基于“君火不煦脾土”理論探究心血管疾病與非酒精性脂肪肝共病的發(fā)病機(jī)制?

寧張弛，劉振麗，王 淳，彭詩(shī)濤，陳 曦，宋志前

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

共病是指?jìng)€(gè)體患有兩種或者兩種以上的疾病[1]，與單一病種相比，共病的發(fā)病機(jī)制更加錯(cuò)綜復(fù)雜，給疾病預(yù)防、診療及管理提出了更大的挑戰(zhàn)[2,3]。隨著生活水平的提升、生活節(jié)奏的加快，心血管代謝性疾病的發(fā)病率居高不下，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)患者高達(dá)3.3億人、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者約4.5億人，其發(fā)病率仍持續(xù)上升，成為嚴(yán)重威脅人民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[4]。研究表明，在穩(wěn)定性冠心病的人群中，22%的人存在NAFLD[5]，可見(jiàn)CVD與NAFLD共病形勢(shì)之嚴(yán)峻。因此，全面而深入地認(rèn)識(shí)和解析共病發(fā)病機(jī)制，對(duì)于共病防治和診療策略的制定至關(guān)重要。

整體觀念和辨證論治是中醫(yī)學(xué)理論體系最基本、最重要的兩大特點(diǎn)，在共病研究中凸顯了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。整體觀強(qiáng)化了病因病機(jī)分析過(guò)程中臟腑之間相互協(xié)調(diào)、相互制約，而辨證論治則突出了對(duì)共病的共性、個(gè)性綜合分析。CVD屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”等范疇，心陽(yáng)不振是“胸痹”產(chǎn)生的病因病機(jī)之一[6]。中醫(yī)對(duì)NAFLD并沒(méi)有明確的定義，多將其歸于“痞滿(mǎn)”“肝痞”“脅痛”“積聚”“肥氣”“肝癖”等范疇，認(rèn)為脾失健運(yùn)、痰濕內(nèi)生是為其病機(jī)。雖有從心角度論治水液代謝停滯疾病的報(bào)道[7,8]，但是從心陽(yáng)與脾土的角度探究CVD與NAFLD共病的鮮有提及。本文從“君火不煦脾土”立論，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵闡述現(xiàn)狀，探究CVD與NAFLD共病的發(fā)病機(jī)制，為臨床防治共病提供參考。

1 “君火不煦”理論下CVD的形成機(jī)制

1.1 “君火不煦”的內(nèi)涵

五行之中，心屬火，心為君主，其與火在性質(zhì)和功能上有相似之處?；鹪谎咨?，火在燃燒時(shí)，火焰飄浮于上與心居于膈上的解剖部位相通，火色為赤通與心色為赤，火性溫?zé)嵬ㄅc心陽(yáng)溫煦，火性推動(dòng)與心氣、心血的推動(dòng)作用相似。中醫(yī)常將心喻為陽(yáng)臟、火臟。唐宗海在《血證論》曰“心為火臟，燭照萬(wàn)物”，清·高世栻在《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌ゎ^痛》中提及“蓋人與天地相合，天有日，人亦有日，君火之陽(yáng)，日也”，強(qiáng)調(diào)心以陽(yáng)氣為用?！墩y(tǒng)道藏·洞神部方法類(lèi)》記載“心為靈府，頭為艮山，口為洞谷，出水之源”，心為靈府屬天部，似日高懸，溫煦臟腑，有“燭照”之功。唐·王冰的《次注黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》中首次出現(xiàn)“心陽(yáng)”一詞。心作為人身的太陽(yáng)，像火那樣具有溫煦作用，其陽(yáng)熱之氣不但可以維持心臟自身的生理功能，而且對(duì)全身具有溫養(yǎng)的作用，能推動(dòng)全身的血液運(yùn)行，維持人的生命活動(dòng)。

