基于“心肝同治”探討干預(yù)細(xì)胞焦亡對(duì)冠心病的影響*

王思佳，楊珂，姚文強(qiáng)，韓旭

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，是以動(dòng)脈粥樣硬化為特征的心臟病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)冠心病患者超1 100萬(wàn)，患病率居高不下[1]，因此及早干預(yù)冠心病尤其是防治動(dòng)脈粥樣硬化越來(lái)越重要。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下發(fā)生的慢性炎癥性疾病[2]，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，眾多炎性因子參與其中。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡可以介導(dǎo)并放大炎癥反應(yīng)，影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，此機(jī)理與中醫(yī)“瘀毒”導(dǎo)致動(dòng)脈硬化過(guò)程類(lèi)似，因此有學(xué)者推測(cè)細(xì)胞焦亡可能是“瘀毒”痹阻血脈的一種微觀體現(xiàn)[3]?！梆龆尽钡漠a(chǎn)生，中醫(yī)認(rèn)為與心肝關(guān)系密切。鄒培源等[4]研究發(fā)現(xiàn)，以理氣化瘀解毒為主要功效的心痛舒方劑可抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，提高冠心病臨床治愈率。因此，筆者欲從“心肝同治”理論入手，探討中藥干預(yù)細(xì)胞焦亡對(duì)冠心病的影響，揭示中醫(yī)經(jīng)典理論的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，為中醫(yī)藥治療冠心病，尤其是防治動(dòng)脈粥樣硬化提供新思路。

1 “瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素

冠心病屬中醫(yī)“胸痹”范疇，其病機(jī)歷來(lái)為研究熱點(diǎn)，當(dāng)前以氣血陰陽(yáng)虧虛為本，以痰濕、氣滯、血瘀為標(biāo)的觀點(diǎn)受到普遍認(rèn)同，除上述提到的標(biāo)實(shí)外，“毒”這一致病因素逐漸被重視。當(dāng)前對(duì)“毒邪”學(xué)說(shuō)的解讀主要從“瘀毒”和“熱毒”兩方面論述。劉龍濤等[5]提出冠心病“因瘀致毒”的病因病機(jī)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為在冠心病病情轉(zhuǎn)化與加重過(guò)程中，“瘀毒”起關(guān)鍵作用；李兆鈺等[6]發(fā)現(xiàn)，冠心病復(fù)雜難治且兇險(xiǎn)易變的核心在于熱毒灼傷心絡(luò)，繼而提出熱毒學(xué)說(shuō)?；凇梆鲎柩}”貫穿冠心病的發(fā)病始終，“毒邪”又是冠心病病情轉(zhuǎn)化與加重的關(guān)鍵，且“瘀毒”的產(chǎn)生與心肝密切相關(guān)，故“瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素。

1.1 冠心病“心肝同治”的理論基礎(chǔ)胸痹病位雖然在心，但與肝、脾、腎等臟密切相關(guān)[7]。心、肝五行屬“母子”關(guān)系，經(jīng)脈循行相互聯(lián)系，且生理病理上聯(lián)系緊密。①心、肝與血液生成運(yùn)行關(guān)系密切。生理上，“肝者，罷極之本……以生血?dú)狻薄胺钚幕唷保母沃餮荷?；“肝藏血，心行之”“心主血脈”，心陽(yáng)心氣溫煦并推動(dòng)血液，且肝調(diào)暢氣機(jī)，主疏泄，心肝共助血行。病理上，肝失疏泄，一則心血虧虛，生血不足，日久心肝血虛；二則心血瘀阻，血運(yùn)不暢，痹阻心胸。②心、肝與精神情志關(guān)系密切。生理上，心藏神，肝藏魂，“隨神往來(lái)謂之魂”；神魂均需氣血濡養(yǎng)，而心肝主氣血生成，心肝共滋神魂。病理上，“神藏于心，故心靜則神清；魂隨乎神故神昏則魂蕩”，情志所傷，致肝氣郁結(jié)，則心神受擾。③心、肝于五行方面，生理上“木火相生”，病理上“母子相及”。若肝木虛，母病及子，則引起心不足之證；若肝木盛，子病犯母，則引起心有余之證[8]。

