• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    巖藻糖基化與腫瘤多藥耐藥

    2023-04-05 14:09:49博劉姿宇李月劉立琨岳麗玲
    中國比較醫(yī)學(xué)雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:巖藻糖基化紫杉醇

    馮 博劉姿宇李 月劉立琨岳麗玲*

    (1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,黑龍江 齊齊哈爾 161006;2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥科學(xué)研究院,黑龍江 齊齊哈爾 161006)

    糖基化是在酶的控制下,蛋白質(zhì)或脂質(zhì)附加糖類的過程,起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),結(jié)束于高爾基體。糖基化的異常改變能夠促使腫瘤相關(guān)糖蛋白通過主動分泌釋放入血,可作為一類非常理想的血清腫瘤生物標(biāo)記物[1]。蛋白質(zhì)糖基化作為細(xì)胞內(nèi)一種常見的翻譯后修飾[2],對多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。最近的研究表明,蛋白質(zhì)糖基化的異常改變與多種腫瘤的多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)表型密切相關(guān)[2]。

    巖藻糖基化是蛋白質(zhì)糖基化作用的一種重要形式,與腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)[3]。同時,有研究表明參與糖基化的酶即糖基轉(zhuǎn)移酶(glycosyltransferase, GTs)在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間存在差異表達(dá)。一般情況下,腫瘤細(xì)胞中唾液酸轉(zhuǎn)移酶和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶的活力升高,而半乳糖基轉(zhuǎn)移酶和乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶的活力降低。使用化學(xué)藥物治療是腫瘤綜合治療過程中的一種重要手段,但腫瘤細(xì)胞在化學(xué)藥物的作用下極易產(chǎn)生多藥耐藥導(dǎo)致化療失敗。本文重點就巖藻糖基化修飾在腫瘤多藥耐藥中的作用進(jìn)行綜述與分析,以期對指導(dǎo)臨床化療與研究提供參考。

    1 巖藻糖基化與巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶家族

    巖藻糖(fucose, Fuc)是細(xì)胞內(nèi)的一種單糖,巖藻糖基化(fucosylation)是糖基化的一種表現(xiàn)形式,是在酶的控制下蛋白質(zhì)或脂質(zhì)附加上Fuc的過程。在結(jié)構(gòu)上,聚糖中的巖藻糖分為三類:核心巖藻糖、Lewis表位和O-巖藻糖(O-FUT)。核心巖藻糖以N-聚糖核心形式存在;Lewis表位在N-、O-聚糖或糖脂的非還原性末端表達(dá);O-FUT是通過將巖藻糖直接添加到多肽鏈中合成的。這些巖藻糖基化聚糖對于維持免疫和發(fā)育在內(nèi)的多種細(xì)胞正常功能至關(guān)重要。此外,巖藻糖基化聚糖的異常表達(dá)或缺陷與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如慢阻肺、腫瘤和先天性糖基化障礙[4-5]。

    鳥苷二磷酸巖藻糖(GDP-L-fucose)是巖藻糖基化過程中的唯一底物,合成方法包括從頭合成和補救合成。從頭合成是巖藻糖合成中最重要的方法。D-葡萄糖是從頭合成路線的底物,L-葡萄糖是補救合成路線的底物,兩個途徑經(jīng)過一系列反應(yīng)后都會生成GDP-L-fucose,進(jìn)入高爾基體內(nèi),在酶的催化下最終完成整個巖藻糖基化過程。在此過程中,涉及到幾個限速酶:將鳥苷二磷酸甘露糖(GDP-Dmannose)轉(zhuǎn)化為GDP-L-fucose的GDP-L-巖藻糖合酶(Tissue specific transplantation antigen P35B, TSTA3,FX)以及在高爾基體中反應(yīng)的限速酶—巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(Fucosyltransferase,FUTs)。而在FUTs家族中,包括四個子家族,即α-1、2鏈接對應(yīng)的FUT1和FUT2,α-1,3、α-1,4鏈接對應(yīng)的FUT3、FUT4、FUT5、FUT6、FUT7、FUT9、FUT10和FUT11,α-1,6鍵對應(yīng)FUT8和蛋白質(zhì)O-FUT(包括POFUT1和POFUT2兩種亞型),其中FUT8是FUTs家族中唯一催化核心巖藻糖基化的酶[6]。