所謂“心為君主之官”“心為五臟六腑之大主”“心為帝王”等，即言心臟對(duì)全身各臟腑的功能活動(dòng)起著指揮作用，從而維持人體的正常生理狀態(tài)，這主要是由“心主血脈”和“心主神明”的功能決定。清·唐宗?！堆C論》載“火者，心之所主，化生為血液以濡周身”，《臟腑性鑒·心臟性》中有云“心為君火，清寧則統(tǒng)周身之氣，散亂則氣消矣”，可見(jiàn)心陽(yáng)之于氣血的重要性，正所謂血溫之力，心火之力。心臟陽(yáng)氣虛衰，則機(jī)體失于溫煦，津液失于溫化，血脈失于溫化，血脈失于溫通，以致聚飲成痰，血行瘀滯。正如《黃帝素問(wèn)直解》言“心為陽(yáng)，其主在血，故心陽(yáng)之病發(fā)于血”，心之陽(yáng)氣，興奮精神，以使生機(jī)不息。此外，心陽(yáng)能推動(dòng)和鼓舞人的精神活動(dòng)，使人精神振奮，神采奕奕，思維敏捷，如《類(lèi)經(jīng)·疾病類(lèi)·情志九氣》云“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無(wú)不從心而發(fā)”。

1.2 “君火不煦”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵闡釋

現(xiàn)代科學(xué)研究認(rèn)為，心肌能量代謝與心陽(yáng)在理論基礎(chǔ)和治療結(jié)果上存在相通之處[9]。君火溫煦，在推動(dòng)氣血運(yùn)行于周身方面發(fā)揮重要作用。而心臟生理學(xué)的功能正是作為泵器官，將血液運(yùn)輸至全身。其中，心肌細(xì)胞是心臟舒張的生物組成部分，而心肌細(xì)胞的活動(dòng)維持需要大量的能量，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)是心肌細(xì)胞的直接利用物質(zhì)，通過(guò)脂肪酸(fatty acid,FA)、糖、乳酸、酮體等供能物質(zhì)氧化而來(lái)[10]。當(dāng)心肌細(xì)胞受損，心肌能量代謝紊亂，其氧化底物發(fā)生改變，催化反應(yīng)的代謝酶被抑制，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，不能滿(mǎn)足人體需要[11]。

2 “脾土失溫”理論下NAFLD的形成機(jī)制

《醫(yī)宗必讀》云：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰?！笨梢?jiàn)痰濕內(nèi)生是NAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)。外加飲食不節(jié)，數(shù)食甘美而多肥，脾失健運(yùn)，水谷精微運(yùn)化失調(diào)，食滯成痰，如《景岳全書(shū)》云“有因肥甘過(guò)度者，有因酒濕傷脾者，皆能生痰”。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中云“濕從內(nèi)生者，必其人膏粱酒醴過(guò)度”，指出因飲食不節(jié)，阻礙脾之運(yùn)化，水谷精微不能輸布轉(zhuǎn)化，反成痰濁膏脂，則成“膏粱之變”。《醫(yī)方論》中也有相關(guān)論述，曰“人非脾胃無(wú)以養(yǎng)生，飲食不節(jié)病即隨之，……多食濃厚則痰濕俱生，于是為積累、為脹滿(mǎn)、為瀉痢，種種俱見(jiàn)”。痰性黏膩重濁，阻滯血脈，則導(dǎo)致血行不暢，終致血瘀，正如《古今醫(yī)鑒》中記載“脅痛或痰積流注于血，與血相搏留為病”。

2.2 “脾土失溫”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵闡釋

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，脾主運(yùn)化，主輸布水谷精微于全身，脾土失溫，則水谷精微運(yùn)化失調(diào)。水谷精微泛指維持身體生命活動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)等維持人體生命活動(dòng)，其中糖、脂、蛋白質(zhì)是最主要的三大能量物質(zhì)。肝臟是三大能量物質(zhì)合成、轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所，它可以將多余的血糖轉(zhuǎn)化成膽固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)存儲(chǔ)體內(nèi)，同時(shí)，還可以在必要的時(shí)候?qū)⒌鞍踪|(zhì)等變成葡萄糖。在極端情況下，肝臟還可以將脂肪變成酮體，實(shí)現(xiàn)功能。當(dāng)前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡釋清晰，但其主要原因是肝臟的脂肪堆積引發(fā)的。導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積的原因一方面來(lái)自高脂血癥、高脂飲食等外周脂肪分解所得的FA輸入肝細(xì)胞增多，另一方面是由于肝細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致的FA去路途徑如β-氧化、氧化磷酸化削減。此外肝臟自身合成、糖類(lèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)化、直接攝取增多、TG轉(zhuǎn)出肝臟發(fā)生障礙也是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的重要因素[12]。