1.2 “瘀”“毒”之間的關(guān)系“瘀，積血也”，離經(jīng)之血久郁成瘀?！岸?，邪蘊(yùn)不解也”，毒包涵內(nèi)毒和外毒，本文主要涉及“內(nèi)毒”。在各種致病因素作用下，機(jī)體臟腑功能失調(diào)，病理產(chǎn)物郁積體內(nèi)，日久化毒?！梆觥薄岸尽标P(guān)系密切，相互促進(jìn)影響，互為因果[9]。瘀久可化毒，郗瑞席等[10]認(rèn)為，瘀久生毒的機(jī)理在于七情內(nèi)傷、六淫邪氣等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血津液代謝失常，脈絡(luò)瘀阻，化生內(nèi)毒。毒久亦致瘀，《圣濟(jì)總錄》記載：“毒熱內(nèi)壅，則變生為瘀血”。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》也曾記載：“溫毒在內(nèi)燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”。何廉臣《重訂廣溫?zé)嵴摗吩唬骸岸净鹗⒍纹錃怵銎溲盵11]。“瘀”是病理基礎(chǔ)，“毒”是必然轉(zhuǎn)歸，從“瘀”到“毒”至“瘀毒”，量變終成質(zhì)變?！梆龆尽弊鳛椤梆觥薄岸尽钡慕K極產(chǎn)物，不僅具備“瘀”“毒”所有致病特點(diǎn)，而且致病更兇險(xiǎn)。劉龍濤等[5]指出，因瘀致毒、毒損血脈、瘀毒互結(jié)是冠心病惡化的核心病機(jī)。

1.3 “瘀毒”阻心與心肝失調(diào)密不可分《素問(wèn)·痹論》載：“心痹者，脈不通”，心痹的病機(jī)主要在于瘀血阻絡(luò)。李成等[12]認(rèn)為，瘀毒理論可以合理闡釋冠心病穩(wěn)定期和急性期的病機(jī)變化，瘀毒是冠心病的主要病機(jī)?！梆龆尽钡漠a(chǎn)生與心肝關(guān)系密切，一則源于“郁”，“悲哀憂(yōu)愁則心動(dòng)”，“悲哀最易傷肝”，憂(yōu)郁始終貫穿“瘀毒”始末。薛丹等[13]認(rèn)為，瘀毒始于憂(yōu)郁，心情抑郁則血運(yùn)不暢，成瘀成毒，同時(shí)瘀毒又是急性期憂(yōu)郁猝然加重的根源，二者互為病因及加重因素。二則源于“火”：①氣有余便是火。心肝陽(yáng)氣亢盛，心肝火旺，血熱妄行，血溢脈外，離經(jīng)之血久郁，形成瘀血，瘀久不僅化毒，而且助火。②五志過(guò)極化火。情志所傷，神魂受擾，肝氣不疏，郁而化火，母病及子，終致心肝火旺，煉灼津液，血液黏稠，血行受阻，化生瘀血[14]。③邪郁化火。肝失疏泄，膽汁生成排泄障礙，食物消化受阻，膏濁內(nèi)生，化生結(jié)石，膏濁、結(jié)石一方面直接阻滯脈道影響血行，另一方面郁而化火，火邪致瘀，瘀而致毒，毒反致瘀致火，毒瘀火結(jié)合?！坝簟薄盎稹薄梆觥薄岸尽毕嗷ビ绊?，互為因果，此四者產(chǎn)生均與心肝相關(guān)，故冠心病治療重點(diǎn)在于調(diào)心肝、祛瘀毒。

2 參與細(xì)胞焦亡的炎性因子是瘀毒痹阻的微觀體現(xiàn)

細(xì)胞焦亡是動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究的新熱點(diǎn)。徐璐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展以及斑塊的穩(wěn)定性與細(xì)胞焦亡相關(guān)性大，通過(guò)阻斷細(xì)胞焦亡，能減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，增加冠心病患者生存機(jī)會(huì)[15]?；谇叭搜芯?，筆者發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是細(xì)胞焦亡發(fā)生的內(nèi)在動(dòng)力，炎性因子是炎癥反應(yīng)的核心，炎性因子雖在中醫(yī)范疇無(wú)直接對(duì)應(yīng)名詞，但其與“瘀毒”關(guān)系密切。于寧等[3]認(rèn)為，炎性因子是“瘀、毒”的微觀體現(xiàn)。