    由FUTs家族催化的巖藻糖基化是糖蛋白重要的功能調(diào)控方式,直接影響細(xì)胞一系列生物學(xué)特性,研究表明,巖藻糖基化的異常改變通常與FUTs家族關(guān)系密切,且與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。FUT4過表達(dá)可促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的增值,而FUT7過表達(dá)可促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長,增強肝癌細(xì)胞凋亡敏感性[7];FUT3和FUT6表達(dá)降低抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖[8];FUT4高表達(dá)促進(jìn)肺癌侵襲、遷移、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞粘附,與肺腺癌患者的總體存活率低相關(guān)[9];FUT7具有高底物專一性,其通過合成唾液酸化的路易斯寡糖-X抗原(sialyl Lewis-X,sLeX)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞遷移和侵襲[10-11]。FUT6和FUT8在肝癌細(xì)胞中高表達(dá),與腫瘤的惡性進(jìn)展呈正相關(guān)[12]。在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中,FUT8基因以及核心巖藻糖修飾水平都有著明顯的升高[13],并且在肝癌和肺癌患者血清中可以檢測到顯著增加的核心巖藻糖修飾,表明核心巖藻糖基化可能為腫瘤的早期檢測提供新的循環(huán)生物標(biāo)志物[14-15]。

    2 巖藻糖基化與多藥耐藥

    眾所周知,在惡性腫瘤細(xì)胞接觸一種抗癌藥后,繼而對兩種甚至更多的結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗癌藥產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象,這種現(xiàn)象被稱為多藥耐藥(MDR),而對于多數(shù)癌癥的治療來說MDR仍然是一大難關(guān),已經(jīng)成為癌癥化療失敗的重要原因。越來越多的研究支持蛋白質(zhì)糖基化在腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用[16]。

    2.1 肺癌

    吉非替尼(Gefitinib)是一種常用的肺癌化療藥物,它是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK)抑制劑,是非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)的一線治療藥物[17],這種藥物的初始效果是比較讓人滿意的,但是在治療后1~2年內(nèi)會顯現(xiàn)出耐藥性,導(dǎo)致最終治療效果不佳和預(yù)后不良[18]。值得注意的是,在酪氨酸激酶抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中,表皮生長因子受體(EGFR)的核心巖藻糖基化增加了EGF介導(dǎo)的細(xì)胞生長和對吉非替尼的敏感性[19],表明EGFR巖藻糖基化狀態(tài)可能是決定吉非替尼敏感性的一個重要因素。P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是經(jīng)典的腫瘤耐藥相關(guān)分子,研究表明,糖基化修飾可通過穩(wěn)定P-gp蛋白功能活性構(gòu)象、增加細(xì)胞膜定位等機(jī)制,增強P-gp蛋白外排能力,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生[20-21]。Ding等[22]證實在紫杉醇耐藥肺癌A549/T細(xì)胞中FUT4和P-gp的表達(dá)遠(yuǎn)高于親本A549細(xì)胞,是與耐藥性相關(guān)的潛在治療靶點,而倍半萜內(nèi)酯可通過抑制肺癌細(xì)胞肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1(metastasis-associated lung adenocarcinoma tran 1, MALAT1)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)/FUT4軸和P-gp轉(zhuǎn)運體克服紫杉醇耐藥性。

    2.2 乳腺癌

    在乳腺癌的治療中,化療耐藥仍然是臨床治療中的重要阻礙,如曲妥珠單抗(Trastuzumab)是乳腺癌治療中的常用藥物,這種藥物主要用于治療人表皮生長因子受體2(epidermal growth factor receptor 2, erbB-2, HER2)陽性表型的乳腺癌,可以降低手術(shù)患者的死亡風(fēng)險,但是,多數(shù)患者會在治療一年之內(nèi)表現(xiàn)出耐藥性[23]。有報道稱一些乳腺癌不良預(yù)后的預(yù)測標(biāo)志物在乳腺癌中的表達(dá)過度增加,這些標(biāo)志物的表達(dá)升高可能與細(xì)胞的多藥耐藥性相關(guān)[24]。還有報道稱FUT4調(diào)節(jié)的巖藻糖基化可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥[25]。對乳腺癌T47D和T47D/ADR細(xì)胞的巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)譜分析表明,FUT4在阿霉素耐藥細(xì)胞T47D/ADR中表達(dá)顯著升高,并在體內(nèi)外影響乳腺癌的耐藥表型,其機(jī)制可能是miR-224-3p通過靶向FUT4介導(dǎo)了乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥。同時,FUT4的過表達(dá)也顯著增強了T47D細(xì)胞對長春新堿、阿霉素和紫杉醇的耐藥性[25]。