3 “君火不煦脾土”理論下CVD與NAFLD的共病發(fā)病機(jī)制

3.1 “君火不煦脾土”的內(nèi)涵

《內(nèi)經(jīng)知要》記載“心者脾之母，心虛則脾亦薄”。五行之中，心為脾之母，心之陽(yáng)氣可以溫暖脾陽(yáng)，以助運(yùn)化，脾土方生生不息，使得“水精四布，五經(jīng)并行”，精微得以輸布，痰濕得以消散。反之，水液不化而為水濕痰飲。正如《四圣心源·天人解》云“脾以陰體而抱陽(yáng)氣，陽(yáng)動(dòng)則升”，《名醫(yī)方論》曰“陽(yáng)之動(dòng)始于溫，溫氣得而谷精運(yùn)”，《臨證指南醫(yī)案》有“太陰濕土，得陽(yáng)始運(yùn)”。從功能來(lái)看，心主血脈而脾統(tǒng)血，是血液生化、運(yùn)行之基礎(chǔ)，如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》記載“熱生火，火生苦，苦生心，心生血，血生脾”。心陽(yáng)虛則血行不利，血不利則為水。《讀醫(yī)隨筆·中風(fēng)有陰虛陽(yáng)虛兩大綱》言“陽(yáng)虛血必凝，非此無(wú)以撥其機(jī)”，《靈樞·百病始生》有曰“氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，可見(jiàn)血液瘀滯既可導(dǎo)致病理性水液積聚，又會(huì)影響津液的生成、輸布。心主神明，而脾藏意，正所謂“心生血而藏神，脈則血體而神用”，心血少則神不定，脾之運(yùn)化水濕之舉失主?！端貑?wèn)·氣交變大論篇》言“歲火不及，寒乃大行……民病胸中痛，脅支滿(mǎn)，兩脅痛”。人體心陽(yáng)不足，震懾?zé)o力，脾濕偏勝，水飲內(nèi)停，在上則見(jiàn)“胸中痛”，出現(xiàn)心病癥狀，在中則見(jiàn)“兩脅痛”，而脅痛不失為NAFLD的臨床表現(xiàn)。

3.2 “君火不煦脾土”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵闡釋

心肌在正常生理情況下，其維持生命活動(dòng)所需能量的70%～80%由供能物質(zhì)FA利用。而當(dāng)心肌血流減少，氧的供應(yīng)受到限制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致氧儲(chǔ)備量不足，心肌細(xì)胞發(fā)生代償，為了節(jié)約氧耗，則要減少對(duì)FA的利用[13]。有研究表明，心肌細(xì)胞的心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid binding protein,HFABP)表達(dá)量明顯下降，導(dǎo)致心肌細(xì)胞參與代謝的FA攝入大大減少，線粒體FA的β-氧化過(guò)程減弱。同時(shí)，心肌細(xì)胞通過(guò)下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor,PPARα)降低棕櫚酸酯的氧化速率，減少心肌的脂肪含量[14]。此外，心肌缺血大量釋放的兒茶酚胺使得血液中的中性脂肪分解，產(chǎn)物FA在血液中大大增加[15]。

由于心肌細(xì)胞在缺血缺氧條件下的代償和兒茶酚胺的釋放等因素，使得血液中的FA大量蓄積。肝臟是機(jī)體發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)功能的重要器官。為了減少血液中過(guò)多的FA，肝臟通過(guò)吞噬細(xì)胞加強(qiáng)FA向肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移。超過(guò)肝細(xì)胞線粒體氧化能力的FA會(huì)促進(jìn)肝臟TG的合成，一方面通過(guò)極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的形式分泌入血，另一方面提升血液中TG含量。當(dāng)肝臟TG的合成速率快于VLDL的合成速率，肝臟內(nèi)會(huì)大量蓄積TG，形成NAFLD[16]。而血液中TG含量的增加可通過(guò)脂質(zhì)交換導(dǎo)致高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高。此時(shí)，PPARα的激活減少血漿中富含TG的脂蛋白水解，增加釋放FA，促進(jìn)肝臟對(duì)FA的吸收[17]，產(chǎn)生惡性循環(huán)。此外，缺血導(dǎo)致的低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-2上調(diào)可以通過(guò)脂肪酸分化相關(guān)蛋白(fatty acid differentiation related protein,ADFP)增加脂滴的形成和長(zhǎng)鏈FA的攝取，引起肝細(xì)胞TG異常堆積[18]。

