沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭及急性心肌梗死中臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

張?jiān)綇?qiáng)，劉凡凡，陳還珍

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，死亡率高于部分惡性腫瘤[1]，已經(jīng)成為21世紀(jì)心血管學(xué)科面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。本研究對沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)在心力衰竭及急性心肌梗死中的最新應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，為臨床治療提供思路。

1 ARNI在急性失代償性心力衰竭(ADHF)中的應(yīng)用

ARNI是目前治療心力衰竭的突破性藥物，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其可改善癥狀、改善預(yù)后，降低死亡率[2]。急性心力衰竭是指各種原因引起的伴有心輸出量減少、組織低灌注、肺毛細(xì)血管楔壓增高和組織充血的臨床綜合征，ADHF是急性心力衰竭最常見的臨床表型，具有較高的死亡率，嚴(yán)重威脅病人的生命安全[3]；慢性心力衰竭的急性失代償占急性心力衰竭住院病人的60%～70%，射血分?jǐn)?shù)降低的病人更容易出現(xiàn)慢性心力衰竭[4]，并且因ADHF入院是慢性心力衰竭病人再入院和出院后死亡的強(qiáng)預(yù)測因子，ADHF后1年再住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為56%和24%[5]。所以，對這些病人進(jìn)行鑒別和適當(dāng)管理對于改善預(yù)后至關(guān)重要。

PIONEER-HF實(shí)驗(yàn)研究評價住院期間ADHF病人血流動力學(xué)穩(wěn)定后應(yīng)用ARNI的安全性、耐受性及療效，結(jié)果顯示，治療8周后，ARNI比依那普利能更快、更顯著地降低心力衰竭嚴(yán)重程度和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，降幅高達(dá)29%；短期內(nèi)即可顯著降低46%的嚴(yán)重臨床結(jié)局終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)；并且兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異[6]。為了尋找ARNI治療ADHF的最佳使用時間，TRANSITION實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)納入射血分?jǐn)?shù)下降的ADHF病人1 002例，隨機(jī)分配出院前組(在血流動力學(xué)穩(wěn)定后≥24 h)或出院后組(在出院后1～14 d)啟用ARNI，治療10周，治療期間可根據(jù)臨床情況選擇合適的起始劑量或調(diào)整劑量，研究顯示兩組達(dá)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的病人比例相當(dāng)；ADHF住院后穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人中有50%在10周內(nèi)達(dá)到ARNI的目標(biāo)劑量；在第10周86%的病人持續(xù)使用ARNI(任何劑量)達(dá)2周以上；并且兩組不良事件發(fā)生率和因不良事件停用ARNI發(fā)生率相似[7]。為了進(jìn)一步探討應(yīng)用ARNI治療時機(jī)，Wachter等[8]研究發(fā)現(xiàn)，住院后血流動力學(xué)穩(wěn)定的ADHF病人，在院內(nèi)開始并繼續(xù)使用ARNI展示出更好的短期和遠(yuǎn)期益處，而且在住院早期啟用的病人NT-proBNP水平比出院時較基礎(chǔ)值降低28%，而出院后才啟用的病人NT-proBNP水平較基礎(chǔ)值變化不明顯，這提示住院早期起始啟用ARNI效果更佳。Pascual-figal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在住院啟用ARNI的病人中，出院時NT-proBNP降低了28%，并且有46%的病人NT-proBNP獲得良好反應(yīng)率，相比之下，出院后啟用的病人NT-proBNP僅降低4%，并且僅有18%的病人NT-proBNP獲得良好反應(yīng)率；在隨后治療中，住院時啟用ARNI病人NT-proBNP的降低更優(yōu)，并且有較好的緩解率；第4周NT-proBNP的降低有可能降低第1次心力衰竭、再住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)；如果病人ARNI開始劑量≥100 mg(沙庫巴曲49 mg，纈沙坦51 mg)，每日2次，較高的NT-proBNP基線、較低的血清肌酐基線、新發(fā)心力衰竭、無心房顫動、起始應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)及無心肌梗死等情況，可能是應(yīng)用ARNI治療4周有利反應(yīng)的預(yù)測因子。Acanfora等[10]研究發(fā)現(xiàn)：血流動力學(xué)穩(wěn)定后服用ARNI治療4周后，與基線相比，運(yùn)動能力和相對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加，NT-proBNP和超敏C反應(yīng)蛋白明顯下降，并且NT-proBNP和相對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可獨(dú)立預(yù)測6 min步行試驗(yàn)(6MWT)，從而反映病人心功能情況。司金萍等[11]研究選取因ADHF住院的病人199例，血流動力學(xué)穩(wěn)定后根據(jù)早期用藥情況分為ARNI組(92例)和ACEI組(107例)，其中納入新診斷心力衰竭61例，分為ARNI組(30例)和ACEI組(31例)，結(jié)果顯示ARNI組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)提高≥5%，LVEF恢復(fù)正常病人的比例、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)縮小≥10 mm病人的比例明顯高于ACEI組，并且ARNI組病人心力衰竭再入院、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)也小于ACEI組，表明ADHF入院病人血流動力學(xué)穩(wěn)定后早期應(yīng)用ARNI可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能，且對于入院時新診斷心力衰竭病人起始應(yīng)用ARNI治療也可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能。徐志偉等[12]的研究也獲得相似結(jié)果，血流動力學(xué)穩(wěn)定后，接受ARNI治療，病人NT-proBNP、左室舒張末內(nèi)徑3個月即得到改善，6個月時效果更顯著。以上研究均表明血流動力學(xué)穩(wěn)定后，早期啟用ARNI可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能，并且隨著時間的延長，獲益越明顯。