    2.3 肝癌

    肝癌的一線治療藥物索拉菲尼(Sorafenib),這是一種多靶點的激酶抑制劑,但是患者常在6個月內(nèi)就產(chǎn)生獲得性耐藥性(區(qū)別于天然耐藥,獲得性耐藥是指對藥物治療有初始反應(yīng),但在接受治療后,腫瘤產(chǎn)生了耐藥性,這可能與腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)),因而降低了藥物的療效[26-27];另一種治療肝癌的藥物多西紫杉醇,這種藥物可以抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂,有研究表明,FUT家族通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信號通路介導(dǎo)人肝癌多藥耐藥,調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞對多西紫杉醇的敏感性;還有一種抗腫瘤的常見藥物5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU),這種藥物是通過抑制DNA合成發(fā)揮作用,但是對于5-FU而言,耐藥性也是臨床上亟待解決的問題,研究發(fā)現(xiàn),FUT4、FUT6和FUT8的過度表達(dá)是肝癌BEL7402細(xì)胞和5-FU耐藥BEL/FU細(xì)胞體外和體內(nèi)耐藥表型改變的原因,FUTs所介導(dǎo)的多藥耐藥是通過激活PI3k/Akt通路和多藥耐藥相關(guān)蛋白 1(multidrug resistance associated protein 1, MRP1)的表達(dá)增加肝癌細(xì)胞對5-FU的耐藥性[28]。

    2.4 卵巢癌

    在卵巢癌的治療中,順鉑(cisplatin, cDDP)是一線常用的藥物,這種藥物會對RNA、蛋白質(zhì)、DNA都有不同程度的作用,會導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的改變[29]。在使用鉑類藥物的治療過程中,大多數(shù)患者效果良好,但是復(fù)發(fā)率高且復(fù)發(fā)后耐藥性會大幅度提升[30]。有研究表明高核心巖藻糖基化抑制了銅轉(zhuǎn)運蛋白1(copper transporter 1, CTRl)與cDDP之間的相互作用,從而影響了cDDP的攝取,導(dǎo)致cDDP耐藥性的產(chǎn)生[31],而在耐cDDP卵巢癌患者血清中的CTR1核心巖藻糖基化水平顯著增加,這對cDDP耐藥患者的判斷具有指導(dǎo)意義。晚期卵巢癌的治療以紫杉醇聯(lián)合鉑類化合物為主[32],而癌細(xì)胞對于紫杉醇的耐藥性也在近年來受到了廣泛的關(guān)注,其中FUTs也可能通過抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)家族的激活來增強卵巢癌細(xì)胞的紫杉醇耐藥性。此外,FUT1和FUT2的過度表達(dá)促進(jìn)了人卵巢癌細(xì)胞的增殖和對5-FU、卡鉑(Carboplatin,CBP)等抗癌藥物的耐藥[33]。

    除上述列舉的幾種癌癥外,其它癌癥如前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、胰腺癌等在治療過程中產(chǎn)生的多藥耐藥也是臨床上影響患者生存和預(yù)后的重要阻礙,但其與FUTs家族的關(guān)系尚不完全明確。

    3 巖藻糖類似物與含巖藻糖的天然藥物

    3.1 巖藻糖類似物

    巖藻糖類似物(fucose analogues)是一類用化學(xué)修飾的方法對巖藻糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到的與細(xì)胞內(nèi)巖藻糖結(jié)構(gòu)相似的產(chǎn)物,這類物質(zhì)可以用來標(biāo)記識別細(xì)胞內(nèi)的巖藻糖基化,更重要的是,現(xiàn)今開發(fā)出的一些巖藻糖類似物可能對細(xì)胞內(nèi)巖藻糖異常糖基化有抑制作用,達(dá)到抗腫瘤增值或侵襲的目的。

