受體磷酸化受到抑制，同時其后續(xù)激酶活性也被抑制，屬于“雙靶點”抑制劑。目前，使用較多的第2代EGFR-TKI包括阿法替尼、達克替尼等，臨床療效雖然比第1代EGFR-TKI更佳，但不良反應(yīng)逐漸增多，如皮疹、肝功能異常等問題。第3代EGFR-TKI與第2代同屬于不可逆性抑制劑，與前兩代相比，除了在EGFR敏感突變方面療效確切之外，也在T790M耐藥突變方面取得了突破[17]。第4代EGFR抑制劑也已問世，如韓美公司開發(fā)的波齊替尼，有望為EGFR外顯子20突變型NSCLC患者帶來福音，目前波齊替尼已經(jīng)獲批，可用于臨床，但其在有效性及安全性問題上仍然需要進一步臨床試驗研究。俞衛(wèi)衛(wèi)等[18]收集60例NSCLC患者病例，對照組給予單獨放射性治療，研究組在放射性治療基礎(chǔ)上疊加EGFR-TKI治療，結(jié)果表明研究組總有效率（83.3%）明顯高于單純放療組（53.3%），研究組疾病無進展生存期、總生存期也較對照組延長；研究組1、2生存率顯著高于同期對照組，但研究未發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)有明顯差異。

2.2 針對間變性淋巴瘤激酶（ALK） ALK基因?qū)儆谝葝u素受體家族，能與EML-4基因片段融合，成為一種新的融合基因EML4-ALK，這種新基因具有致瘤性，存在于3%～5%的NSCLC患者中，是NSCLC靶向治療的又一個重要靶點。活化后的ALK融合蛋白可以產(chǎn)生異常的持續(xù)信號，通過激活下游多條通路促使細胞生長、增殖、分化，進而抑制細胞凋亡。ALK-TKI能抑制活化的融合蛋白，達到阻斷腫瘤生長的目的。朱禮陽等[19]通過對86例ALK陽性的NSCLC患者進行研究，研究組采用克唑替尼治療，僅在治療前期出現(xiàn)輕微視覺閃爍和消化道反應(yīng)，隨著治療時間延長，不良反應(yīng)減少，患者耐受性逐漸提高；對照組采用單純化療，不良反應(yīng)出現(xiàn)較頻繁且嚴重，如消化道反應(yīng)、脫發(fā)、視力障礙等。

2.3 針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） VEGF是一種糖蛋白，主要功能是誘導(dǎo)新生血管生成，促進血管移動、增殖、分裂。與其相對的是血管內(nèi)皮生長抑制因子，兩者在正常情況下處于相對平衡狀態(tài)，但在腫瘤組織中VEGF呈過度表達狀態(tài)，會導(dǎo)致腫瘤血管生成不受調(diào)控，加快腫瘤生長。VEGF受體抑制劑能直接將ATP結(jié)合位點阻斷，使VEGF受體不能被磷酸化而激活，從而抑制腫瘤細胞生長。徐林友等[20]將診斷為NSCLC的72例患者隨機分為對照組和觀察組，前者進行紫杉醇聯(lián)合順鉑常規(guī)化療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上疊加甲磺酸阿帕替尼片治療，結(jié)果顯示觀察組最小生存時間、最大生存時間分別為3個月和6個月，跟對照組的1個月和3個月比較，優(yōu)勢較明顯；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，顯著低于對照組的86%。以上結(jié)果表明化療藥物與甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC，療效突出，疾病控制良好且不良反應(yīng)較少。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物治療NSCLC

3.1 增強療效，減少不良反應(yīng) 國內(nèi)外多項研究顯示，在治療NSCLC方面中醫(yī)藥與分子靶向藥物具有協(xié)同作用，中醫(yī)藥在一定程度上可增加藥物療效、減少不良反應(yīng)。王巧林等[21]將NSCLC患者隨機分為對照組和研究組，對照組給予單藥吉非替尼治療，研究組在對照組的治療基礎(chǔ)上依據(jù)患者中醫(yī)辨證分型的不同，加入中醫(yī)藥辨證抗癌治療，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，臨床總有效率為96%，顯著高于對照組的40%。李文奇等[22]對160例NSCLC患者進行分組，常規(guī)組給予分子靶向藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加中藥湯劑進行治療，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率、腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于常規(guī)組，觀察組治療后6、18、24個月的生存率明顯優(yōu)于常規(guī)組。以上提示分子靶向藥物聯(lián)合中藥湯劑療效更好，可有效提高患者生存率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣與應(yīng)用。

3.2 有效逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥性，提高生活質(zhì)量 由于晚期NSCLC患者需接受長期治療，全身各臟器功能均較弱，機體免疫力降低，提高患者生活質(zhì)量已成為治療的首要目標(biāo)。中醫(yī)強調(diào)整體觀，在解除病因的同時兼顧改善患者全身癥狀，同時提高生活質(zhì)量。林奕堂[23]將60例NSCLC患者分為兩組，對照組采用吉非替尼治療，研究組在此基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證分型治療，氣陰兩虛證給予生脈散合百合固金湯加減治療，氣虛痰濕證給予六君子湯合并瓜蔞半夏湯加減治療，陰虛毒熱證給予沙參麥冬湯合五味消毒飲加減治療，氣滯血瘀證給予血府逐瘀湯加減治療，結(jié)果顯示觀察組的疾病控制率為86.7%，高于對照組的56.7%，且治療后觀察組臨床癥狀較治療前顯著好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。許海柱等[24]分析303例使用EGFR-TKI治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，認為中藥干預(yù)是影響患者疾病無進展生存期的因素之一，可明顯減緩患者病情進展。翁霆耀等[25]系統(tǒng)評價分子靶向藥物聯(lián)合中藥與單純分子靶向藥物治療NSCLC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示在治療NSCLC方面中藥聯(lián)合分子靶向藥物比單純分子靶向藥物有更大優(yōu)勢，聯(lián)合療法更能提高客觀療效，改善患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 小結(jié)

NSCLC死亡率高，嚴重威脅人類生命安全，傳統(tǒng)放射治療和化學(xué)藥物治療存在一定局限性。分子靶向藥物的出現(xiàn)雖然緩解了這一局面，但長期用藥也不可避免耐藥性的出現(xiàn)，這對后續(xù)的治療提出了新的挑戰(zhàn)。目前，對NSCLC的治療已經(jīng)不再一味地追求腫瘤體積的縮小，越來越多的臨床醫(yī)生開始兼顧患者的生活質(zhì)量和治療效果，力求在不良反應(yīng)與生活質(zhì)量之間找到一個最佳的平衡點。靶向藥物與中醫(yī)藥相結(jié)合，在分子水平與整體水平層面共同發(fā)揮作用，起到減毒增效、改善臨床癥狀、減少不良反應(yīng)、延長靶向藥耐藥時間的作用，盡可能延長NSCLC患者的生存時間，提高生活質(zhì)量。

盡管中醫(yī)藥與分子靶向藥物聯(lián)合使用在治療中取得了較為理想的成果，但是也存在一定局限，如目前進行的研究多是小范圍的、缺乏大樣本的、前瞻性研究。如何篩選優(yōu)勢人群、選擇用藥、辨明作用機制、減少不良反應(yīng)及耐藥等問題仍有待進一步研究。