B型胰島素抵抗的診斷性治療1例

王雪麗，奚悅

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，遼寧 錦州 121000 ）

B 型胰島素抵抗（type B insulin resistance,TBIR）是一種機(jī)體自身免疫紊亂使體內(nèi)產(chǎn)生胰島素受體抗體（AIRAs）的臨床綜合征［1］，常見于中年女性，典型的臨床表現(xiàn)是糖代謝紊亂（頑固高血糖或致死性低血糖），常合并自身免疫性疾病［2］，有或無高胰島素血癥（黑棘皮癥）和高雄激素血癥。對(duì)該病的治療還處于經(jīng)驗(yàn)治療階段，在藥物種類、劑量、單一或聯(lián)合等的選擇上并無標(biāo)準(zhǔn)［3］。該病罕見，典型臨床表現(xiàn)又并非同時(shí)出現(xiàn)極易造成漏診和誤診。本文將報(bào)道1 例通過診斷性治療確診的TBIR 病例。

1 病例資料

患者李某某，女，47 歲，2019 年7 月8 日以“發(fā)現(xiàn)血糖升高11 年，血糖控制不佳半年”為主訴入院。11 年前行“卵巢囊腫”手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，回憶伴有煩渴、多飲、多尿癥狀，先后使用二甲雙胍、格列美脲、胰島素等藥物降糖治療，然而患者對(duì)多種胰島素過敏，經(jīng)多次更換胰島素種類后，于3 年前開始應(yīng)用優(yōu)泌樂25?；仡櫜v發(fā)現(xiàn)近5 年來患者反復(fù)因院外胰島素使用量>60 u/d，血糖仍控制不佳入院，每次入院時(shí)空腹血糖大致波動(dòng)12.0～13.0 mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖波動(dòng)在15.0～20.0 mmol/L。本次入院自訴近來有手足麻木、針刺樣疼痛，視物模糊，晨起淚液增多等不適，門診以“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”收入本科室。病來患者腹瀉與便秘交替，無眼干、口干，無周身關(guān)節(jié)疼痛，無口腔、牙齦出血，無周身皮疹、毛發(fā)脫落及口腔潰瘍，飲食、睡眠可，尿量正常，近期體重?zé)o明顯變化。既往史：“支氣管哮喘”、“腎上腺皮質(zhì)功能不全”、“甲肝”、“口腔乳頭狀瘤”病史；“卵巢囊腫”、“剖宮產(chǎn)”、“闌尾炎”、“左下肢”外傷及“左下肢取鋼板術(shù)”手術(shù)史；青霉素、頭孢類、門冬30 胰島素等藥物過敏史，海鮮、雞蛋過敏史。初潮：15 歲，周期：30～90 天，末次月經(jīng)：2019 年7 月1 日；患者已婚，育有1女，出生時(shí)體重正常。否認(rèn)糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病家族史。

查體：身高（Ht）163.0 cm，體重（Wt）67.0 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）25.53 kg/m2，腰圍82 cm，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，體型偏胖，神清語利。無多毛，無滿月臉、水牛背及鎖骨上脂肪墊，頸部皮膚可見黑棘皮癥。甲狀腺不大，心肺腹部查體未見明顯異常。脊柱、四肢無畸形，棘突無壓痛，未見杵狀指，四肢活動(dòng)無明顯受限，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖12.70 mmol/L，糖化血紅蛋白7.9%，空腹C 肽4.68 ng/mL，尿微量白蛋白32.4 mg/d，尿肌酐14.6 mmol/d，甘油三酯2.71 mmol/L，尿酮體2+，性腺6 項(xiàng)：促卵泡生成素62.49 mIU/mL，雌二醇11 pg/mL，孕酮0.2 ng/mL，泌乳素7.11 mIU/mL，促黃體生成素34.59 mIU/mL，睪酮1.26 nmol/L，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇即8∶00 時(shí)血漿皮質(zhì)醇測(cè)定（化學(xué)發(fā)光方法）：201.7 nmol/L，免疫檢查：ANA（1∶100）陽(yáng)性（+），細(xì)胞核顆粒性，抗nRNP/Sm 抗體、抗Sm 抗體、抗SS-A 抗體、抗Ro-52 抗體、抗SS-B抗體、抗Scl-70 抗體、抗Jo-1 抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B 抗體、抗增殖細(xì)胞核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗ANA-M2 抗體均陰性（-），血常規(guī)、傳染病全項(xiàng)、尿常規(guī)、肝功、離子、甲功未見明顯異常。入院后影像學(xué)檢查：心電圖、雙下肢動(dòng)脈超聲、甲狀腺超聲未見明顯異常；肌電圖/誘發(fā)電位檢查報(bào)告提示：雙下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)呈神經(jīng)源性損害；肝膽胰脾超聲：脂肪肝；頸部動(dòng)脈血管超聲提示：頸動(dòng)脈粥樣硬化，斑塊形成?；颊叽嬖陬B固性高血糖，頸部皮膚出現(xiàn)黑棘皮癥，無活動(dòng)性自身免疫性疾病癥狀和體征，但是ANA（1∶100）陽(yáng)性（+），細(xì)胞核顆粒性。雖然TBIR 臨床罕見，但是結(jié)合患者病史、體征及相關(guān)檢查，給予患者可疑TBIR 診斷；本科室給予患者小劑量糖皮質(zhì)激素診斷性治療，患者血糖迅速得到控制，最終對(duì)該患者作出TBIR 的診斷。