    隨著對細(xì)胞內(nèi)Fucosylation研究的逐漸深入,對于Fucose analogues的研究也逐漸火熱。2016年,Kizuka等[34]發(fā)現(xiàn)7-炔基-Fuc(7-Alk-Fuc)在細(xì)胞中可以標(biāo)記巖藻糖且細(xì)胞毒性較低;2017年他們又報道了6-Alk-Fuc可被廣泛用作巖藻糖基化檢測的探針,在研究中發(fā)現(xiàn),它還是一種有效地巖藻糖基化抑制劑(fucosylation inhibitor),可以有效的抑制細(xì)胞內(nèi)的巖藻糖基化進(jìn)程,且其效力強于2-脫氧-2-氟-L-巖藻糖(2-Deoxy-2-fluoro-L-fucose, 2-F-Fuc, 2FF)[4]。這種抑制劑直接作用于FX阻止肝癌的侵襲,說明巖藻糖基化對于癌癥的早期診斷和治療具有潛在的用途[4]。

    2-F-Fuc是一種含氟基的巖藻糖基化抑制劑,可以影響細(xì)胞的遷移和侵襲能力。給小鼠注射2-FFuc后,細(xì)胞的Fucosylation水平降低,腫瘤細(xì)胞的生長受到顯著抑制,用高濃度2-F-Fuc培養(yǎng)的CHO細(xì)胞核心巖藻糖基化顯著降低[35]。研究表明,過乙?;?-F-Fuc處理后TSTA3表達(dá)降低,其原因可能是通過補救途徑從2-F-Fuc積累的GDP-2F-Fuc通過負(fù)反饋回路關(guān)閉了GDP-L-巖藻糖的從頭合成,從而導(dǎo)致核巖藻糖基化結(jié)構(gòu)的減少,并證明巖藻糖基化抑制劑可通過阻斷食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)異常巖藻糖基化抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[36]。同時,Fucosylation抑制劑在動物試驗中也顯示出效用,如2-F-Fuc治療的小鼠血清含有更有效地介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解的非巖藻糖基化抗體(Non fucosylated antibody)(巖藻糖基化抗體是指在巖藻糖基化相關(guān)酶的催化下在抗體蛋白上加入巖藻糖,非巖藻糖基化抗體則與之相對),2-F-Fuc治療小鼠外周血中產(chǎn)生的腫瘤特異性I型T細(xì)胞可增強抗腫瘤活性,所以,口服2-F-Fuc可以抑制或預(yù)防小鼠的癌癥發(fā)展,表明在癌癥預(yù)防或輔助治療方面有潛在的用途[37]。還有一種6-三氟代甲基巖藻糖(6,6,6-3F-Fuc)也可以在一定程度上阻斷細(xì)胞內(nèi)的Fucosylation[38]。6,6,6-3F-Fuc通過降低細(xì)胞中表達(dá)的重組抗體巖藻糖基化程度,抑制GDP-甘露糖4,6脫氫酶(GDP-mannose4,6-dehydrogenase, GMD)在Fuc從頭合成中的活性[39]。

    3.2 巖藻糖的天然藥物

    海參硫酸軟骨素(sea cucumber chondroitin sulfate, SC-CHS)是一種海參多糖,研究發(fā)現(xiàn),SCCHS作為一種帶有巖藻糖支鏈的天然酸性黏多糖,硫酸化程度高,有著不同于其它動物體內(nèi)硫酸軟骨素的生物活性。在很早的研究中發(fā)現(xiàn),SC-CHS具有抗凝血作用,這種作用依賴于其成分中的巖藻糖支鏈和硫酸酯含量較高,這兩種成分正是SC-CHS發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