2 ARNI在急性心肌梗死(AMI)中的應(yīng)用

AMI是目前心血管疾病病人死亡的主要原因，且近年來我國AMI的發(fā)生率和病死率呈現(xiàn)快速上升的趨勢，是目前威脅人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一[13]。AMI發(fā)生后炎癥系統(tǒng)級聯(lián)活化，心臟梗死區(qū)室壁變薄伸長，梗死區(qū)膨脹、非梗死區(qū)心肌肥大，3～5 d后成纖維細(xì)胞高表達(dá)及心室、心房瘢痕沉積進(jìn)展，轉(zhuǎn)而交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)代償性激活發(fā)生病理重構(gòu)[14]。ARNI可以抑制某些炎性因子和SNS及RAAS的激活，從而發(fā)揮抑制心肌重構(gòu)的作用。Von等[15]研究顯示，大鼠心肌梗死后1周，給予ARNI治療4周后可以減輕大鼠的心功能不全、心肌纖維化和重塑，并在一定程度上減輕腎功能下降程度，其細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)ARNI的雙重抑制機(jī)制可以增強(qiáng)纈沙坦抑制肥大及纖維化的作用，提示ARNI可能會促進(jìn)梗死后心肌早期血管生成、改善心肌灌注并且抑制心肌重構(gòu)。Kompa等[16]實(shí)驗(yàn)顯示，心肌梗死后大鼠應(yīng)用ARNI比培哚普利更能改善LVEF和收縮期末壓力-體積關(guān)系、降低心肌梗死后肺重量和左室充盈壓力，降低心肌組織心房鈉尿肽(ANP)、β肌凝蛋白重鏈基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物的基因表達(dá)，減少肥厚標(biāo)志物ANP和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的基因表達(dá)，降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP2)基因表達(dá)，并有可能降低Ⅰ型膠原的水平，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。Pfau等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后應(yīng)用ARNI可減弱左室進(jìn)行性擴(kuò)張，預(yù)防間質(zhì)纖維化，降低遠(yuǎn)側(cè)心肌結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)，并且在心肌梗死邊界區(qū)，能降低肥厚標(biāo)志物，降低心肌細(xì)胞大小和增加血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)表達(dá)，因此ARNI能限制遠(yuǎn)端和邊緣區(qū)的重構(gòu)、增加梗死灶的灌注。還有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后應(yīng)用ARNI治療4周不僅可以改善心肌重構(gòu)，并且能夠降低室性心律失常的發(fā)生，這可能與交感神經(jīng)重塑減弱、心臟纖維化的改善以及間隙連接蛋白43(Cx43)表達(dá)的調(diào)節(jié)有關(guān)[18]。Torrado等[19]研究兔心肌梗死模擬(45 min缺血)后接受不同藥物的治療，一方面與安慰劑相比，ARNI和纈沙坦均能顯著降低梗死面積和血漿肌鈣蛋白水平；但只有ARNI在心肌梗死后72 h保留了左室射血分?jǐn)?shù)；在HFrEF治療中，ARNI在治療后2周就觀察到LVEF的改善，這種改善持續(xù)整個研究期間；ARNI和纈沙坦均減弱了心肌梗死后LVEF的下降，但前者提供了更好的功能保護(hù)，并且使用ARNI治療中觀察到的功能改善與左心室瘢痕大小顯著減小是平行的，表明ARNI可減輕梗死后不良的心室重塑，并保留兔的收縮功能。有研究將雄鼠結(jié)扎左前降支，誘導(dǎo)心肌梗死后分別給予ARNI、貝那普利或兩藥物聯(lián)合治療4周，實(shí)驗(yàn)顯示與ARNI或貝那普利相比，聯(lián)合治療組降壓作用最強(qiáng)，增加射血分?jǐn)?shù)(EF)、左心室短軸縮短率(FS)和心排血出量，降低NT-proBNP的效果更加明顯，并且左心室纖維化區(qū)域受到的抑制更明顯，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平也較低，表明ARNI聯(lián)合貝那普利對小鼠AMI后心力衰竭和心肌纖維化有較好的調(diào)節(jié)作用，并對部分炎癥指標(biāo)有影響[20]。以上研究顯示，AMI后使用ARNI治療可減少心肌肥厚和纖維化，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，發(fā)揮更好的心臟保護(hù)作用。