2 討論

TBIR 的臨床診斷依據(jù)主要是糖代謝異常（嚴(yán)重高血糖或高血糖后嚴(yán)重低血糖或單純頑固性低血糖），有高胰島素血癥體征（黑棘皮癥、四肢纖細(xì)等）和高雄激素體征（多毛、閉經(jīng)等），高血糖患者應(yīng)用大量胰島素血糖控制仍不理想，同時(shí)合并某種或多種自身免疫性疾?。?］。MARTINS 等［5］發(fā)現(xiàn)以單純高血糖為臨床特征的占45.4%，42.9%的患者則是表現(xiàn)為低血糖［5］，而低血糖常預(yù)示著病情較重及預(yù)后不良，目前該病出現(xiàn)低血糖的機(jī)制考慮與AIRAs 雙向作用、滴度依賴或抗體作用轉(zhuǎn)換有關(guān)，既往病例的分析中提示高胰島素血癥及高雄激素血癥并不完全存在。另外對(duì)TBIR 具有確診意義的是自身免疫性疾病相關(guān)抗體及AIRAs的檢查，而MARTINS 等［5］發(fā)現(xiàn)該病合并活動(dòng)性自身免疫性疾病僅占52.2%，其中最常見的還是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），另外HIROTA 等［6］指出該病在無法診斷自身免疫性疾病的情況下，抗核抗體陽(yáng)性率占到71.4%，這提示單純抗核抗體陽(yáng)性具有一定的診斷意義；當(dāng)然TBIR 的確診診斷依賴于AIRAs 的檢測(cè)，由于AIRAs 的檢測(cè)尚未在臨床廣泛開展，所以目前并不認(rèn)為AIRAs 是該病診斷的必需條件［7］。

本例患者存在頑固性高血糖，胰島素使用量>60 u/d 血糖控制仍不理想，未出現(xiàn)過低血糖；患者抗核抗體陽(yáng)性，無頰部紅斑、口腔潰瘍、光過敏等活動(dòng)性自身免疫性疾病征象，而活動(dòng)性自身免疫性疾病及低血糖的出現(xiàn)常常提示病情嚴(yán)重及預(yù)后不良［8］，本例患者未出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)可能提示患者病情較輕；事實(shí)上該患者對(duì)多種藥物及食物過敏，既往淋巴結(jié)增生病史，提示患者存在一定程度自身免疫紊亂，隨著病情進(jìn)展是否出現(xiàn)以上癥狀也是接下來對(duì)該患者的隨訪重點(diǎn)。

治療上：①針對(duì)胰島素抵抗引起的高血糖的治療，往往需要大量胰島素（既往報(bào)道的病例中胰島素使用量達(dá)到54 u/d-57600 u/d）控制血糖［5］。本例患者住院資料顯示該患者住院期間的胰島素最大使用量是76 u/d，同時(shí)服用沙格列汀、二甲雙胍、阿卡波糖等，血糖尚可控制，我們認(rèn)為胰島素使用量>60 u/d 就應(yīng)該調(diào)整降糖方案，查找患者頑固性高血糖的原因。②針對(duì)自身免疫紊亂的免疫調(diào)節(jié)治療，目前在免疫治療上關(guān)于藥物選擇、劑量、單一或組合、用藥時(shí)機(jī)、用藥時(shí)間等并未被標(biāo)準(zhǔn)化，而無論是針對(duì)門診輕癥病例僅給予的小劑量（1 mg/d 倍他米松）類固醇激素的治療［9］，還是針對(duì)重癥病例的類固醇激素聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或其他聯(lián)合方案的治療［10］，類固醇激素在TBIR 的治療中具有不可替代的作用。于是在患者入院第3 天調(diào)整降糖方案為：停用胰島素，予以甲潑尼龍2 mg 日1，聯(lián)合阿卡波糖100 mg 日3、二甲雙胍1.0 g 日2、利格列汀5 mg 日1 降糖治療，發(fā)現(xiàn)其血糖迅速降至接近正常，我們的診斷性治療得到驗(yàn)證，進(jìn)一步明確了患者TBIR 的診斷。并且證明和大量胰島素降糖方案相比，小劑量的糖皮質(zhì)激素就能將輕癥TBIR 患者的血糖控制到正常水平，這將大大的提高患者的血糖控制水平及生活質(zhì)量。隨訪中發(fā)現(xiàn)，該患維持治療至出院后大約6 個(gè)月血糖控制良好。此后患者因擔(dān)心長(zhǎng)期服用類固醇藥物引起的不良反應(yīng)擅自停止服用甲潑尼龍，血糖再次升高，再次啟用胰島素聯(lián)合口服降糖藥物控制血糖，胰島素日用量再次達(dá)到60 u 以上，血糖控制不理想。

TBIR 臨床罕見，該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案并不完善，并且受AIRAs 檢測(cè)技術(shù)的限制，容易造成了TBIR 的診斷不明確。臨床工作中，對(duì)于具有典型臨床表現(xiàn)的可疑TBIR 患者給予類固醇激素的診斷性治療，可進(jìn)一步協(xié)助診斷，幫助內(nèi)分泌科醫(yī)師提高對(duì)該病的診治水平。