    近年來的研究發(fā)現(xiàn),刺參硫酸軟骨素也能顯著抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞的生長,動物實驗表明,它能抑制腫瘤細(xì)胞向小鼠肺組織的轉(zhuǎn)移。研究還表明,海參硫酸軟骨素經(jīng)化學(xué)處理后,體內(nèi)外對巖藻糖支鏈的抑制作用消失,表明巖藻糖支鏈在海參硫酸軟骨素的生理活性中起著關(guān)鍵作用[40]。還有研究表明,SC-CHS具有體外抗腫瘤活性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗腫瘤轉(zhuǎn)移以及抑制腫瘤血管新生的作用,而在小鼠體內(nèi)實驗中也具有抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用[41]。這些研究為含巖藻糖藥物對腫瘤的抑制作用提供了實驗依據(jù),為研究含巖藻糖藥物是否可能通過抑制腫瘤細(xì)胞中的巖藻糖基化對腫瘤MDR產(chǎn)生抑制作用開拓了新的思路,為開發(fā)新的抗腫瘤生物因子提供了理論依據(jù)。

    4 小結(jié)和展望

    總的來說,糖基化作為蛋白翻譯后修飾的方式之一,參與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的泵出、攝入及吸收代謝,細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation, EMT)等多種腫瘤耐藥機(jī)制[42]。尤其是近年來對于FUTs家族的關(guān)注更加廣泛,它們通過多種信號通路及機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的MDR,導(dǎo)致患者治療效果不佳或預(yù)后不良,為臨床治療增加了難度。

    雖然在體外實驗中,對巖藻糖基化抑制劑的研究顯示其對腫瘤MDR有一定的抑制作用,但仍然需要更多的體內(nèi)實驗來證明藥物的效果和安全性。含巖藻糖的天然藥物和巖藻糖基化抑制劑作為有潛力的抗腫瘤藥物,有望為繼續(xù)研究蛋白質(zhì)糖基化修飾與腫瘤MDR的分子機(jī)制以及兩者之間的關(guān)聯(lián)提供更好的選擇,也可為開發(fā)新的腫瘤分子靶點、腫瘤臨床療效評定、治療腫瘤MDR提供更好的策略。