4 補(bǔ)火助陽(yáng)法治療NAFLD的擷菁

脾土不溫，病本在陰邪，溫通化散方可化解。心陽(yáng)為君火，在全身陽(yáng)氣中的地位舉足輕重，恢復(fù)其“溫煦”之力，實(shí)現(xiàn)心脾并治至關(guān)重要。以NAFLD的現(xiàn)代共識(shí)病名追溯，發(fā)現(xiàn)眾醫(yī)家早在宋元時(shí)期就以溫性藥物治療NAFLD的比例最高，對(duì)NAFLD相關(guān)疾病的認(rèn)知以陽(yáng)氣不足、運(yùn)化失健為主，取“熱氣流行”之意，其中又以桂枝的出現(xiàn)頻次最高[19]。

近年來(lái)眾多研究者也通過(guò)復(fù)方的大量臨床研究探究治療NAFLD的有效方藥。從方劑的組成和藥物歸經(jīng)來(lái)論，均與心陽(yáng)振奮有關(guān)，如苓桂術(shù)甘湯中使用的桂枝和炙甘草均入心經(jīng)，二者同用又名桂枝甘草湯，為張仲景在《傷寒論》中用于振奮心陽(yáng)的基礎(chǔ)方，意在補(bǔ)火生土。溫陽(yáng)化濁方中桂枝和甘草的應(yīng)用也與苓桂術(shù)甘湯振奮心陽(yáng)有異曲同工之妙[20]。再如以小柴胡湯與桂枝茯苓丸并用治療NAFLD的案例，桂枝的應(yīng)用能入陰通心陽(yáng)，有效改善超聲檢查結(jié)果、減低總膽固醇值[21]。黃芪桂枝五物湯中取桂枝通陽(yáng)之功，因陽(yáng)氣得溫則通。徐嘉蘭等[22]證實(shí)，大柴胡湯合黃芪桂枝五物湯治療能夠改善NAFLD患者的肝功能。四逆湯方中的附子、干姜以及炙甘草三藥均歸心經(jīng)，恰以補(bǔ)火生土。林偉霖等[23]采用歸芍四逆湯治療了28例脂肪肝患者。四逆散合葦莖湯化裁治療60例脂肪肝的總有效率為90%[24]，認(rèn)為四逆湯使脾健運(yùn)，杜絕濕痰瘀濁化生之源，是為治本，葦莖湯使?jié)裉叼鰸岬没门?，是為治?biāo)，兩方相合，切中NAFLD的病機(jī)[25]。此外，也有四逆湯合茵陳蒿湯被應(yīng)用于NAFLD伴高同型半胱氨酸血癥的報(bào)道[26]。烏梅丸加味中附子、干姜、桂枝、細(xì)辛以及蜀椒的聯(lián)合大大增加了助陽(yáng)之力，臨床研究表明，烏梅丸加味對(duì)脂肪肝的有效治療率為90%[27]。

5 結(jié)語(yǔ)

本文從“君火不煦脾土”理論就高發(fā)的CVD與NAFLD共病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探討，認(rèn)為心火溫煦之力不足，脾土失溫，難化水飲，痰濁中困，痰阻生瘀是其病機(jī)。心陽(yáng)不足，心臟代謝失衡，心肌細(xì)胞在缺血缺氧條件下的代償導(dǎo)致FA氧化減少而葡萄糖氧化下降，冗余的FA進(jìn)而引發(fā)肝臟脂質(zhì)蓄積，痰瘀中阻，是“君火不煦脾土”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵?！熬鸩混闫⑼痢庇型麖闹嗅t(yī)理論上全面而深入地認(rèn)識(shí)和解析CVD與NAFLD的共病發(fā)病機(jī)制，為制定中醫(yī)藥防治和診療策略提供指導(dǎo)。