3 ARNI在心肌梗死后心力衰竭中的應(yīng)用

PARADISE-SWEDEHEART實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，心肌梗死后心力衰竭發(fā)生非常普遍，心肌梗死后心力衰竭發(fā)生率為13%～32%，其中有急性心力衰竭癥狀或射血分?jǐn)?shù)<50%的病人高達(dá)32%，而且心肌梗死后心力衰竭病人死亡風(fēng)險(xiǎn)或心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)明顯升高；若合并其他危險(xiǎn)因素，則預(yù)后更差，且不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)隨危險(xiǎn)因素的增加而上升，亟需引起臨床高度重視[21]。研究顯示，在首次AMI中存活下來的病人，5年內(nèi)進(jìn)展成為慢性心力衰竭的比例高達(dá)75%[22]；加拿大研究表明，在首次嚴(yán)重心肌梗死后5年，女性要比男性心力衰竭或死亡風(fēng)險(xiǎn)高20%[23]，并且即使行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)再灌注治療，仍有30%的病人術(shù)后6個月發(fā)生不良的心臟重構(gòu)；而發(fā)生心臟重構(gòu)的PCI術(shù)后病人，5年心力衰竭住院率和死亡率顯著增加，明顯高于未合并心臟重構(gòu)的病人[24]。心肌梗死后，致命及非致命性缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)仍在持續(xù)增加[25]。逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可顯著降低心力衰竭病人死亡率達(dá)68%[26]，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是改善心力衰竭預(yù)后的關(guān)鍵。PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)研究亞組分析顯示，ARNI可顯著降低心肌梗死后冠狀動脈復(fù)合終點(diǎn)和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[27]?！都毙孕募」Ｋ篮笮氖抑貥?gòu)防治專家共識》表示，ARNI在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面均顯著優(yōu)于ACEI或ARB，還可延緩電重構(gòu)的發(fā)生[28]?！?020心肌梗死后心力衰竭防治專家共識》[29]指出，對于心肌梗死后急性或慢性心力衰竭，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后，應(yīng)盡早啟用ARNI替代ACEI或ARB治療，2～4周劑量倍增1次直至達(dá)到每次200 mg，每日2次的目標(biāo)劑量(I類，B級)。

段小春等[30]研究納入AMI后PCI治療的HFrEF病人98例，觀察組應(yīng)用ARNI連續(xù)治療6個月，結(jié)果顯示觀察組心功能、6MWT改善情況均優(yōu)于對照組，并且NT-proBNP水平、平均住院時間及再住院率均明顯降低，表明ARNI能安全有效地改善AMI后HFrEF病人的心功能狀況，提高運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量。東洋等[31]選取急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)急診PCI術(shù)后合并心力衰竭病人80例，結(jié)果顯示出院前1 d，兩組的NT-proBNP水平明顯低于給藥前1 d，且觀察組降低更加明顯；出院后3個月、6個月，兩組的LVEDD低于給藥前1 d、LVEF高于給藥前1 d，且觀察組的改善優(yōu)于常規(guī)組，表明ARNI對STEMI急診PCI術(shù)后合并心力衰竭病人的治療效果優(yōu)于依那普利，且盡早應(yīng)用ARNI使病人獲益更多。史忠良等[32]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ARNI治療時間的延長，病人的LVEF、LVEDD均有改善，且NT-proBNP水平明顯降低；病人在第7天、3個月、6個月、1年時NT-proBNP水平、LVEDD均有所下降，LVEF改善，這些結(jié)果均優(yōu)于使用培哚普利治療，并且ARNI可以進(jìn)一步改善AMI后心功能不全，明顯降低病人的再住院風(fēng)險(xiǎn)。楊紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)，ARNI對老年病人同樣效果較好，較纈沙坦更能減少老年人AMI后慢性心力衰竭的發(fā)生，改善AMI后心力衰竭病人的左心功能，減少因心力衰竭的再入院。上述研究提示，ARNI輔助治療AMI后心力衰竭的病人，可提高療效，改善病人心功能及左室重構(gòu)，減少病人再住院。

4 小結(jié)與展望

本研究著重介紹了ARNI對于急性心力衰竭治療的優(yōu)勢，在用藥時機(jī)方面，盡早使用ARNI顯示出更好的短期和遠(yuǎn)期益處；用藥時間方面，隨著使用ARNI的時間延長，病人的心功能收益越明顯，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后，盡早及長期使用ARNI，從而更好延緩甚至逆轉(zhuǎn)血管的病變及心臟的重塑。近年來，已有一些研究證明ARNI對于急性心力衰竭的治療是有益的。研究顯示，在住院的AMI病人中，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)占比正逐年升高，達(dá)60%～80%，而STEMI的占比逐漸下降[34]，但對于NSTEMI后心力衰竭使用ARNI的研究較少，并且ARNI對于預(yù)防心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的研究仍較少。一項(xiàng)研究ARNI是否能減少AMI后心力衰竭病人心血管死亡、因心力衰竭再入院和新發(fā)心力衰竭發(fā)生率的研究(PARADISE-MI)正在進(jìn)行中，截至目前尚未公布結(jié)果，這將確立ARNI在預(yù)防AMI后心力衰竭發(fā)生的作用。并且ARNI對合并心律失常、糖尿病、肝功能損傷、慢性腎病等疾病的病人也有獲益，但這些需要仍更多的臨床研究予以證明。ARNI將為心血管疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療帶來更多的選擇。