    猜你喜歡
    巖藻糖基化紫杉醇
    巖藻多糖降解酶的研究進(jìn)展
    巖藻黃素藥理作用研究進(jìn)展
    云南化工(2021年10期)2021-12-21 07:33:16
    加工過程中褐藻巖藻黃素的特征光譜變化
    巖藻黃素的生物學(xué)功能及應(yīng)用研究進(jìn)展
    西部皮革(2018年11期)2018-02-15 01:09:13
    紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇不同途徑灌注治療兔舌癌的療效研究
    脂質(zhì)體紫杉醇周療方案與普通紫杉醇治療乳腺癌的療效及不良反應(yīng)比較
    護(hù)理干預(yù)對預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)療效觀察
    糖基化終末產(chǎn)物與冠脈舒張功能受損
    紫杉醇新劑型的研究進(jìn)展
    油炸方便面貯藏過程中糖基化產(chǎn)物的變化規(guī)律
    性高湖久久久久久久久免费观看| 少妇 在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 大片免费播放器 马上看| 99久国产av精品国产电影| 成年人午夜在线观看视频| 美女国产高潮福利片在线看| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲av综合色区一区| 日本91视频免费播放| 午夜视频国产福利| 国产高清不卡午夜福利| a级毛片在线看网站| 欧美日韩精品成人综合77777| 波多野结衣一区麻豆| 国产一区二区在线观看av| 国产精品人妻久久久影院| 欧美精品国产亚洲| 中文字幕最新亚洲高清| 久久97久久精品| 精品少妇久久久久久888优播| 精品少妇内射三级| 最后的刺客免费高清国语| 黄色视频在线播放观看不卡| 丝袜在线中文字幕| 在线观看一区二区三区激情| 99re6热这里在线精品视频| 一级爰片在线观看| 伦精品一区二区三区| 国产在线免费精品| 国产成人精品在线电影| 女性生殖器流出的白浆| 色网站视频免费| 天天操日日干夜夜撸| 一区在线观看完整版| 亚洲精品色激情综合| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 黄片播放在线免费| 精品久久久精品久久久| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产一级毛片在线| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品国产av在线观看| av有码第一页| 亚洲精品aⅴ在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产精品欧美亚洲77777| 777米奇影视久久| 黑人猛操日本美女一级片| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲av免费高清在线观看| 国产69精品久久久久777片| 97在线人人人人妻| 午夜视频国产福利| 99国产综合亚洲精品| 亚洲av国产av综合av卡| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 丰满乱子伦码专区| 亚洲成人手机| 免费黄色在线免费观看| 免费黄网站久久成人精品| 国产淫语在线视频| 久久久久久久久久人人人人人人| av在线观看视频网站免费| 十分钟在线观看高清视频www| 观看美女的网站| 老司机影院成人| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 大码成人一级视频| 久久久久人妻精品一区果冻| videossex国产| 人妻少妇偷人精品九色| 涩涩av久久男人的天堂| 日本黄色日本黄色录像| 母亲3免费完整高清在线观看 | 日韩 亚洲 欧美在线| 成年av动漫网址| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美+日韩+精品| 国产又色又爽无遮挡免| 免费在线观看完整版高清| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 91精品三级在线观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲av.av天堂| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美人与性动交α欧美软件 | 精品国产露脸久久av麻豆| 男的添女的下面高潮视频| 我的女老师完整版在线观看| 成人无遮挡网站| 999精品在线视频| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲国产日韩一区二区| 国产福利在线免费观看视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 26uuu在线亚洲综合色| 777米奇影视久久| 亚洲成人手机| 亚洲图色成人| 熟女av电影| 亚洲国产精品一区二区三区在线| freevideosex欧美| 亚洲伊人久久精品综合| 校园人妻丝袜中文字幕| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女中出高潮动态图| 国产日韩欧美在线精品| 在线精品无人区一区二区三| 香蕉丝袜av| 中文欧美无线码| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久网色| 久久久久久人人人人人| 老女人水多毛片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 免费观看av网站的网址| 精品久久久久久电影网| 国产综合精华液| 亚洲欧美一区二区三区国产| 蜜桃国产av成人99| 亚洲第一av免费看| 成人免费观看视频高清| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 男的添女的下面高潮视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 黑人高潮一二区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 成人国语在线视频| 国产视频首页在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产男人的电影天堂91| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在视频线精品| 香蕉精品网在线| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 午夜福利视频精品| 一级黄片播放器| 久久久国产欧美日韩av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 一本久久精品| 天天影视国产精品| 久久鲁丝午夜福利片| av网站免费在线观看视频| 亚洲美女视频黄频| 亚洲国产精品一区三区| 一二三四在线观看免费中文在 | 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲中文av在线| 中文欧美无线码| 国产精品女同一区二区软件| 免费日韩欧美在线观看| 男人舔女人的私密视频| 精品人妻在线不人妻| 国产精品久久久久久久电影| 极品人妻少妇av视频| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 久久久久精品久久久久真实原创| 好男人视频免费观看在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 街头女战士在线观看网站| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲伊人色综图| 久久女婷五月综合色啪小说| 视频区图区小说| 亚洲情色 制服丝袜| 一区二区三区乱码不卡18| 99热6这里只有精品| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 免费看av在线观看网站| 国产精品人妻久久久久久| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久久久国产精品人妻一区二区| 少妇精品久久久久久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 日本wwww免费看| 黄色毛片三级朝国网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 一区二区三区四区激情视频| 青春草国产在线视频| 欧美日韩av久久| 欧美97在线视频| 免费看不卡的av| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| av片东京热男人的天堂| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美成人午夜免费资源| 成人免费观看视频高清| www.