2.1 細(xì)胞焦亡與炎性因子細(xì)胞焦亡是細(xì)胞新炎性死亡方式，靠調(diào)控炎性小體實(shí)現(xiàn)。Nod樣受體蛋白3 (Nod-like receptor protein 3，NLRP3)被體內(nèi)外各種理化因素誘導(dǎo)激活，激活后從而募集pro-Caspase-1 及炎癥小體銜接子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白形成炎性小體，NLRP3小體活化Caspase-1，Caspase-1既刺激細(xì)胞釋放IL-1β、IL-18，擴(kuò)大細(xì)胞炎性反應(yīng)，又促進(jìn)GSDMD 基因和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞焦亡[16]。目前對(duì)細(xì)胞焦亡的研究重點(diǎn)放于相關(guān)炎性成分的研究，如NLRP3小體、IL-1β、IL-18 等。各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證明，NLRP3小體/IL-18/IL-1β在細(xì)胞焦亡中具有特殊意義。

2.2 “毒”與炎性因子炎性因子在中醫(yī)學(xué)中屬“毒邪”范疇，毒分外毒與內(nèi)毒，與冠心病動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥因子則對(duì)應(yīng)內(nèi)毒。劉美之等[17]認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的凝血-纖溶產(chǎn)物、微血栓、炎性因子均可視為“毒邪”[17]，其釋放、致病機(jī)理同毒邪致病相似，直接影響疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。AS斑塊形成潰爛、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓與毒邪腐筋傷脈相似，故炎癥反應(yīng)與“瘀毒”致病相似。張瑩等[18]在探究冠心病瘀毒理論與血小板-血栓-炎癥網(wǎng)絡(luò)時(shí)，通過(guò)活血解毒類(lèi)中藥治療冠心病的藥理作用，既驗(yàn)證了血小板-血栓-炎癥網(wǎng)絡(luò)的合理性，又間接反映“瘀毒”與炎癥的相關(guān)性。總而言之，炎癥因子搭建起“瘀毒”與細(xì)胞焦亡聯(lián)系的橋梁，于寧等[3]認(rèn)為，參與細(xì)胞焦亡的炎癥因子是“瘀毒”痹阻血脈過(guò)程的微觀體現(xiàn)，細(xì)胞焦亡可通過(guò)參與“瘀毒”形成，最終影響AS的發(fā)生與發(fā)展。

2.3 “瘀”與炎性因子“瘀”是“毒”的病理基礎(chǔ)，《丹溪心法》云：“痰挾瘀血，遂成窠囊?！薄梆觥迸c炎癥因子相關(guān)性很強(qiáng)，甘盼盼等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在AS進(jìn)展過(guò)程中，血瘀日久，醞釀成毒，瘀毒互結(jié)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AS斑塊炎性病變有相似之處。瘀血是體內(nèi)外各種因素導(dǎo)致血液循環(huán)不暢產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，血液黏稠度增高和血小板聚集是瘀血的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表現(xiàn)形式[20]，這與細(xì)胞焦亡發(fā)生后炎性死亡、血栓形成異曲同工。徐璐等[15]認(rèn)為，血流動(dòng)力學(xué)的改變是“瘀”的微觀體現(xiàn)。嚴(yán)志強(qiáng)等[21]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡過(guò)程中的炎癥因子IL-1β能損害纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)凝血因子分泌，導(dǎo)致血栓形成，而血栓的形成又可增強(qiáng)炎性反應(yīng)。

3 “心肝同治”干預(yù)細(xì)胞焦亡治療冠心病

《明醫(yī)雜著·醫(yī)論》曰：“凡心臟得病，必先調(diào)其肝腎二臟……肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏，此病先求于肝，清其源也?！眲Ⅵ蔚萚22]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者往往心肝同病，臨床除表現(xiàn)心悸、胸悶胸痛外，還有情緒的焦慮不安、煩躁易怒。大部分冠心病患者既往有高脂血癥，高脂血癥與現(xiàn)代肝臟代謝障礙相關(guān)。冠心病動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素之一是高脂血癥。劉超等[23]研究證實(shí)，低密度脂蛋白與冠心病細(xì)胞焦亡相關(guān)的炎性因子IL-1β水平呈正相關(guān)[23]。因此，冠心病的治療不僅要治心，更要心肝同治，以細(xì)胞焦亡作為帶入點(diǎn)，更為行之有效。