色视频.com| 热re99久久国产66热| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 在线观看免费高清a一片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美激情国产日韩精品一区| 日本与韩国留学比较| 成人影院久久| 日韩一区二区三区影片| 99re6热这里在线精品视频| 男人操女人黄网站| 国产av国产精品国产| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 黄色一级大片看看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久久久久久国产电影| 国产高清不卡午夜福利| 国产一区二区在线观看av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日本黄色日本黄色录像| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久婷婷青草| 黑人高潮一二区| 婷婷成人精品国产| 一级片免费观看大全| 毛片一级片免费看久久久久| 99国产精品免费福利视频| 欧美精品国产亚洲| 极品少妇高潮喷水抽搐| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久久精品古装| 免费观看在线日韩| 精品少妇久久久久久888优播| 男人舔女人的私密视频| 97超碰精品成人国产| 蜜臀久久99精品久久宅男| 美女福利国产在线| 欧美人与善性xxx| 精品午夜福利在线看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久久久久久久久久久大奶| 久久精品国产综合久久久 | videossex国产| 国产毛片在线视频| 午夜久久久在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 成人黄色视频免费在线看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 看十八女毛片水多多多| 久久久久久久久久成人| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 97在线视频观看| 性色av一级| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 9热在线视频观看99| 国产又色又爽无遮挡免| 波多野结衣一区麻豆| 又黄又粗又硬又大视频| 成年动漫av网址| 久久99精品国语久久久| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 免费看av在线观看网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 五月玫瑰六月丁香| 嫩草影院入口| 赤兔流量卡办理| 欧美日韩视频精品一区| 黄片播放在线免费| a级毛色黄片| 亚洲性久久影院| av福利片在线| 日韩欧美精品免费久久| 丝袜喷水一区| 日本黄大片高清| 黑人猛操日本美女一级片| 成年av动漫网址| 国产免费福利视频在线观看| 高清av免费在线| 丝袜脚勾引网站| av视频免费观看在线观看| 超色免费av| 国产免费视频播放在线视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 午夜激情久久久久久久| 97人妻天天添夜夜摸| 国产成人一区二区在线| 视频区图区小说| 国产老妇伦熟女老妇高清| 人妻一区二区av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 五月天丁香电影| 国产av一区二区精品久久| 亚洲天堂av无毛| 精品卡一卡二卡四卡免费| 一级爰片在线观看| 国产精品无大码| a 毛片基地| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜福利影视在线免费观看| 插逼视频在线观看| 久久午夜福利片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产成人精品一,二区| 又大又黄又爽视频免费| 中文字幕免费在线视频6| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 永久免费av网站大全| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品.久久久| 黄色怎么调成土黄色| 宅男免费午夜| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产深夜福利视频在线观看| 草草在线视频免费看| 欧美 日韩 精品 国产| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品第二区| 22中文网久久字幕| a 毛片基地| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 在线观看免费日韩欧美大片| 丰满饥渴人妻一区二区三| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 蜜臀久久99精品久久宅男| 最近的中文字幕免费完整| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 欧美精品一区二区免费开放| 蜜桃国产av成人99| 观看av在线不卡| 啦啦啦啦在线视频资源| 哪个播放器可以免费观看大片| 99热全是精品| 街头女战士在线观看网站| 青春草国产在线视频| 视频在线观看一区二区三区| a级毛色黄片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 九色亚洲精品在线播放| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲四区av| av.在线天堂| 一本久久精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲av日韩在线播放| 高清欧美精品videossex| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜91福利影院| 黑丝袜美女国产一区| 男男h啪啪无遮挡| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一二三四中文在线观看免费高清| 性高湖久久久久久久久免费观看| 美女内射精品一级片tv| 精品国产一区二区三区久久久樱花| videossex国产| 老司机影院毛片| 免费观看无遮挡的男女| 老司机影院毛片| 咕卡用的链子| av.在线天堂| 亚洲四区av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 熟女人妻精品中文字幕| 丝袜人妻中文字幕| 超碰97精品在线观看| 国产 一区精品| 婷婷成人精品国产| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 涩涩av久久男人的天堂| 69精品国产乱码久久久| 曰老女人黄片| 国产熟女欧美一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产日韩欧美在线精品| 国产国语露脸激情在线看| 日本欧美国产在线视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 99热6这里只有精品| av在线观看视频网站免费| 三级国产精品片| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲少妇的诱惑av| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩视频在线欧美| 伦理电影免费视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 咕卡用的链子| 国产成人精品无人区| 亚洲国产色片| 最新的欧美精品一区二区| 青春草国产在线视频| 国产精品一国产av| 18禁观看日本| 少妇的丰满在线观看| 国产淫语在线视频| 亚洲国产精品一区三区| av有码第一页| 久久国内精品自在自线图片| a级毛色黄片| 一级片免费观看大全| 三级国产精品片| 日本色播在线视频| av黄色大香蕉| 精品午夜福利在线看| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 欧美97在线视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品福利永久在线观看| 日韩一区二区三区影片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 极品少妇高潮喷水抽搐| 一级a做视频免费观看| 97超碰精品成人国产| 看免费av毛片| 国产av码专区亚洲av| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av中文av极速乱| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲综合色惰| 人妻 亚洲 视频| 青青草视频在线视频观看| 十八禁网站网址无遮挡| 99久久综合免费| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产 精品1| 日本与韩国留学比较| 男人舔女人的私密视频| 亚洲av福利一区| 97超碰精品成人国产| 国精品久久久久久国模美| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 老司机影院成人| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲av男天堂| h视频一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 大香蕉久久网| 老司机亚洲免费影院| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 波多野结衣一区麻豆| 日日啪夜夜爽| 欧美少妇被猛烈插入视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 男男h啪啪无遮挡| 国产免费福利视频在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| videos熟女内射| 亚洲内射少妇av| 国产精品国产av在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 日本免费在线观看一区| 97精品久久久久久久久久精品| 制服诱惑二区| 在线观看人妻少妇| 欧美精品av麻豆av| 久久久久久久久久久免费av| 曰老女人黄片| 美女主播在线视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 看免费成人av毛片| 免费日韩欧美在线观看| 香蕉国产在线看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 一级a做视频免费观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲精品国产av蜜桃| 777米奇影视久久| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲欧美清纯卡通| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久久人妻| 国产男人的电影天堂91| 亚洲在久久综合| 日韩欧美精品免费久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产成人精品婷婷| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美国产精品va在线观看不卡| freevideosex欧美| 韩国精品一区二区三区 | 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久99蜜桃精品久久| 男女午夜视频在线观看 | 国产精品不卡视频一区二区| 搡老乐熟女国产| 熟女av电影| 免费观看性生交大片5| 亚洲中文av在线| 成年人午夜在线观看视频| 国产 一区精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 人体艺术视频欧美日本| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 少妇人妻久久综合中文| 蜜桃在线观看..| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲精品视频女| av线在线观看网站| 国国产精品蜜臀av免费| videosex国产| 51国产日韩欧美| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久狼人影院| 亚洲,一卡二卡三卡| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产亚洲欧美精品永久| 国产成人精品福利久久| 水蜜桃什么品种好| 国产极品粉嫩免费观看在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 视频在线观看一区二区三区| 97在线人人人人妻| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 啦啦啦啦在线视频资源| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国内精品宾馆在线| 日韩中字成人| 久久久精品免费免费高清| 亚洲高清免费不卡视频| 18在线观看网站| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 制服人妻中文乱码| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品久久久久久久久免| 国产激情久久老熟女| 伦理电影大哥的女人| 一二三四在线观看免费中文在 | 晚上一个人看的免费电影| 亚洲内射少妇av| 亚洲经典国产精华液单| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 深夜精品福利| 精品一区二区三区视频在线| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 最近手机中文字幕大全| 69精品国产乱码久久久| 人妻 亚洲 视频| 丰满少妇做爰视频| 日本与韩国留学比较| 夜夜爽夜夜爽视频| 美女福利国产在线| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲第一av免费看| 美女福利国产在线| 久久99精品国语久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产1区2区3区精品| freevideosex欧美| 久久久久久久亚洲中文字幕| 一区二区三区四区激情视频| 一级,二级,三级黄色视频| 丁香六月天网| av国产精品久久久久影院| 精品福利永久在线观看| 97在线人人人人妻| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲精品aⅴ在线观看| 乱人伦中国视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 天天操日日干夜夜撸| 国产乱人偷精品视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 美女大奶头黄色视频| videos熟女内射| 国产av国产精品国产| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲第一av免费看| 亚洲成人手机| 日本av免费视频播放| 久热这里只有精品99| 午夜老司机福利剧场| 婷婷色综合大香蕉| 国产又色又爽无遮挡免| 免费日韩欧美在线观看| 国产麻豆69| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 一二三四在线观看免费中文在 | 久久精品国产a三级三级三级|