3.1 疏肝理氣，活血化瘀“瘀毒”始于氣郁?！鞍俨∩跉庖病?，情志所傷，肝氣失于疏泄，氣機(jī)失調(diào)，血行不暢，久留成瘀，瘀久化毒，瘀毒互結(jié)。臨床選用柴胡、香附、郁金、旋覆花等疏肝解郁藥物，通過(guò)調(diào)暢氣機(jī)，以達(dá)活血化瘀通絡(luò)之效，具有心肝氣機(jī)相求之意，同時(shí)也符合現(xiàn)代“雙心”治療模式。段盈竹等[24]發(fā)現(xiàn)，氣郁的代表方越鞠丸能防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。周歡等[25]發(fā)現(xiàn)，以理氣化瘀為主要功效的心痛舒能抑制動(dòng)脈粥樣硬化，提升臨床療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡具有解熱、鎮(zhèn)痛、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂及減輕肝損的作用；川芎具有擴(kuò)血管、降血壓、抗凝等多種作用[26]。

3.2 清肝寧心，瀉火解毒“瘀、火、毒”相互影響，互為因果。心肝火旺，不僅神魂不安，耗傷陰血，煎熬津液，灼傷血脈，成瘀成毒，而且易肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，頭目眩暈，是高血壓相關(guān)癥狀表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，心肝火旺、熱毒內(nèi)生是高血壓病的主要病機(jī)。高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，與細(xì)胞焦亡的發(fā)生緊密相關(guān)。張依格等[27]認(rèn)為，雖無(wú)直接證據(jù)表明細(xì)胞焦亡參與高血壓的病理過(guò)程，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的血清IL-1β含量較正常人高，推測(cè)高血壓與細(xì)胞焦亡有相關(guān)性，臨床治療應(yīng)瀉火解毒、清肝寧心，控制血壓。王詩(shī)源[28]研究表明，瀉火解毒、清肝寧心是科學(xué)治療高血壓病的方法，中藥復(fù)方可多靶點(diǎn)治療高血壓。

3.3 解毒活血，化瘀通絡(luò)在冠心病的治療中，活血解毒類(lèi)中藥使用頻次最多。有學(xué)者認(rèn)為，在冠心病的穩(wěn)定期及“瘀毒內(nèi)蘊(yùn)”的活動(dòng)期，治療應(yīng)將活血解毒的虎杖、酒大黃作為重點(diǎn)藥物[29-30]。四妙勇安湯、黃連解毒湯等活血解毒方不僅可起治療作用，也起“未病先防”的預(yù)防作用。臨床運(yùn)用活血解毒類(lèi)中藥治療冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制在于，其能抑制炎性因子，減少血管內(nèi)皮損傷，抗血小板聚集，防止形成血栓，改善血流瘀滯狀態(tài)。孫靖[31]發(fā)現(xiàn)，解毒活血配方顆粒(虎杖、山楂)與西藥合用能降低超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等促炎因子水平。馬曉娟等[32]通過(guò)觀察活血解毒中藥對(duì)急性心肌梗死大鼠血小板活化及凝血狀態(tài)影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活血解毒組(芎芍膠囊加黃連膠囊)能明顯改善血小板活化指標(biāo)，從而改善凝血。

4 結(jié)語(yǔ)

冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制十分復(fù)雜，目前醫(yī)學(xué)尚未完全闡釋清楚。細(xì)胞焦亡作為新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞炎性死亡方式，成為研究動(dòng)脈粥樣硬化炎性機(jī)制的熱點(diǎn)。筆者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡過(guò)程中釋放的炎性因子與心肝失調(diào)產(chǎn)生的瘀毒相似程度高，且臨床上通過(guò)抗炎和化瘀解毒均能達(dá)到延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成、治療冠心病的效果。因此筆者從“心肝”角度探索干預(yù)細(xì)胞焦亡，進(jìn)而治療冠心病，希望能為中醫(yī)臨床治療冠心病提供新思路，并于未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，提供基于“心肝同治”理論干預(yù)細(xì)胞焦亡治療冠心病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)。